AI transcript
0:00:00 Welcome to the Huberman Lab Podcast, where we discuss science and science-based tools
0:00:04 for everyday life.
0:00:09 I’m Andrew Huberman, and I’m a professor of neurobiology and ophthalmology at Stanford
0:00:14 School of Medicine.
0:00:15 My guest today is Dr. Zachary Knight.
0:00:18 Dr. Zachary Knight is a professor of physiology at the University of California, San Francisco,
0:00:23 and an investigator with the Howard Hughes Medical Institute.
0:00:26 For those of you that don’t know, Howard Hughes Medical Investigators are selected from an
0:00:31 extremely competitive pool of applicants and have to renew in order to maintain their
0:00:37 investigatorship with the Howard Hughes Medical Institute every five years or so, placing
0:00:42 him in the most elite of categories with respect to research scientists.
0:00:48 His laboratory focuses on homeostasis, in particular, what drives our sense of hunger,
0:00:53 what drives our sense of thirst, and what controls thermoregulation, which is the ability
0:00:58 to maintain body temperature within a specific safe range.
0:01:02 Today, we mainly focus on hunger.
0:01:04 Dr. Zachary Knight explains the biological mechanisms for craving food, for consuming
0:01:09 food, and believe it or not, you have brain circuits that actually determine how much
0:01:13 you’re likely to eat even before you take your very first bite.
0:01:17 He explains the biological mechanisms for satiety, that is, the sense that one has had
0:01:21 enough of a particular food or food group.
0:01:24 Dr. Knight also explains the role of dopamine in food craving and consumption, which I think
0:01:29 everybody will find very surprising because it runs countercurrent to most people’s understanding
0:01:34 of what dopamine does in the context of eating and other cravings.
0:01:38 Today’s discussion also includes a deep dive into GLP-1, glucagon-like peptide, and the
0:01:45 novel class of drugs such as ozempic and mongero and other related compounds that are now widespread
0:01:50 in use for the reduction in body weight.
0:01:53 Dr. Knight explains how GLP-1 was first discovered, and how these drugs were developed, how they
0:01:58 work, and, importantly, why they work, and how that is leading to the next generation
0:02:04 of so-called diet drugs or drugs to treat obesity, diabetes, and related syndromes.
0:02:09 We also discussed thirst and the intimate relationship between water consumption and
0:02:13 food consumption, and we also talk about the relationship between sodium intake, water
0:02:17 intake, and food intake.
0:02:19 By the end of today’s conversation, you have learned a tremendous amount about the
0:02:22 modern understanding of hunger, thirst, and salt intake, as well as this modern class
0:02:27 of drugs such as ozempic and related compounds, all from a truly world-class investigator in
0:02:33 the subjects of researching hunger, thirst, and thermal regulation.
0:02:38 Before you begin, I’d like to emphasize that this podcast is separate from my teaching
0:02:41 and research roles at Stanford.
0:02:43 It is, however, part of my desire and effort to bring zero-cost to consumer information
0:02:47 about science and science-related tools to the general public.
0:02:51 In keeping with that theme, I’d like to thank the sponsors of today’s podcast.
0:02:55 Our first sponsor is BetterHelp.
0:02:57 BetterHelp offers professional therapy with a licensed therapist carried out entirely
0:03:01 online.
0:03:02 I’ve been doing weekly therapy for well over 30 years.
0:03:06 Initially, I didn’t have a choice.
0:03:07 It was a condition of being allowed to stay in high school, but quickly I realized that
0:03:11 therapy is an extremely important component to our overall health.
0:03:15 In fact, I consider doing regular therapy as important as getting regular cardiovascular
0:03:19 exercise and resistance training, which, of course, I also do every week.
0:03:23 Now, there are essentially three things that great therapy provides.
0:03:27 First of all, it requires that you have a really good rapport with the therapist, somebody
0:03:31 that you can trust and talk to about what’s really going on in your life.
0:03:34 And, of course, an excellent therapist will provide you support in moving towards the
0:03:39 things that are going to grow your life in the best ways.
0:03:42 And third, and this is the one that people often overlook, an expert therapist is somebody
0:03:46 who can really provide you useful insights that would not otherwise be obvious to you.
0:03:51 With BetterHelp, they make it very easy to find the therapist with whom you can have those
0:03:54 three essential and highly effective components.
0:03:58 If you’d like to try BetterHelp, you can go to betterhelp.com/huberman to get 10% off
0:04:03 your first month.
0:04:04 Again, that’s betterhelp.com/huberman.
0:04:07 Today’s episode is also brought to us by Eight Sleep.
0:04:10 Eight Sleep makes smart mattress covers with cooling, heating, and sleep tracking capacity.
0:04:14 Now, I’ve spoken many times before on this podcast about the critical need for us to
0:04:18 get adequate amounts of quality sleep each night.
0:04:22 One of the best ways to ensure a great night’s sleep is to control the temperature of your
0:04:25 sleeping environment.
0:04:26 And that’s because in order to fall and stay deeply asleep, your body temperature actually
0:04:30 has to drop by about one to three degrees.
0:04:32 And in order to wake up feeling refreshed and energized, your body temperature actually
0:04:36 has to increase by about one to three degrees.
0:04:39 Eight Sleep makes it incredibly easy to control the temperature of your sleeping environment
0:04:43 by allowing you to program the temperature of your mattress cover at the beginning, middle,
0:04:47 and end of the night.
0:04:48 I’ve been sleeping on an Eight Sleep mattress cover for well over three years now and it
0:04:52 has completely transformed my sleep for the better.
0:04:56 Eight Sleep recently launched their newest generation pod cover, the Pod4 Ultra.
0:05:00 The Pod4 Ultra has improved cooling and heating capacity, higher fidelity sleep tracking technology,
0:05:05 and it also has snoring detection that remarkably will automatically lift your head a few degrees
0:05:10 to improve your airflow and stop your snoring.
0:05:13 If you’d like to try an Eight Sleep mattress cover, you can go to 8sleep.com/huberman to
0:05:18 save $350 off their Pod4 Ultra.
0:05:21 Eight Sleep currently ships to the USA, Canada, UK, select countries in the EU, and Australia.
0:05:26 Again, that’s 8sleep.com/huberman.
0:05:30 Today’s episode is also brought to us by Waking Up.
0:05:33 Waking Up is a meditation app that offers hundreds of guided meditation programs, mindfulness
0:05:38 trainings, yoga nidra sessions, and more.
0:05:40 I started practicing meditation when I was about 15 years old and it made a profound
0:05:45 impact on my life.
0:05:46 By now, there are thousands of quality peer-reviewed studies that emphasize how useful mindfulness
0:05:51 meditation can be for improving our focus, managing stress and anxiety, improving our
0:05:56 mood, and much more.
0:05:58 In recent years, I started using the Waking Up app for my meditations because I find it
0:06:02 to be a terrific resource for allowing me to really be consistent with my meditation
0:06:05 practice.
0:06:07 Many people start a meditation practice and experience some benefits, but many people
0:06:11 also have challenges keeping up with that practice.
0:06:13 What I and so many other people love about the Waking Up app is that it has a lot of
0:06:17 different meditations to choose from, and those meditations are of different durations,
0:06:21 so it makes it very easy to keep up with your meditation practice, both from the perspective
0:06:25 of novelty.
0:06:26 You never get tired of those meditations.
0:06:28 There’s always something new to explore and to learn about yourself and about the effectiveness
0:06:32 of meditation, and you can always fit meditation into your schedule, even if you only have
0:06:37 two or three minutes per day in which to meditate.
0:06:40 I also really like doing yoga nidra, or what is sometimes called non-sleep deep rest for
0:06:44 about 10 or 20 minutes, because it is a great way to restore mental and physical vigor without
0:06:49 the tiredness that some people experience when they wake up from a conventional nap.
0:06:53 If you’d like to try the Waking Up app, please go to wakingup.com/huberman, where you can
0:06:57 access a free 30-day trial.
0:06:59 Again, that’s wakingup.com/huberman to access a free 30-day trial.
0:07:04 Now for my discussion with Dr. Zachary Knight.
0:07:07 Dr. Zachary Knight, welcome.
0:07:10 Great to be here.
0:07:11 Today, we’re going to talk about hunger, appetite, thirst, other motivated behaviors, the role
0:07:17 of dopamine, the vagus nerve.
0:07:20 These are terms and topics that a lot of people hear nowadays, and for which there’s a ton
0:07:25 of interest.
0:07:27 Just to march us in sequentially, could you describe some of what’s happening in the brain
0:07:32 and/or body as we get hungry, decide what to eat, and then decide that we’ve had enough
0:07:41 to eat?
0:07:42 I think most people just assume that, “Okay, my stomach’s full,” is what we say.
0:07:47 “I’ve had enough,” or we self-regulate it for some other reason, caloric restriction
0:07:53 or monitoring in some cases.
0:07:57 What’s happening in the brain in terms of the circuitries, and what have you discovered
0:08:01 about what that process looks like in terms of its kind of universality across people,
0:08:09 and then maybe how it sometimes differs between people?
0:08:11 Okay.
0:08:12 There’s a lot in that that I’ll try to unpack.
0:08:14 I can remind of some of the nuances.
0:08:16 In other words, as a biologist, as a neuroscientist, how do you think about this thing that we
0:08:19 call hunger and feeding?
0:08:21 Absolutely.
0:08:22 Absolutely.
0:08:23 At a very high level, a good way to think about the regulation of food intake by the
0:08:26 brain is that there’s two systems, a short-term system and a long-term system, that are primarily
0:08:33 localized to different parts of the brain, operate on different timescales, one on the
0:08:37 timescale of a meal, so 10, 20 minutes, and the other on the timescale of weeks to months
0:08:43 to years and tracks levels of body fat.
0:08:47 These two systems interact so that these short-term behaviors we do eating are mainly
0:08:53 matched to our long-term need for energy.
0:08:58 I think one of the initial experiments that really led to this idea is this great experiment
0:09:02 by Harvey Grill about 50 years ago.
0:09:06 It’s called the de-cerebrate rat, and so essentially what he did was he made a cut in the rat
0:09:11 brain, so he took these rats in the lab, made a cut so that he separated the brain stem,
0:09:15 so the most posterior part of the brain, from the entire forebrain, basically got rid
0:09:20 of 80 percent of the rat’s brain, so basically creating these zombie rats, all they have
0:09:24 is a brain stem, and asked, “What can these rats still do?”
0:09:28 You might imagine they can’t do a lot of things, right, because they basically have
0:09:31 lost most of their brain, but he discovered that one thing they can still do is regulate
0:09:37 the size of a meal, and so, and you have to be careful how we talk about this, because
0:09:45 the way this meal works is you have to actually put food into their mouth, and then they’ll
0:09:48 swallow it as you put food into their mouth, but eventually at some point they’ll start
0:09:53 spitting it out, and that basically is an indication that in some sense they’re becoming
0:09:57 sated, and they’re just using the brain stem that they have left, they’re able to sense
0:10:03 those signals from the gut, and drive the termination of a meal, and he did other experiments
0:10:08 showing that many of these signals that come from the gut, gastric stretch, hormones that
0:10:12 come from your intestine in response to food intake like CCK, these de-cerebrate rats just
0:10:16 have a brain stem.
0:10:18 If you inject those or manipulate the gut in those ways, it can in an appropriate way
0:10:23 change how much the rat eats.
0:10:26 Now what can’t the rat do when it doesn’t have a forebrain?
0:10:28 And the thing it can’t do is it can’t respond to longer term changes in energy need, meaning
0:10:34 if you fast the rat for a couple days, this de-cerebrate rat, then start putting food
0:10:39 in its mouth, the amount that it eats doesn’t change, so basically it doesn’t eat a larger
0:10:43 meal the way you would if you were fasted for several days and then re-fed.
0:10:48 And that experiment along with other events has led to the idea that in the brain stem
0:10:53 and then the most posterior part of your brain, there are neural circuits that control sort
0:10:57 of a meal, and then the time scale of 10 minutes or 20 minutes deciding when a meal should
0:11:01 end, and in the forebrain, primarily in the hypothalamus, there are neural circuits that
0:11:05 then track what is my overall level of energy reserves, what is my level of body fat, things
0:11:10 that would fluctuate on time scale of, say, days when you’re fasting, and those forebrain
0:11:14 centers feed back to talk to the brain stem and modulate those brain stem circuits that
0:11:18 are controlling the size of a meal to sort of match these two time scales.
0:11:22 So that’s at the highest level how I think about the neural circuitry that controls feeding.
0:11:25 There’s obviously a lot more going on underneath that.
0:11:29 Fascinating.
0:11:30 You mentioned body fat and that somehow the brain is tracking the amount of body fat.
0:11:38 That caught my ear because while it makes total sense, I’d like to know how that happens
0:11:44 if we happen to know the mechanism.
0:11:46 And the second question is why body fat and not body fat and muscular mass or body fat
0:11:53 and overall body weight, what is being signaled between body fat and the brain that allows
0:11:59 the brain to track body fat, and why do you think body fat is the critical signal?
0:12:03 I realize it represents an energy reserve, but certainly there are other things about
0:12:08 the bodily state that are important.
0:12:09 Yeah.
0:12:10 Well, there are certainly other things about the bodily state that are important, and there
0:12:13 are other things about physiology definitely that are regulated other than body fat.
0:12:18 But body fat is unique because it represents this energy reserve.
0:12:21 So the neural circuitry that regulates eating behavior is in some ways very unique because
0:12:26 it has this reserve of energy.
0:12:28 So we also study thirst in my lab and drinking, and you don’t have a reserve of water in
0:12:32 your body, right?
0:12:33 And that’s true for basically everything else.
0:12:35 But for fat, we have this reserve of energy, and so it’s very important that the brain
0:12:41 know how much remains and then adjust behavior and coordinates with that so that you know
0:12:50 how urgent it is to get the next meal.
0:12:53 And so the thought is that the major signal of the level of body fat that we have is leptin.
0:12:57 It’s this hormone.
0:12:59 It was discovered.
0:13:00 It was cloned in 1994 actually by my postdoctoral advisor, a scientist named Jeff Friedman at
0:13:04 Rockefeller University, although its history goes back way before 1994.
0:13:08 So the story behind leptin is that there’s a facility called Jackson Labs that I’m sure
0:13:15 familiar with in Maine that since the 1920s has been raising mice and selling them to
0:13:21 academics basically who study physiology and behavior.
0:13:25 And so they breed thousands of mice, the sort of a nonprofit organization that distributes
0:13:29 mice to the scientific community.
0:13:31 And at some point in the 1950s, they spontaneously, just because they were breeding so many mice,
0:13:36 they came across some spontaneous mutations, mutant mice that were extremely fat, like
0:13:41 the fattest mice they had ever seen.
0:13:42 These mice just eat constantly.
0:13:43 They’re just enormous, three times the size of a normal mouse, and it’s all body fats.
0:13:48 They’re just these huge fat mice.
0:13:53 And they came across several different mutant strains that all had the same phenotype in
0:13:59 the sense that they were all extremely fat, all extremely hyperphagic, but they could
0:14:03 tell even in the 1950s that these mutations were on different chromosomes.
0:14:08 They didn’t know anything about how to identify the genes at that point.
0:14:10 That was just science fiction, but they knew that they were chromosomes and they were on
0:14:12 different chromosomes.
0:14:14 And so they labeled one obese, one of these mouse strains obese, and the other one diabetes,
0:14:19 but they’re basically the same.
0:14:20 As people wonder for a long time, well, what’s going on in these mice?
0:14:24 Then there was a scientist at Jackson Labs, Doug Coleman, who had the idea, what if we
0:14:28 do an experiment where we connect the circulations of these two different strains of obese mice
0:14:35 and test the hypothesis that maybe there’s a circulating factor, a hormone that is produced
0:14:39 by one of these strains in the control’s appetite, because at that point insulin was known, glucagon
0:14:44 was known.
0:14:45 There were some hormones that were known that were involved in metabolism, so it was logical
0:14:48 that there could be a hormone that perhaps regulates body fat levels.
0:14:53 And what they found, which was remarkable, when you attach the obese strain to the DB
0:14:57 strains, you basically connect their circulations, so hormones are transmitted between the two.
0:15:03 The OB mouse, that strain dramatically loses weight.
0:15:07 In fact, within a couple of weeks, it looks like a normal mouse.
0:15:10 It just stops eating, it loses almost all of its body fat, and essentially in all respects
0:15:13 becomes a normal mouse.
0:15:15 The DB mouse, nothing really happens.
0:15:17 It still remains obese and still remains hyperphagic.
0:15:20 And based on just that piece of data, Doug Coleman hypothesized that what was going on
0:15:24 is these two mutations were mutations in a hormone and a receptor.
0:15:29 The OB mouse had a mutation in the hormone that comes from fat, so it couldn’t produce
0:15:34 this hormone that comes from fat, and signals to the brain how much fat you have.
0:15:38 And the DB mouse has a mutation in the receptor, so it can’t sense the hormone.
0:15:42 And that was just an idea, it was a hypothesis.
0:15:47 But in the 1980s, as technology advanced, as molecular biology had been invented, it
0:15:53 became possible to clone genes.
0:15:55 A number of people tried to identify what are the genetic mutations that are occurring
0:16:01 in these mice that make them so obese.
0:16:02 And Jeff basically cloned Leptin and showed that, in fact, Doug was exactly right.
0:16:06 The OB mutation is a mutation in this hormone, Leptin.
0:16:11 And later, Millennium Pharmaceuticals showed that the DB mutation is in fact a receptor.
0:16:17 And it was an important discovery for a couple ways, for a couple reasons.
0:16:20 One because this OB gene is just expressed in fat.
0:16:23 It’s exclusively expressed in adipose tissue.
0:16:27 And how much it’s expressed is directly proportional to how much body fat you have.
0:16:32 So as you gain weight, the expression of this hormone increases in a linear manner, and
0:16:37 then it’s secreted into the blood.
0:16:38 So the level of Leptin in your blood is a direct readout of your body fat reserves.
0:16:44 This receptor for Leptin, the Leptin receptor, the functional form of it, is expressed almost
0:16:50 exclusively in the brain.
0:16:52 And it’s expressed in all of the brain regions that we knew from previous work were important
0:16:55 for appetite.
0:16:56 So basically the expression of this receptor gives you a map in the brain of the neurons
0:16:59 that control hunger.
0:17:01 And so what happens is basically when you lose weight, the levels of Leptin in your
0:17:06 blood fall, because basically you’ve lost adipose tissue, the absence of that hormone
0:17:10 sends a signal to all these neurons that have Leptin receptors in the brain.
0:17:12 They’re not getting that signal that I’m starving.
0:17:16 And basically that initiates this entire homeostatic response to starvation.
0:17:20 So a big part of that is obviously increased hunger, but it’s also decreased energy expenditure,
0:17:26 decreased body temperature, even decreased fertility, because you don’t want to reproduce
0:17:31 if you’re starving.
0:17:33 Less spontaneous movement.
0:17:34 Less spontaneous movement, all of this.
0:17:38 And so the thought is, which I think is absolutely correct, is that this hormone Leptin is part
0:17:42 of this negative feedback loop, from the fat to the brain, that basically tells you about
0:17:46 your level of body fat reserves and how urgent it is to find the next meal.
0:17:51 Fascinating.
0:17:52 As I recall, Amgen Pharmaceuticals owned the patent for Leptin in hopes that it would become
0:17:57 the blockbuster diet drug, the logic being that if you were to take this hormone somehow
0:18:03 or activate this pathway, that the brain would be tricked into thinking that there was more
0:18:07 body fat, more energy reserves than there was, and then people would basically be less hungry,
0:18:13 eat less, and lose body fat.
0:18:16 What happened with that?
0:18:18 Do we know why it did not work?
0:18:19 Yeah.
0:18:20 So that’s a great question.
0:18:21 So there was a lot of excitement when Leptin was cloned, because it was thought basically
0:18:25 we’ve cured obesity.
0:18:26 There was an auction for the patent, Amgen one, I think it was something like $20 million
0:18:31 up front payment plus royalties, which at the time, I mean, it still is a lot of money,
0:18:35 but even more money.
0:18:36 It would be a drop in the ocean compared to what companies will invest into potential
0:18:41 diet drugs.
0:18:42 Exactly.
0:18:43 So at the time, and still a lot of money today, and they did a clinical trial, gave obese
0:18:49 people Leptin subcutaneous injections of this hormone, and they didn’t lose a lot of weight.
0:18:55 And the question was why?
0:18:57 And so what was subsequently revealed is that the challenge with Leptin is that individuals
0:19:01 who are obese do not have low levels of Leptin.
0:19:05 For the most part, they actually have high levels of Leptin.
0:19:08 And so what they have is a state of Leptin resistance.
0:19:10 So it’s analogous to someone who has type 2 diabetes.
0:19:13 It’s not because they lack insulin, it’s because they actually have over time a high level
0:19:16 of insulin, and so target tissue stop responding to insulin.
0:19:20 The thought is that it’s the same way in obesity and Leptin.
0:19:23 Now subsequently, they went back and did a reanalysis of that clinical trial.
0:19:29 And asked what if you take all of these people and stratify them according to their starting
0:19:33 Leptin level.
0:19:34 So some people have relatively low levels of Leptin, some have higher, some have really
0:19:37 high levels of Leptin.
0:19:38 And then asked if we reanalyze the data, how effective is Leptin?
0:19:43 And as you might expect, the people with the lowest levels of Leptin, they lost the most
0:19:46 weight when you gave them this drug, and the people with the highest levels of Leptin lost
0:19:50 the least weight.
0:19:51 So there is a rationale there for a scenario in which Leptin could work, either among the
0:19:57 subset of people who just have for some reason lower levels of Leptin, these aren’t people
0:20:02 with mutations like the OB mouse, they have some Leptin, they just don’t have unusually
0:20:05 high levels, or alternatively after weight loss.
0:20:09 So after you’ve lost a lot of weight, your Leptin levels plummet, they become very low,
0:20:13 and that part of the reason, it’s a big part of the reason it’s so difficult to keep weight
0:20:17 off is because those Leptin levels are so low.
0:20:19 And so it’s been thought for a long time that that is a scenario where treating people
0:20:23 with Leptin could be really useful to help them keep the weight off.
0:20:28 Why it never made it as a drug for that application, I really don’t understand, has something to
0:20:32 do, I think, with the pharmaceutical industry, with the economics, with a bunch of other
0:20:36 issues that aren’t necessarily scientific.
0:20:40 But I think there still, in the future, is a possibility that it could come back for
0:20:43 that indication, especially now that we have these GLP-1 drugs, and now there’s just millions
0:20:46 of people losing so much weight, and perhaps they want to transition to a different kind
0:20:50 of drug to keep the weight off.
0:20:52 We are definitely going to talk about GLP-1, Ozympic, and some of the related compounds
0:20:57 in it in a few minutes.
0:20:58 But before we do that, I’d love to get to this issue of what’s happening in the brain
0:21:04 as we get hungry, approach a meal, decide what to eat, and decide when we’ve had enough.
0:21:11 Are there separate circuitries or at least separate neurons for each of those steps?
0:21:15 And if you would, could you walk us through what that process looks like since we do it
0:21:20 every day, most people do it every day unless they’re fasting, multiple times per day, what’s
0:21:24 going on in our brain and body as we think about and approach a meal, consume a meal,
0:21:30 and decide enough?
0:21:33 So there are different neurons that are preferentially involved in different aspects of those processes.
0:21:39 So I think we often divide feeding behavior and many other kinds of motivated behaviors
0:21:44 into a pettitive and consummatory phases.
0:21:47 So a pettitive is the phase of the behavior where you’re, for example, searching for food.
0:21:52 It’s foraging.
0:21:53 It’s all the actions that lead up to the actual behavior itself, which then we call the consummatory
0:21:58 phase.
0:22:00 That’s actually putting the food in your mouth and eating it.
0:22:02 And the general thought is that these four brain circuits in the hypothalamus are more
0:22:07 important, particularly in the hypothalamus, but other parts of the four brain as well,
0:22:11 are more important for the pettitive phase.
0:22:14 And the brain stem circuits are more important for the consummatory phase, the actual putting
0:22:17 it in your mouth and licking chewing, swallowing, and all of that.
0:22:20 Within the hypothalamus, there’s a population of neurons called AGRP neurons.
0:22:24 So it’s just an acronym, AGRP, and it stands for a Goody-related peptide, but it doesn’t
0:22:29 really matter.
0:22:30 They’re absolutely critical for that a pettitive phase, for the searching for food, for the
0:22:34 desire to find food and consume it when you’re hungry.
0:22:37 Sorry, just to touch on the AGRP neurons and this a pettitive phase.
0:22:43 Are they known to connect to areas of the brain and body that stimulate the desire to
0:22:48 move?
0:22:49 Because I think about when I get hungry, if I’m at my desk or something, I need to get
0:22:53 up and find food, need to walk to lunch or go to the refrigerator.
0:22:57 Are they somehow linked to the circuits that promote locomotion?
0:23:01 Well, they have to promote those things, but they’re not directly linked to any of those
0:23:06 circuits.
0:23:07 They’re linked directly to other four brain circuits involved in motivation.
0:23:10 So the way we think about what these kinds of neurons like AGRP neurons are doing, they’re
0:23:15 not directly talking to the motor circuits to tell you to move your legs or arms to pick
0:23:19 up the sandwich or whatever.
0:23:20 They’re rather creating this general problem that the animal has to solve, which is that
0:23:26 I’m hungry, I need to get food, it would be really great if I could have a sandwich.
0:23:30 And then the animal uses all of its mental capacities to solve that problem.
0:23:33 So they’re just there to set the goal, not so much to direct the solution.
0:23:38 So at these AGRP neurons, there are a few thousand neurons at the base of the hypothalamus.
0:23:42 So basically the most ventral, the most bottom part of the forebrain, so a tiny population
0:23:49 of cells, but outsized importance for the control of feeding behavior.
0:23:52 So if you stimulate these cells in a mouse or a rat that’s not hungry, the animal will
0:23:57 voraciously eat like it’s starving.
0:24:00 If you silence these cells, animals will starve to death, so you can basically give
0:24:03 them food, they just won’t eat it voluntarily until basically you have to euthanize them
0:24:07 because they’ve lost so much weight.
0:24:11 And the activity of these AGRP neurons is thought to track the body’s need for energy.
0:24:18 One reason that’s thought is that they express these receptors for leptin, this hormone that
0:24:24 I was just talking about that comes from fat and signals the level of body fat reserves.
0:24:29 And leptin inhibits AGRP neurons.
0:24:31 So as you might expect, if you have lots of body fat, then a neuron that expresses that
0:24:37 controls hunger should be less active than if you have very little body fat.
0:24:40 So that’s one mechanism by which leptin controls hunger.
0:24:45 We at my lab have investigated the role of these AGRP neurons from a slightly different
0:24:50 perspective, which is, and this relates to your question about what happens when we approach
0:24:56 food, when we start a meal, and to ask, what are their activity patterns?
0:25:01 What is the natural sort of firing of this population of neurons when an animal eats
0:25:04 a meal?
0:25:05 It’s a very basic question.
0:25:06 Something I think we’ve wanted to know for a long time was not really addressable until
0:25:11 about 10 years ago because just the technology didn’t exist because these are such a tiny
0:25:14 population of cells so deep in the brain.
0:25:18 So one of the very first experiments we did in my lab was to investigate that, to ask
0:25:21 for the first time what happens to these AGRP neurons when an animal eats.
0:25:24 And so one of my first graduate students, Yu Mingchen, he used a technology called fiber
0:25:30 photometry which allows us to put a fiber optic into the mouse’s brain so then we could record
0:25:35 fluorescence from these AGRP neurons, which we could use as a readout of their activity.
0:25:39 It’s basically using a calcium sensor, so calcium is a surrogate for neural activity.
0:25:45 And one of the very first experiments he did, he said, let’s make the animal hungry.
0:25:49 These AGRP neurons will be very active because the animal is hungry and then let’s give it
0:25:51 some food and see what happens during a meal.
0:25:54 And our expectation was that these AGRP neurons would gradually decline in activity as the
0:25:58 animal eats and levels of hormones in the blood start changing, feeding back to inhibit
0:26:03 these neurons.
0:26:04 What we found was really surprising.
0:26:06 I remember when he made this discovery, basically I’m running into my office and saying, Zach,
0:26:11 I gave the mouse a piece of food but the weirdest thing happened, the neurons shut off almost
0:26:14 immediately.
0:26:15 And I said, Yu Ming, you’ve made a mistake.
0:26:17 It’s okay.
0:26:18 You’re just starting off in graduate school.
0:26:19 This happens.
0:26:20 Go back and repeat the experiment and then we’ll discuss it.
0:26:22 But he did it several times.
0:26:23 He said, you know, Zach, every single time I do this happens.
0:26:25 They give the hungry mouse food and the AGRP neurons within just a few seconds, their activity
0:26:29 has greatly diminished back to the level that would be in a fed mouse, even before they
0:26:34 take the first bite of food.
0:26:36 And so Yu Ming then went to do a series of experiments, tried to understand what was
0:26:39 going on.
0:26:40 And what he basically showed by changing the kind of food he gave them or the accessibility
0:26:44 of the food or how hungry the mouse was in measuring the response of these AGRP neurons
0:26:49 was that what the neurons were doing was predicting.
0:26:53 The mouse looks at the food, it looks at how palatable it is, imagines how hungry the mouse
0:26:57 is, how accessible it is.
0:26:59 And then within a few seconds, these neurons predict how much food the mouse is going to
0:27:02 eat in the forthcoming meal.
0:27:04 And so essentially, these neurons know how much the mouse is going to eat before the
0:27:07 mouse even takes the first bite.
0:27:09 And you can show this by a very simple analysis in which you give the mouse different foods
0:27:14 and you look at how much these AGRP neurons drop when the mouse sees and smells the food.
0:27:18 And then you plot that against–this drop happens in three seconds, four seconds, something
0:27:22 like that.
0:27:23 You look at how much does the mouse go on to eat in the next 30 minutes, you can just
0:27:27 draw a straight line.
0:27:28 This was one of the first results from my lab and it was really surprising to all of us.
0:27:31 I think everyone.
0:27:32 But it illustrated a theme that we’ve now seen again and again, which is that these circuits
0:27:36 that control internal state control things like hunger and thirst, what they’re constantly
0:27:40 doing is predicting the future.
0:27:42 They can sense these signals from the body that tell you about what’s happened but those
0:27:46 signals are slow and you don’t want to wait 20 minutes from the food that you ingested
0:27:51 to reach your stomach and then slowly start entering your intestine to figure out what
0:27:54 was the nutrient content of the meal.
0:27:56 You want to try to figure that out as soon as you can, right?
0:28:00 And so the animals learn presumably through just experience that, okay, something that
0:28:03 smells like this and looks like this, it has about this many calories and I know I’m this
0:28:06 hungry so I’m going to eat about this much and then that information is all transmitted
0:28:10 to these circuits to start the process of satiation before the meal begins.
0:28:15 Is it satiation or it’s ceasing of foraging so that the animal or if I translate to a
0:28:22 person decides, okay, now I’m going to consume this sandwich, this package of food.
0:28:27 That’s a great question.
0:28:28 So we don’t fully know the answer.
0:28:30 So one interpretation of the data I just showed you is exactly what you said, is that what
0:28:34 these neurons do is they control foraging alone, they don’t control eating and so this
0:28:37 is perfect.
0:28:38 You see the food, you know it’s got enough calories, the neurons shut off and then you
0:28:41 stay there and eat it, you transition from this appetitive to this consummatory phase.
0:28:46 But that doesn’t seem to be the whole explanation because if you artificially stimulate these
0:28:51 neurons, so prevent that drop from ever happening, just stimulate them continually, the muscles
0:28:55 just sit there and eat.
0:28:56 So you can’t fully separate, although we like to make this distinction between appetitive
0:29:00 and consummatory and we know that in different parts of the brain there’s more important
0:29:04 for one versus the other, the reality is that the entire behavior is linked and you can’t
0:29:08 fully separate them.
0:29:09 So there’s a number of ideas about what this means.
0:29:12 So one idea that I just mentioned is that starting the process of satiety before the
0:29:16 meal begins.
0:29:18 Another idea which you mentioned which could be part of the answer is that it is reducing
0:29:23 this appetitive drive and allowing the transition to consummatory behavior.
0:29:28 Another idea is that, and I call these ideas because we don’t really fully know the answer
0:29:31 yet for exactly what the purpose is and biology is always hard to answer why something happens.
0:29:35 You can figure out what does happen but then you can, the reason why it evolved that way
0:29:38 is challenging.
0:29:41 Another idea is it’s involved in these, what we call cephalic phase responses that are
0:29:45 necessary to prepare you for a meal, right?
0:29:47 So the famous example, this is Pavlov, basically trains the dog to associate the ring of the
0:29:52 bell with the presentation of food and then eventually the ring of the bell alone causes
0:29:58 the dog to salivate in the absence of any food.
0:30:01 And salivation is one example of a cephalic phase response.
0:30:05 The purpose of that is to have enzymes in your mouth that basically are going to digest the
0:30:08 food and get them there right before you need them.
0:30:10 But there’s also some other things like basically the secretion of insulin occurs in response
0:30:14 to food cues, changes in gastric acid, gut motility, all these things are getting ready
0:30:19 for the meal to happen.
0:30:20 And so another idea is it could be part of that but it probably is doing all of these
0:30:25 things.
0:30:26 As many of you know, I’ve been taking AG1 for more than 10 years now.
0:30:30 So I’m delighted that they’re sponsoring this podcast.
0:30:32 To be clear, I don’t take AG1 because they’re a sponsor, rather they are a sponsor because
0:30:37 I take AG1.
0:30:38 In fact, I take AG1 once and often twice every single day.
0:30:41 And I’ve done that since starting way back in 2012.
0:30:45 There is so much conflicting information out there nowadays about what proper nutrition
0:30:49 is.
0:30:50 But here’s what there seems to be a general consensus on.
0:30:53 Whether you’re an omnivore, a carnivore, a vegetarian or a vegan, I think it’s generally
0:30:58 agreed that you should get most of your food from unprocessed or minimally processed sources,
0:31:03 which allows you to eat enough but not overeat, get plenty of vitamins and minerals, probiotics
0:31:07 and micronutrients that we all need for physical and mental health.
0:31:11 Now, I personally am an omnivore and I strive to get most of my food from unprocessed or
0:31:15 minimally processed sources.
0:31:17 But the reason I still take AG1 once and often twice every day is that it ensures I get all
0:31:22 of those vitamins, minerals, probiotics, etc.
0:31:26 But it also has adaptogens to help me cope with stress.
0:31:28 It’s basically a nutritional insurance policy meant to augment not replace quality food.
0:31:33 So by drinking a serving of AG1 in the morning and again in the afternoon or evening, I cover
0:31:38 all of my foundational nutritional needs.
0:31:40 And I, like so many other people that take AG1, report feeling much better in a number
0:31:45 of important ways, such as energy levels, digestion, sleep and more.
0:31:49 So while many supplements out there are really directed towards obtaining one specific outcome,
0:31:53 AG1 is foundational nutrition designed to support all aspects of well-being related to
0:31:58 mental health and physical health.
0:32:00 If you’d like to try AG1, you can go to drinkag1.com/huberman to claim a special offer.
0:32:06 They’ll give you five free travel packs with your order plus a year supply of vitamin D3K2.
0:32:11 Again, that’s drinkag1.com/huberman.
0:32:15 It’s so interesting.
0:32:16 I have a number of questions, but I think the one that I’ll put at the top of the list
0:32:20 is the other night we were out to dinner in New York and I was very hungry.
0:32:25 I hadn’t eaten much that day and I was looking forward to a nice steak.
0:32:30 They brought out bread, French bread, it was French restaurant.
0:32:33 I took one bite.
0:32:34 I realized it was absolutely delicious French bread.
0:32:36 The butter was fantastic and so I had some bread and butter, which I love.
0:32:40 Yes.
0:32:41 Then they brought more and then they started bringing out, I don’t know who ordered them
0:32:44 because I didn’t, appetizers.
0:32:46 And I realized that this was going to be a much more extensive, calorically dense meal
0:32:53 and suddenly my appetite for the appetizers went down because I knew there was more food
0:32:58 coming.
0:32:59 Yes.
0:33:00 Had I not known that there was more food coming, I think I would have consumed more
0:33:03 of the appetizers, which also looked great.
0:33:06 So clearly there’s something going on with these AGRP neurons at the moment.
0:33:09 You’re integrating based on new information.
0:33:13 Exactly.
0:33:15 On the other end of the spectrum, I did a solo episode about eating disorders and anorexia
0:33:19 nervosa in particular and one of the things that I learned from experts in that field,
0:33:24 the psychiatrists who work on this and the scientists who work on this, is that people
0:33:29 with anorexia are unbelievably tuned to the caloric content of food, that their visual
0:33:39 system and presumably other systems have become almost hyperaccurate calculators of the amount
0:33:47 of calories in food.
0:33:49 They’ve devoted a lot of cognition to it.
0:33:51 It sometimes can border on or be placed within the obsessive realm, but that they see food
0:33:56 and they can tell you a tremendous amount about the caloric amounts with these foods.
0:34:02 Even food combinations with a very small margin of error.
0:34:09 That drives in that condition, obviously, food avoidance.
0:34:14 So I have to assume that these AGRP neurons are involved in this kind of thing.
0:34:18 One represents a regulation.
0:34:19 In the case of the example I gave and in the other case, let’s just call it what it is
0:34:23 because anorexia nervosa is the most deadly of the psychiatric conditions, sadly, a pathologic
0:34:29 dysregulation, a maladaptive dysregulation.
0:34:32 So what is known about these AGRP neurons in humans, meaning do they exist in humans?
0:34:40 Presumably they express the leptin receptor.
0:34:44 It’s like they are able to integrate information both cognitive based on immediate experience,
0:34:50 visual, olfactory, but also a lot of prior experience, a hamburger patty.
0:34:55 I can’t tell you how many calories it has.
0:34:57 All I know is that it’s mostly protein and some fat.
0:35:03 What are these neurons doing?
0:35:05 What do they have access to?
0:35:06 They sound like, when any time we hear about hypothalamus, I think very basic drives, but
0:35:10 you’re talking about a pretty sophisticated analysis of a real-time event that is driving
0:35:17 fairly nuanced behavioral decisions and updating that, which is a big deal.
0:35:23 We’re both neuroscientists, but for everyone listening and watching, this is a big deal.
0:35:27 This is as nuanced as deciding whether or not somebody is friend or foe or deciding whether
0:35:31 or not you like a movie or you don’t.
0:35:34 This is some pretty sophisticated processing.
0:35:38 This isn’t eat, don’t eat or eat less or eat more.
0:35:41 These aren’t switches.
0:35:43 These are dials.
0:35:44 Exactly.
0:35:45 Yeah.
0:35:46 There’s a lot there.
0:35:47 I’ll try to unpack that.
0:35:48 The first thing I would say is they are present in humans, and humans have agirapinerons.
0:35:54 Human agirapinerons express the leptin receptor, and we think the functions are very similar.
0:35:59 It’s one of the nice things actually about studying these kinds of things, like basic
0:36:03 mechanisms of hunger, thirst.
0:36:06 Because these things are so important for survival, they’ve been under really strong
0:36:09 selection.
0:36:11 Many of the components of these systems are genetically hardwired, meaning these are cell
0:36:15 types that have a single purpose, in this case, to control hunger.
0:36:18 They’re labeled by specific genes, and those are conserved through revolution.
0:36:23 We also know that this pathway, this agirapineron pathway, is important in humans due to human
0:36:28 genetics.
0:36:31 Just to add a little bit more information here, there’s a companion set of neurons called
0:36:34 POMC neurons that promote satiety, so the yin and yang of hunger, agirapinerons promote
0:36:39 hunger, POMC neurons promote satiety.
0:36:43 They’re intermingled in the same part of the hypothalamus.
0:36:47 They’re axons that project to the exact same downstream brain regions, and then it’s thought
0:36:53 that these two neurons compete with each other to control appetite, and that competition
0:36:58 occurs through neuropeptides that they release, one of which is an agonist for a downstream
0:37:03 receptor, and the other one of which is an antagonist.
0:37:06 We know from human genetics that among severely obese people, mutations in this pathway, agirapinerons
0:37:15 and their direct downstream targets, are quite common.
0:37:18 Really?
0:37:19 So is it fair to say that some amount of obesity is genetic in nature at the level of neuronal
0:37:28 firing or circuitry?
0:37:29 I think a lot of body weight regulation is genetic.
0:37:31 It’s highly heritable.
0:37:34 There’s a question of how much of it is due to single genes, and the number people quote,
0:37:38 and this is among people who are severely obese, so not just people who you’ve seen
0:37:42 someone who’s overweight, but people who have sort of syndromes where they’re very obese
0:37:45 from a very young age.
0:37:47 Among those people, something on the order of 10% have mutations in this pathway, and
0:37:53 it can either be this hormone POMC, or an enzyme within those cells that processes POMC
0:38:00 into the right form, or in the down– and this is the most common mutation, in the downstream
0:38:05 receptor for POMC, it’s called the melanocortin 4 receptor.
0:38:10 And so among the severely obese people who have sort of genetically inherited severe
0:38:15 obesity from childhood, something on the order of 10% have mutations in this pathway.
0:38:19 So it’s very clear that this pathway is involved in body weight regulation in humans.
0:38:25 Genetic obesity, although there’s a very strong genetic component, is not associated with
0:38:30 single gene mutations, like this is associated with effects of many mutations.
0:38:35 But we know that even in that sort of polygenic obesity that has many different genetic causes,
0:38:41 that the brain is important, and one of the reasons we know that, so if you look at the
0:38:45 genes through genetic association studies that have been associated with body weight,
0:38:49 and there’s been lots of genetic association studies try to find mutations that are associated
0:38:52 with whether you’re lean or obese, something on the order of 1,000 genes have been linked
0:38:57 to body weight regulation.
0:39:00 And the vast majority of those are expressed in the brain.
0:39:02 They’re highly enriched for brain processes, which makes sense because body weight is controlled
0:39:06 by food intake, and the brain controls behavior, and also the brain controls energy expenditure.
0:39:11 So maybe it’s not so surprising, but it’s clear that mutations in genes in the brain
0:39:17 are important for body weight, which is consistent with the results of twin studies.
0:39:21 So if you look at monozygotic versus dizygotic twins, the estimates for the heritability of
0:39:25 body weight is something on the order of 80%.
0:39:28 We should explain monozygotic, dizygotic.
0:39:30 I’ve talked about it before in the podcast, just to pressure people up.
0:39:33 Sure, just identical versus fraternal twins, basically.
0:39:35 And so, and by comparing their body weight when they become adults, you can get a sense
0:39:43 for how much of this is genetic versus environmental.
0:39:46 And something on the order of 80% is thought to, the variation between individuals is thought
0:39:51 to be have a genetic component.
0:39:53 Wow.
0:39:54 So I don’t think most people appreciate that.
0:39:57 Yeah.
0:39:58 And a lot of the debate we hear nowadays is, because there are things that people can do
0:40:02 to lose body fat, exercise, eat differently, et cetera, maybe embrace pharmacology, if
0:40:08 that’s appropriate, there seems to be this, to me, silly debate as to whether or not people
0:40:15 should be eating better and exercising or assuming that all of the obesity they might
0:40:21 have arises through genetic causes and therefore take a prescription drug.
0:40:28 I mean, why wouldn’t it be a combination of things?
0:40:31 Yeah.
0:40:32 Like, to me, it just seems like why wouldn’t people embrace some or all of the tools that
0:40:36 they could afford in that are safe for them?
0:40:38 So I just want to get that out there because the moment this comes up, people start thinking,
0:40:41 well, the moment we assign a genetic source to something, we’re removing personal responsibility.
0:40:47 But of course, there are people, I know people who have struggled with their weight, their
0:40:51 entire lives, for whom some of these new pharmaceuticals like Ozempic have provided them the opportunity
0:40:57 to finally be able to lose weight and feel better and exercise safely, for instance.
0:41:04 I completely agree with that.
0:41:06 I think there is a misconception out there about this, about what it means for something
0:41:10 to be genetically heritable.
0:41:11 And I think this gets to the root of why so many people find this sort of hard to believe
0:41:14 that there’s such a strong genetic component to body weight.
0:41:16 And that’s the idea that if you look at people, say, 75 years ago, they were much leaner.
0:41:22 And you look at people today, and starting sometime around the 1970s, there was this explosion
0:41:26 in body weight and increase in obesity.
0:41:29 That’s when it started mid-70s.
0:41:30 And sort of the 1970s is when a lot of that started to happen.
0:41:33 Snacking.
0:41:34 So there’s lots of explanations.
0:41:35 Seed oil, snack.
0:41:36 By the way, I don’t think that’s the reason, folks.
0:41:38 I think there are a lot of reasons.
0:41:39 But the theories that abound right now on social media are, I have a list of the theories
0:41:45 as to why the obesity has increased.
0:41:47 You get everything from seed oils to snacking, to smartphones, to conspiracies, to it’s
0:41:54 wild.
0:41:55 It’s wild.
0:41:56 The range of hypotheses is wild.
0:41:59 Yeah.
0:42:00 I mean, the challenges, I mean, some of them could be true, but it’s just very hard to test
0:42:02 those things experimentally because they’re happening in the whole population, right?
0:42:05 But so I think the thing that people find hard to wrap their heads around, because it is
0:42:08 a little bit of a confusing idea is that how can it be that in, say, 50 or 75 years, there’s
0:42:13 been this explosion in obesity, which is the environment has changed, but human genetics
0:42:18 has not changed in that amount of time.
0:42:19 It’s just not fast enough for people to evolve.
0:42:20 So it can’t be due to mutations in humans, right?
0:42:22 What about devolve?
0:42:24 My understanding is that within a species, evolving nutrients is very slow.
0:42:30 But mutations arise, like the OB mutation, and then you can get very fat versions of
0:42:35 an animal very quickly, right?
0:42:37 Well, you know, if it’s a recessive allele, you need two copies, and the next thing you
0:42:44 know, you’ve got a mouse that’s four times larger than a typical mouse, and it’s all
0:42:47 explained by increased body weight.
0:42:49 So that can happen very quickly within a species.
0:42:52 What’s rare to find is an entire new branch of a species that has a very new adaptive
0:42:59 function.
0:43:00 That seems more rare.
0:43:01 So that’s true.
0:43:02 So definitely, there’s some things that take longer to evolve than others.
0:43:06 But with humans, we’re talking about just two generations.
0:43:08 There just isn’t enough time for any evolution of any significance to happen.
0:43:11 Baby boomers, right?
0:43:13 Generous.
0:43:14 Generous.
0:43:15 That’s me, right?
0:43:16 And then whatever is wise, the millennial guy who’s track after that.
0:43:19 Exactly.
0:43:20 So I think the thing that people find hard to wrap their heads around is how can it be
0:43:22 that this is how, this is, that, that, that increase in body weight is clearly environmental,
0:43:25 right?
0:43:26 Because that’s all that’s changed with the environment.
0:43:27 It’s, then the thing has changed genetically, yet it’s also true what I said that body weight
0:43:31 is extremely heritable.
0:43:32 It’s one of the most heritable features and something on the order of 80%.
0:43:35 The only thing, one of the only things we know about that’s actually more heritable
0:43:38 than body weight is height, right?
0:43:40 Most diseases are not as heritable as body weight.
0:43:42 How can you explain that?
0:43:43 And the idea is this, there’s a distribution of body weights among people.
0:43:47 So in any given society, at any point in time, some people are going to be leaner.
0:43:51 Some people are going to be more obese.
0:43:53 That distribution, where you lie on that distribution is determined primarily by genetics.
0:43:58 So you may be the person who has the thrifty genes that basically cause you to save energy.
0:44:02 And so you would be more on the obese side, or you may be, maybe a person who has different
0:44:06 genes that cause you to be a little bit less hungry, so you would be on the leaner side.
0:44:10 What environment does is then it shifts that whole distribution.
0:44:14 So that basically the mean shifts so that everyone becomes, or most people, become heavier.
0:44:19 And so sort of a phrase that people sometimes use is that, is that genetics loads the gun
0:44:26 and environment pulls the trigger.
0:44:28 So basically genetics sets your propensity, and then environment can basically unmask
0:44:33 that.
0:44:34 And so, as we’ve had this change in environment where there’s all of this, and we don’t know
0:44:38 exactly what the things are that have changed, they’re important, but there’s all this ultra
0:44:41 processed food, highly palatable food, various other things that you mentioned, seed oils,
0:44:46 who knows if that’s important.
0:44:50 Certain people had these latent mutations that made them say very sensitive to palatable
0:44:54 food.
0:44:55 In an earlier time, they may have been lean, but now because they have that latent capacity
0:44:59 to be sensitive to ultra processed food, they now gain tons of weight in the environment
0:45:03 that we’re in.
0:45:04 It’s still because of genetics, but it also requires the environmental component.
0:45:07 I mean, you just take a step back, right?
0:45:09 You can make anyone lean by just putting them, putting them in prison and just only feeding
0:45:14 them 1,500 calories.
0:45:15 I mean, we’ve done those kinds of experiments.
0:45:16 This is a famous experiment, the Minnesota Starvation experiment, right?
0:45:19 They basically, they put people in prison, but this is in World War II, they took a bunch
0:45:24 of healthy volunteers, fed them 1,600 calories a day, just asked what would happen if you
0:45:28 basically semi-starved people and unsurprisingly, they lose an incredible amount of weight.
0:45:31 All they think about is food.
0:45:32 They basically, their body temperature goes down, their heart rate goes down, they just
0:45:35 become obsessed with food.
0:45:36 You could always do that for anyone, right?
0:45:39 But in a given environment where you’re not in that kind of situation, then your propensity
0:45:44 to gain weight will be determined by genetics, so that’s the idea.
0:45:47 I very much appreciate that description, and I know a great number of other people will
0:45:52 as well, because the explanation for the increase in obesity has not been described with that
0:45:59 level of accuracy and detail with respect to the interactions between genetics and the
0:46:04 environment.
0:46:05 Is it fair to say that what’s changed in our environment is the free availability of food?
0:46:11 I was walking through an airport yesterday and every 20 meters or so, there’s a vending
0:46:16 machine or a restaurant.
0:46:18 The cost of calories is fairly low.
0:46:22 Getting high-quality nutritious food that tastes great is expensive, I would argue.
0:46:29 But getting calories is fairly inexpensive.
0:46:33 I think that’s a plausible hypothesis.
0:46:36 It’s one of several plausible hypotheses, and it would be surprising to me if it didn’t
0:46:39 contribute.
0:46:40 But the reality is, these population-level questions, it’s just so hard to actually know,
0:46:44 because you can’t do an experiment.
0:46:45 We can’t create a parallel society where we manipulate one of these variables and see
0:46:49 if the people become obese.
0:46:51 I think probably the availability of food, the free availability, the low cost is one
0:46:55 part of it.
0:46:57 Another part of it is probably, although, again, it’s not proven, is that these ultra-processed
0:47:03 foods have a number of features that make people prone to gain weight.
0:47:08 There’s really beautiful work out of this from Kevin Hall at the NIH who’s investigated
0:47:12 this.
0:47:13 In my opinion, the best person doing this kind of human obesity research today, and he does
0:47:17 these experiments where he takes people into the NIH, into the hospital, hospitalizes them
0:47:21 for several weeks so he can exactly control what they eat.
0:47:23 And he did this beautiful experiment where basically, he had chefs prepare two kinds
0:47:28 of food, one ultra-processed, and the other not ultra-processed sort of more whole foods,
0:47:33 more healthier foods, but had them take a lot of care so that when they gave the foods
0:47:38 to independent raiders, to people to taste, they would say, “This is about equally palatable.”
0:47:41 So I like this ultra-processed dish as much as this non-ultra-processed dish.
0:47:47 What’s an example of an ultra-processed dish?
0:47:48 Like an out-of-package macaroni and cheese with bacon kind of thing versus some pasta
0:47:54 sitting next to a vegetable and some nice piece of salmon or something?
0:47:59 Exactly.
0:48:00 Okay.
0:48:01 Exactly.
0:48:02 And took people into the hospital, basically allowed them to eat just as much as they would
0:48:07 like, first, of the ultra-processed meals.
0:48:10 So they had the selection of ultra-processed meals for a couple weeks and then switched
0:48:14 them to the non-ultra-processed meals and then also did it in the reverse order.
0:48:18 So the other half of the people, they got the regular food first, then they got the
0:48:20 ultra-processed food.
0:48:21 What he found is that even though people rated the foods as equally palatable, they ate much
0:48:26 more of the ultra-processed food and they actually gained weight during that two-week
0:48:30 period when they were being given the ultra-processed foods and then when you switched them, they
0:48:33 lost weight.
0:48:34 So the idea being that you can have two sets of food that you have equal preferences for,
0:48:40 but something about the ultra-processed food is making you eat more of it when you actually
0:48:43 consume it.
0:48:44 And there’s a number of ideas about why that could be.
0:48:46 So one idea is that these ultra-processed foods have been optimized to have the right
0:48:51 percentage of fat and sugar and protein to sort of promote more consumption once you start
0:48:56 eating it.
0:48:57 So that could be part of it.
0:48:58 Another idea is that a big thing about whole foods is that they take more energy to digest
0:49:03 and they have more volume.
0:49:04 So one of the striking things from that study is if you just look at the pictures of the
0:49:08 meals, they’re the same number of calories, but there’s so much more food, seemingly,
0:49:12 on the non-processed food versus the ultra-processed food and that’s just because whole foods are
0:49:16 bigger because they’re not so energy-dense.
0:49:18 So and we know that, for example, volume is a major signal on the short term for regulating
0:49:23 food intake.
0:49:24 So if you just eat more volume, that could be valuable.
0:49:27 And there’s lots of things like that.
0:49:28 So I think that’s another plausible hypothesis, but the truth is we don’t really know.
0:49:32 I have a hypothesis and I don’t want to force you into speculation, but given that you’ve
0:49:37 studied and discovered that the neurons in circuits involved in a pettitive and consummatory
0:49:44 behaviors can learn based on experience and expectation, I think it’s fair game to at
0:49:50 least ask your thoughts on this.
0:49:52 So I’ve been paying a lot of attention to the landscape of what the general public think
0:49:57 about, let’s call them elimination diets, where people will just eat meat or will go
0:50:05 into a vegan diet or do some time-restricted feeding or do any number of different things
0:50:10 that have been shown to promote weight loss, provided people obey the laws of thermodynamics
0:50:16 and consume fewer calories than they burn.
0:50:20 I do believe in calories and calories out.
0:50:23 And there are a number of different routes to get there and some are more painful, some
0:50:27 are less painful and it depends on the individual lifestyle exercise and on and on.
0:50:32 But let’s just suppose for a moment, based on Kevin’s work on highly processed foods
0:50:38 versus whole foods, that there’s a learning that takes place when we eat and that this
0:50:44 learning takes place over time such that our brain and appetite start to link the variables
0:50:50 of taste, macronutrients, proteins, fats and carbohydrates, knowledge about macronutrients.
0:50:57 A piece of fish is mostly protein, has some fat, a bowl of rice is mostly carbohydrate,
0:51:04 has some protein, put a pad of butter on it, has some fat also, it’s sort of obvious.
0:51:10 But taste, macronutrient content, calories, which we already know people with anorexia
0:51:19 are exquisitely good at counting with their eyes.
0:51:24 So it’s possible they represent, again, a pathologic extreme of this.
0:51:28 And micronutrient content, maybe even amino acid content, like how much leucine is there.
0:51:35 Now most people aren’t thinking about how much leucine is in a meal, but we know that
0:51:39 leucine is important for certain aspects of muscle metabolism, it’s present in certain
0:51:44 proteins and not others, you’re gonna find less of it in a vegetable, typically than you
0:51:48 would in a piece of chicken and so on.
0:51:51 And that when people eat mostly non-processed or minimally processed foods and not in combination,
0:51:58 so we’re not talking about stewing all this together or blending all of it together, which
0:52:02 sounds disgusting, right?
0:52:04 Broccoli rice and a chicken breast blended together just sounds horrible, eating them
0:52:07 separately if there’s some olive oil and a little pad of butter involved, like that
0:52:10 sounds pretty good.
0:52:11 But a highly processed food in some ways is a blending together of macronutrients, micronutrients
0:52:18 if there are any, and other features of the food that neurons in the brain seem to pay
0:52:24 attention to, and then giving it a unified taste, a Dorito, right?
0:52:29 Yes.
0:52:30 A candy bar that we attach to the product, we attach to the name of the processed food
0:52:36 to the packaging, but I could imagine, and here’s the hypothesis that that is quote-unquote
0:52:42 confusing to our neural circuits in a way that doesn’t match up well with our thermodynamic
0:52:48 requirements of how much we’re burning versus how much we need to eat.
0:52:52 Whereas when I eat a piece of steak and a vegetable, I actually want less carbohydrate
0:52:58 afterwards.
0:52:59 If I eat the carbohydrate first, for me, it’s difficult because I love the taste of carbohydrates
0:53:03 especially when they’re combined with fat, but there seems to be an easier time regulating
0:53:08 food intake when people step back and say, “I’m going to consume minimally processed
0:53:13 whole foods,” and I’m guessing it’s not just because they’re trying to be healthier.
0:53:18 That might be what stimulates the shift, but that the brain starts to learn the relationship
0:53:23 between food volume, smell, taste, what these things look like, and satiation at the level
0:53:31 of, “Oh, that’s enough amino acids because I had a piece of fish, so maybe I don’t need
0:53:34 to consume as much of some other things,” or, “The vegetables provide volume and fiber,
0:53:38 and often vegetables can taste really delicious too,” so that there’s a linking of nutrients,
0:53:44 calories, and taste in a way that’s more appropriately matched to the energetic demands of the organism,
0:53:50 in this case, us humans, that highly processed foods bypass.
0:53:56 Now, I realize that was long-winded and forgive me, but my audience is used to that.
0:54:02 Whenever I’m trying to table something for no pun intended, for discussion that I would
0:54:06 like to think can at least stimulate some additional thinking about a landscape, in this case, nutrition
0:54:12 and feeding behavior, that for a lot of people is just really confusing, and here’s why,
0:54:17 and this is the last thing I’ll say.
0:54:18 I have several friends who have been very overweight their entire lives, for whom the following
0:54:25 diet has worked exceptionally well.
0:54:28 I’m not a diet coach.
0:54:29 I’m not a nutritionist.
0:54:30 I don’t pretend to be one.
0:54:31 I say eat proteins like meat, fish, eggs, vegetables, and fruit, and do that for a couple
0:54:39 of months, and then add back in starches as you see fit based on your food intake, and
0:54:45 without fail, they all lose a ton of weight.
0:54:48 They’re very happy with that.
0:54:49 They add back in a minimum of starches.
0:54:53 They keep the weight off, and they’re also exercising, but not more than they were before
0:54:57 in most cases.
0:54:59 I don’t think that it’s meat or fish or vegetables per se.
0:55:02 I think it’s that they finally develop an appreciation for what different foods have
0:55:07 in terms of what they actually need, and without fail, they all say, “Oh, I went to this party
0:55:13 and I had a piece of cake, and it didn’t taste good to me after three or four bites.”
0:55:17 That’s interesting too.
0:55:18 I just would like your thoughts on this.
0:55:19 We’re not defining any new diets.
0:55:21 I don’t sell any diets.
0:55:22 I don’t do any of that, but I find it amazing that when people start eating minimally processed
0:55:27 whole foods, I have to assume that their brain changes as it relates to appetite, craving,
0:55:33 and just kind of an unconscious understanding about what food is providing them or not,
0:55:37 and that highly processed foods basically bypass all of this and just get you to consume
0:55:42 more, perhaps in hopes of getting something that you probably aren’t getting at all or
0:55:48 that you need to consume a lot of this food in order to get.
0:55:51 Yeah.
0:55:52 There’s several interesting ideas there.
0:55:54 There’s two that come to mind just thinking about what you just said.
0:55:57 The one is the idea of what’s going on when these people consume simpler diets, more of
0:56:02 whole foods.
0:56:05 One thing I think that’s very likely going on is this phenomenon of sensory-specific
0:56:10 satiety as being engaged.
0:56:14 Sensory-specific satiety is just the idea that as you expose yourself repeatedly to
0:56:17 a certain flavor or taste, you basically lose appetite for that.
0:56:22 You get specific loss of appetite for that flavor or taste.
0:56:26 This is why, as you said, basically if you start off eating the protein, after all, I
0:56:29 don’t want any more salmon, but I would like some carbohydrates now because you have this
0:56:32 sensory-specific satiety.
0:56:36 It’s well-known, actually, that if you simplify your diet, make your diet really simple so
0:56:39 there’s just a few things, then sensory-specific satiety alone can cause you to eat less basically
0:56:45 because there’s just less variety in your diet and you don’t want to eat more of that
0:56:48 same thing.
0:56:49 I think a lot of diets, actually, it’s not about the specific macronutrient or the specific
0:56:53 food, it’s just that they’re reducing the variety in the diet.
0:56:57 Eventually, you just get sick of eating the same thing.
0:57:01 The thought behind that idea is that it’s important evolutionarily so that you eat a
0:57:04 diverse diet.
0:57:05 It’s the reason, probably, that you want sweets after you’ve eaten a savory meal and so on.
0:57:09 A second idea, though, that comes to mind is just, as you mentioned, this idea of learning.
0:57:14 So much about our preferences for food are they’re not innate, they’re driven by learning,
0:57:20 right?
0:57:21 There are some things that are innate.
0:57:22 If you put sugar on a baby’s tongue, it’ll smile, indicating that it likes it, and if
0:57:27 you put something bitter, it’ll frown, and a rat will do the same thing, a neonate rat.
0:57:34 Most of flavor and the perception of food is not just sweet or bitter, it’s this much
0:57:39 more complex sensation that involves smells, it involves taste, and then it involves how
0:57:44 those tastes and smells interact with the post-ingestive effects of the nutrients.
0:57:49 So, the sensing of those nutrients in your stomach and in your intestine, primarily in
0:57:53 your intestine, are thought to then feed back and then change your preference for these
0:57:58 foods.
0:57:59 So, there’s lots of examples of this that you can just imagine from everyday experience.
0:58:02 Most people, the first time they had a beer or the first time they had a glass of coffee,
0:58:05 found it repulsive, right?
0:58:06 Because it’s extremely bitter, but then we come to crave these things because we know
0:58:09 what they do to our body, we like what they do to our body, and that doesn’t just make
0:58:13 us take them like they’re medicine, we actually somehow change our very perception of how
0:58:17 that flavor is.
0:58:18 We actually come to savor that flavor we previously found disgusting, and it’s because our sensation
0:58:22 of whether something is good or bad depends on our internal state.
0:58:27 And so, it’s an interesting idea, perhaps of these ultra-processed foods that have so
0:58:31 many different ingredients and such an unnatural combination, perhaps this process of learning
0:58:36 about the nutrient content of different foods and flavors becomes impaired because it’s
0:58:42 just the brain is not used.
0:58:43 The brain is used to saying, “This is a piece of chicken and this is primarily protein.”
0:58:47 And so, I can gauge from this, I can connect this flavor to an amino acid content, but
0:58:51 something that’s so diverse, it might be harder to do.
0:58:55 And isn’t it the case that the neurons in the gut and the hormones that are produced
0:59:01 by the gut as we digest food, and that the neurons in the brain that control appetite
0:59:06 and feeding have to be tuned to macronutrient content because those are the primary colors
0:59:14 of nutrients, and nutrients are the way in which we can persist on a day-to-day basis,
0:59:22 right?
0:59:23 I mean, I’m not trying to sound more sophisticated where simpler terms would suffice.
0:59:26 What I’m basically saying is that the neurons in our brains that control these behaviors,
0:59:31 both eating and cessation of eating, an ingredient or an entire meal, can’t be tuned to a particular
0:59:37 food product, or to chicken, or to an egg, or to a steak, or to lentils, but rather to
0:59:45 amino acid content, essential amino acid content in particular, essential fatty acids.
0:59:50 And in the case of carbohydrate, whatever is going to replace whatever glycogen we might
0:59:53 have depleted, right?
0:59:54 I mean, we really break it down into biology.
0:59:58 Eating is for a purpose, and my understanding is that the purpose of eating is to replace
1:00:02 those things as needed, rather than to taste savory or taste…
1:00:10 Absolutely.
1:00:11 Absolutely.
1:00:12 Absolutely.
1:00:13 Those sensory cues are just markers that tell the brain what might be in that substance.
1:00:18 I think if you look at broadly at this difference between calories and macronutrients and micronutrients,
1:00:24 I would say what you see is that most of the circuits that are controlling hunger are primarily
1:00:28 calorie specific.
1:00:30 So they can, like for example, an AGR penron, I can put sugar, fat, or protein into the
1:00:36 stomach of a mouse, and to an equal extent inhibit an AGR penron, as long as they have
1:00:40 equal calories.
1:00:41 Really?
1:00:42 Yeah.
1:00:43 So a little drop of olive oil into the belly of an animal that has, let’s say, a little
1:00:49 bit more, let’s say 120 calories of olive oil is equal potent to 120 calories of chicken
1:00:59 breast.
1:01:00 At the level of these AGR penrons, it is.
1:01:02 So they don’t care about the macronutrients?
1:01:03 They don’t care about the macronutrients?
1:01:04 No.
1:01:05 They’re really concerned about…
1:01:06 They’re probably wrong.
1:01:07 They’re really concerned about energy.
1:01:09 There are circuitries that are more concerned with macronutrients individually, although
1:01:13 I don’t think we know nearly as much about how that works.
1:01:15 I think the evidence is clear that the strongest defended macronutrient by far is protein.
1:01:21 So protein, I don’t think really sugar and fat intake are strongly defended in the sense
1:01:27 that you’re fine if you go without eating sugar, right?
1:01:30 Basically, you can synthesize sugar from amino acids, for example, and you don’t develop
1:01:36 a specific sugar appetite in the same way you do.
1:01:39 For example, if you deprive yourself of hunger, you develop a protein hunger, or essential…
1:01:42 I think the difference is that proteins consist of essential amino acids.
1:01:46 There’s this…
1:01:47 I forget if it’s nine amino acids, that your body cannot synthesize.
1:01:51 You absolutely need them, or you will die.
1:01:53 And so whereas sugar and fat can be interchanged with other macronutrients, and there’s other
1:02:00 things also that you absolutely need to ingest, like sodium chloride, right?
1:02:03 So sodium.
1:02:04 So if you deprive an animal of sodium, they will develop this salt appetite.
1:02:10 That’s incredible, basically.
1:02:11 And that’s completely innate.
1:02:13 But that’s, I think, salt appetite and protein appetite are the things that are probably
1:02:19 the most strongly regulated at the level of the macronutrients.
1:02:22 I’d like to take a brief break and acknowledge one of our sponsors, Element.
1:02:27 Element is an electrolyte drink that has everything you need.
1:02:29 That means the electrolyte, sodium, magnesium, and potassium in the correct amounts and ratios,
1:02:34 and nothing you don’t, which means no sugar.
1:02:37 Now I and others on this podcast have talked about the critical importance of hydration
1:02:40 for proper brain and body functioning.
1:02:42 Even a slight degree of dehydration can diminish cognitive and physical performance.
1:02:47 It’s also important that you get adequate electrolytes.
1:02:49 The electrolytes, sodium, magnesium, and potassium, are critical for the functioning
1:02:53 of all the cells in your body, especially your neurons, your nerve cells.
1:02:57 Drinking Element dissolved in water makes it very easy to ensure that you’re getting
1:03:00 adequate hydration and adequate electrolytes.
1:03:03 To make sure I’m getting proper amounts of hydration and electrolytes, I dissolve one
1:03:07 packet of Element in about 16 to 32 ounces of water when I wake up in the morning and
1:03:11 I drink that, basically first thing in the morning.
1:03:13 I’ll also drink Element dissolved in water during any kind of physical exercise I’m
1:03:17 doing, especially in hot days when I’m sweating a lot, losing water and electrolytes.
1:03:22 They have a bunch of different great tasting flavors of Element.
1:03:25 My favorite is the watermelon, although I confess I also like the raspberry and the
1:03:28 citrus.
1:03:29 Basically, I like all the flavors.
1:03:31 Element has also just released a new line of canned sparkling Element.
1:03:34 These aren’t the packets you dissolve in water.
1:03:36 These are cans of Element that you crack open like any other canned drink like a soda, but
1:03:41 you’re getting your hydration and your electrolytes with no sugar.
1:03:44 If you’d like to try Element, you can go to drinkelement spelled lmnt.com/huberman to
1:03:50 claim a free Element sample pack with the purchase of any Element drink mix.
1:03:53 Again, that’s drinkelement.com/huberman to claim a free sample pack.
1:03:59 If we could talk about body weight homeostasis for a moment, I think that would be useful.
1:04:05 Let’s say somebody decides they want to lose some weight.
1:04:09 They caloric restrict slightly, either by exercising more or eating less or both.
1:04:15 Their body weight drops by a bit.
1:04:16 Let’s say they lose 10 pounds, eight of which are body fat.
1:04:20 They lose a little bit of lean mass.
1:04:22 Also, they’re now at a new lower body weight.
1:04:25 Are the AGRP neurons motivated to have them seek out more food?
1:04:29 In other words, are they hungrier and more motivated to find and eat food?
1:04:33 Or do these AGRP neurons learn, “Hey, body weight is lower, and I don’t need to push
1:04:39 to find so much food so often?”
1:04:41 No.
1:04:42 I mean, the idea is that the AGRP neurons are more active when you lose weight.
1:04:46 That chronic activation of those neurons, in part because leptin levels are lower in
1:04:50 the blood because you’ve lost weight, is that drive, that counter-regulatory drive that
1:04:55 drives you to then consume more food.
1:04:57 But then how do people ever keep weight off?
1:04:59 Well, part of the answer is they don’t.
1:05:03 So they’re soaked.
1:05:04 Really?
1:05:05 Because I would argue, I have these friends who were very heavy.
1:05:10 Most of the excess weight was body fat for a long time.
1:05:12 They seemed to be doing great eating the way that I described before.
1:05:15 By the way, I’m not a proponent of any one particular diet.
1:05:19 I have vegan friends, carnivore friends, et cetera, but that pattern of eating I described
1:05:22 before has been enormously successful for them.
1:05:24 I haven’t run a randomized controlled trial.
1:05:27 It’s not my job to do that in the realm of nutrition, but they’re doing great.
1:05:31 They claim to be sated.
1:05:32 They are so happy with the way things are going, and I don’t hear that they’re constantly
1:05:39 hungry.
1:05:40 I hear that they’re constantly sated.
1:05:41 Well, so I would say that there have been efforts for a long time to develop diets that
1:05:48 would help people consistently lose weight, and it has been very unsuccessful.
1:05:53 There are some people who, for various reasons, can successfully lose weight and keep it off,
1:05:57 and I don’t know that I have a good answer for what’s going on in those individual cases,
1:06:01 how they are the exceptions to the rule.
1:06:03 What about them is different that makes no sense?
1:06:04 So I’m also quit drinking alcohol.
1:06:05 Yeah.
1:06:06 So there’s other things.
1:06:07 Right.
1:06:08 So behavioral regulation is better when you’re sober as opposed to being creative.
1:06:11 You can change your environment.
1:06:14 What this is getting at is what is the counter-regulatory response to weight loss?
1:06:19 This has been studied.
1:06:20 It was first studied in the context of energy expenditure, because energy expenditure is
1:06:27 actually surprisingly easier to measure in humans than food intake, because people don’t
1:06:30 tell you accurately what food they eat, if they’re for free-living humans, they have
1:06:33 to fill out a questionnaire.
1:06:36 And the idea is that for every kilogram of weight you lose, so about 2.2 pounds, I think,
1:06:43 your energy expenditure decreases by about 30 kilocalories a day.
1:06:47 Now, so not a ton, but that is significant, right, 30 calories.
1:06:52 And then if you lose, as you said, 10 pounds, then that’s 150 calories, and that adds up
1:06:56 over time.
1:06:59 One interesting thing about that is that if you take people who were obese, and then
1:07:03 they’ve lost a ton of weight, so there’s a study by Rudy Liebel about 25 years ago
1:07:06 that did this, take people who lost like 100 pounds, and then take a control group that
1:07:12 has the same height, weight, basically the same body composition as those people who’ve
1:07:17 now lost 100 pounds, compare their energy expenditure.
1:07:21 The energy expenditure in the people that lost all the weight is about 25 percent lower
1:07:25 than the people who never were obese.
1:07:28 And so those people who lost the weight, we call them the reduced obese, so that’s what
1:07:31 they were called in those studies.
1:07:33 And the idea is that now this chronic deficit, they have to eat 25 percent less than someone
1:07:38 who looks the same as them, is the same height as them, same weight as them, in order to maintain
1:07:42 that body weight.
1:07:43 What’s unclear is whether that’s because those people simply always had a lower metabolism.
1:07:47 They were always destined to be obese, and then you’re just basically comparing two different
1:07:50 groups, or whether something about the process of gaining weight and being in a higher weight
1:07:54 for a longer period of time changes the brain, so that then once you lose the weight, it’s
1:07:57 irreversible.
1:07:59 But there have been studies looking at at least a year, and it doesn’t seem to come
1:08:02 back within a year.
1:08:03 That difference in energy expenditure.
1:08:05 Now a question is, is that really the big effect?
1:08:07 Is that why it’s so hard to lose weight, energy expenditure, or is it because you’re hungrier?
1:08:12 And that’s actually much harder to measure.
1:08:14 But there was another really nice study, again, by Kevin Hall, investigating this, used a really
1:08:19 clever approach, this drug.
1:08:21 So basically what he wanted to do was, is he reasoned that you can measure people’s
1:08:25 body weight, and you can measure people’s energy expenditure.
1:08:30 And because calories in, calories out, if we can measure body weight and energy expenditure
1:08:34 accurately, we can then back calculate how much that person was actually eating.
1:08:40 So let’s see what happens when you have people lose weight.
1:08:43 How does their food intake change?
1:08:45 But the trick to this is, you need to do it in such a way that you don’t just tell them
1:08:49 to go run on a treadmill, because if you tell them to go run on a treadmill and lose weight,
1:08:51 then basically they’re thinking about the fact that they’re doing this.
1:08:54 So you need to do it in some way covertly, so that you increase their energy expenditure,
1:08:57 cause them to lose weight, but without them realizing that’s what’s happening.
1:09:00 So they gave them these drugs, these SGLT2 inhibitors, and it’s a pill you can take.
1:09:06 They’re used for diabetes.
1:09:08 They block this protein, SGLT2, in the kidney that is necessary for glucose to be reabsorbed
1:09:14 into the blood.
1:09:15 So basically what happens is you pee out about like 90 grams of glucose a day, but you don’t
1:09:19 know that you’re doing that.
1:09:20 And that causes you to lose energy, and so these people will lose some weight.
1:09:23 And then measure how their food intake changes.
1:09:26 And what that showed is that for every two pounds or so of weight you lose, your hunger
1:09:30 goes up by 100 calories per day.
1:09:33 So basically you’ve got a 30 kilocalorie decrease in energy expenditure, 100 kilocalorie decrease
1:09:38 in appetite for every two pounds you lose, on average.
1:09:40 Some people will be exceptions, right?
1:09:41 They won’t experience that at all for aspects of their physiology we don’t understand.
1:09:46 And so the increased hunger seems to be the main reason people find it so difficult to
1:09:49 keep weight off.
1:09:50 That seems the perfect segue to talk about GLP1, glucagon-like peptide 1, ozempic manjarro,
1:09:57 and similar drugs.
1:10:00 My understanding of the back history on these is that a biologist obsessed with Gila monsters,
1:10:07 a reptile that doesn’t need to eat very often, discovered a peptide within their bloodstream
1:10:14 called extended, that allowed them to eat very seldom, curbed appetite in the Gila monster
1:10:23 of all things.
1:10:25 And it has an analog homologue, I don’t know the sequence homology exactly, but there’s
1:10:33 a similar peptide made in mice and in humans that suppresses appetite.
1:10:39 If you would, could you tell us what is known about how GLP1 works to suppress appetite,
1:10:44 where in the body and/or brain, and your sort of read of these drugs and what’s happening
1:10:51 there, good, bad, exciting, ugly, anything else.
1:10:58 So the story of GLP1, so the Gila monster is an important term, and I’ll talk about
1:11:02 that.
1:11:03 It actually goes back before that, quite a ways.
1:11:05 So I should take a step back and say these were developed as drugs for diabetes, right?
1:11:10 And diabetes is a condition where basically you have elevated blood glucose, either because
1:11:14 you don’t produce enough insulin, or because your insulin is not effective.
1:11:19 And so back in the 1920s, right around the time insulin was discovered, there was this
1:11:24 phenomenon discovered known as the “Incretan Effect.”
1:11:28 And what it was?
1:11:29 “Incretan?”
1:11:30 “Incretan.”
1:11:31 Yeah.
1:11:32 Not the “Cretan Effect.”
1:11:33 Not the “Cretan Effect.”
1:11:34 You can observe the “Cretan Effect” in numerous places in daily life and online, just kidding.
1:11:37 So it’s called the “Incretan Effect.”
1:11:39 You can think of it as increase insulin, because that’s what the effect is.
1:11:43 And the idea was that if you take glucose by mouth, if you consume glucose orally, versus
1:11:48 if you have the same amount of glucose injected intravenously, more insulin is produced when
1:11:54 you take the glucose orally versus if it’s delivered intravenously.
1:11:58 Suggesting something about the process of ingesting the glucose causes more insulin
1:12:03 to be released and causes you to lower your body sugar more accurately and more strongly.
1:12:08 Interesting.
1:12:09 Which is a little bit counterintuitive, because in the pancreas, right, so insulin is released
1:12:13 from the pancreas, from the beta cell, the pancreas senses the glucose concentration
1:12:17 in the blood directly.
1:12:18 And so it suggests that insulin is being released not just in response to changes in
1:12:21 blood glucose, but in response to a second factor.
1:12:23 And so they call that an “Incretan.”
1:12:26 And through various experiments, it was shown that this “Incretan Effect” comes from the
1:12:31 intestine, that there’s some substance being produced by the intestine that when you eat
1:12:35 a meal, sugar goes through your intestine, that boosts this insulin response to glucose
1:12:41 in the blood.
1:12:42 And people immediately realize this could potentially be very valuable.
1:12:45 And the reason is that, you know, you can treat diabetes with insulin injections, but
1:12:48 insulin is dangerous, right, because if you inject too much insulin, you can kill yourself
1:12:51 by making yourself hypoglycemic, right?
1:12:52 So you have to be very careful.
1:12:54 But the thing about the “Incretan Effect” is it’s not causing insulin release directly,
1:12:59 but it’s rather boosting the natural insulin release that comes when your glucose is higher
1:13:03 in your blood.
1:13:04 So it’s sort of an amplifier on the natural insulin release.
1:13:07 So basically in the years that followed, whenever someone would find a new hormone, they would
1:13:10 test it, “Is it this “Incretan?” and there’s lots of failures, they weren’t the “Incretan.”
1:13:15 But then, so there’s this other hormone that comes from the pancreas called glucagon, right?
1:13:20 And so glucagon, it was also discovered in the 1920s, glucagon is kind of the anti-insulin.
1:13:25 So when blood sugar goes low, glucagon is released in order to cause your liver to release
1:13:30 glucose into the blood.
1:13:32 So glucagon and insulin are these two opposing hormones.
1:13:36 Glucagon was known for a long time, but people discovered in sort of the 1980s that the glucagon
1:13:40 gene is expressed in other tissues other than the pancreas, and it’s differentially processed.
1:13:46 The protein is differentially processed to produce different hormones, hormones other
1:13:49 than glucagon.
1:13:50 And they discovered there was one in the intestine, and so they called it glucagon-like peptide,
1:13:54 because it comes from the same gene, but it’s just slightly different, it’s cut up slightly
1:13:58 differently.
1:14:00 And this hormone wasn’t “Incretan.”
1:14:01 So basically if you put it on beta cells, you get this increased response of insulin
1:14:06 in response to glucose.
1:14:09 And so there was the idea, okay, this could be a great diabetes drug, right?
1:14:12 And I should say there was one other “Incretan” that’s been found, it’s called GIP, G-I-P,
1:14:17 and that will be important to talking about some of these other drugs, also a hormone
1:14:21 that comes from the intestine.
1:14:23 And so the challenge with making GLP-1 into a drug is that it has an extremely short half-life.
1:14:30 So it has a half-life of about two minutes in the blood.
1:14:34 And so even if you inject people with GLP-1, it won’t really be useful for anything.
1:14:38 You don’t decrease appetite, you don’t affect blood sugar, it’s just degraded too fast.
1:14:42 And the reason it’s degraded is because there’s an enzyme, DPP4, is what it’s called, that
1:14:46 degrades GLP-1.
1:14:49 So the first thing people tried was let’s make inhibitors of that enzyme so we can boost
1:14:52 this natural GLP-1 signal.
1:14:53 And those are approved diabetes drugs, they’re called “glyptins,” you’ve probably heard
1:14:58 about them, genuvia is the most common one.
1:15:01 And those boost the level of GLP-1, the natural GLP-1, and produce from the intestine by about
1:15:06 three-fold.
1:15:07 And they’re effective in treating diabetes.
1:15:09 People lose weight.
1:15:10 People do not lose weight.
1:15:12 And that’s one of the key reasons that we know the natural function of GLP-1 is not
1:15:17 really to control body weight because you can boost the level three-fold with these DPP4
1:15:21 drugs, millions of people have taken them, they do not lose weight.
1:15:24 That’s a great question.
1:15:26 So a three-fold is great, but you’d like to increase it even more, right?
1:15:29 And to do that, you can’t block this enzyme, you have to actually produce a GLP-1 that
1:15:35 is more stable in the blood.
1:15:36 And that’s where this lizard that you were mentioning comes into play.
1:15:40 It produces a stabilized form of GLP-1 in its venom.
1:15:44 No one knows why.
1:15:45 One hypothesis is that it’s something to do with the lizard.
1:15:49 As you said, basically having this long time period between meals and it needs to regulate
1:15:52 its blood glucose, who knows if that is true, but it turned out to be fortuitous because
1:15:56 then this GLP-1 from this lizard, it has a half-life of like two hours.
1:16:01 And so the first GLP-1 drug that was approved was just this molecule from this lizard, basically.
1:16:06 And it’s called Exenotide and it was approved in 2005, works well for diabetes, has a half-life
1:16:14 of two hours, you inject it, and doesn’t cause a ton of weight loss.
1:16:20 But two hours is good, but it’s not so great.
1:16:22 So then pharmaceutical industry tried to say, “Can we, you know, basically improve this
1:16:26 even further?”
1:16:27 And so they start engineering this hormone, making mutations, attaching lipid tails to
1:16:31 make it bind to proteins in the blood that would stabilize it.
1:16:35 Chemistry jockey stuff.
1:16:36 Yeah, exactly.
1:16:37 And I think the next big advance was this compound Lira-glutide.
1:16:42 And Lira-glutide was approved for diabetes in 2010 and then for weight loss in 2014.
1:16:47 And so Lira-glutide has a half-life of about 13 hours in the blood.
1:16:51 Now you’re getting up to something serious.
1:16:52 You’ve gone from two minutes, two hours, 13 hours, and you get better effects on aspects
1:16:59 of blood glucose and diabetes control.
1:17:01 And they started to see that some people were losing weight.
1:17:04 Very variable responses.
1:17:05 Not everyone loses weight on Lira-glutide.
1:17:08 And one of the things they noticed that I think is just a fascinating sort of example
1:17:11 of how drug discovery works in the real world, you know, a lot of these people would take
1:17:15 Lira-glutide.
1:17:16 Now it has this longer half-life, they start to get nauseous, and that would limit how much
1:17:19 of the Lira-glutide they could take.
1:17:20 And it’s a known side effect of these GLP-1 drugs that causes nausea and sort of this
1:17:23 gastrointestinal distress.
1:17:26 But they noticed that over time, the nausea would just sort of go away.
1:17:29 And so they would start dose escalating, sort of raising the dose that the person would
1:17:33 take.
1:17:34 So you would go, you know, a month at this dose, and then a month at a slightly higher
1:17:38 dose, and then a month at a slightly higher dose, and you could work your way up.
1:17:41 And these side effects would reappear, but then they go away.
1:17:44 And then once you got up to the highest doses, then people really started losing weight.
1:17:47 And so there’s a couple of things that our pharmaceutical industry realized, wow, these
1:17:50 are potentially really effective weight loss drugs.
1:17:52 And also, this nausea, which we thought was, you know, a killer, people are able to just
1:17:57 get used to it, and then it just goes away.
1:17:59 It undergoes, the word is tachyphylaxis, so the idea is that the receptor that’s affecting
1:18:04 the gut that’s causing these effects undergoes some sort of down-regulation with chronic
1:18:10 exposure.
1:18:12 So Lira-glutide, you know, it’s been around, yeah, it’s been on the market for 14 years
1:18:16 now, was used, but still you’re only getting sort of like seven to 10% weight loss, which
1:18:21 is good, but not like, you know, amazing, impressive.
1:18:26 But then semiglutide came along, and that was approved for diabetes in 2017, and semiglutide
1:18:32 is ozempic, or also marketed as a wig ove for weight loss.
1:18:38 And semiglutide now has a half-life of seven days.
1:18:41 So now we’ve gone from two minutes, two hours, 13 hours, seven days.
1:18:46 And you can really jack up the concentration with a seven-day half-life.
1:18:51 And then they saw people start really losing weight.
1:18:53 And so, in some of those trials, people lost, you know, 16% of their body weight, which
1:18:57 previously had been unattainable.
1:18:59 In what timeframe?
1:19:00 It typically takes about a year.
1:19:02 And most of the loss in body weight is from body fat or from other compartments?
1:19:09 The typical number is that if you lose weight either through dieting or through taking one
1:19:13 of these drugs, and you don’t do anything like eat a high protein diet or do resistance
1:19:17 training, somewhere between 25% and 33% of what you lose is going to be muscle.
1:19:22 The rest is going to be fat.
1:19:23 But as you said, some of that could be offset by resistance training and/or consuming a
1:19:28 higher protein diet?
1:19:30 Yeah.
1:19:31 You can almost completely eliminate that if you eat enough protein and do serious weight
1:19:34 lifting.
1:19:35 Obviously, not the whole population is interested in doing that.
1:19:38 And there’s been a lot of discussion of how serious a side effect this is.
1:19:42 You know, among elderly people, you don’t want to be losing muscle mass because you’re
1:19:46 already losing so much muscle mass.
1:19:48 On the other hand, the counter argument that has been made, which I think is also kind
1:19:51 of convincing, is that true, you’re losing some muscle, but you’re also losing all this
1:19:56 fat.
1:19:57 And you no longer need as much muscle when you’re not carrying around as much body fat.
1:20:01 So people who are heavier naturally have more muscle because they need to to move their
1:20:04 body.
1:20:05 Right?
1:20:06 Yeah.
1:20:07 The calves on very obese people are often enormous and then they lose weight and I mentioned
1:20:14 the calves in particular because they’re carrying a lot of the body load.
1:20:18 Exactly.
1:20:19 Exactly.
1:20:20 So it’s still an open question as to whether as to how serious a problem this lean muscle
1:20:24 mass loss is, although the pharmaceutical industry is all in now on making drugs that
1:20:28 basically are going to prevent that.
1:20:29 So that’s something that will be happening probably in the future.
1:20:32 Is it a, sorry to interrupt, but is the weight loss on these drugs the consequence of reduced
1:20:38 appetite or some other aspect of metabolism, and if it’s the consequence of reduced appetite,
1:20:44 is that occurring at the level of the brain and gut or a combination?
1:20:50 So it’s almost entirely reduced appetite and it’s almost entirely incurring at the level
1:20:54 of the brain.
1:20:55 Which neurons?
1:20:56 It’s thought that the key targets of these drugs are neurons in these two regions.
1:21:01 One’s called the nucleus of the solitary tract and the other one’s called the area posterina.
1:21:05 So we’re back in the brainstem.
1:21:06 Back in the brainstem.
1:21:08 So these are actually the neurons in that de-cerebrate rat story I was telling earlier.
1:21:12 These are the brain regions that are preserved in the de-cerebrate rat.
1:21:14 The de-cerebrate rat still has these very caudal brainstem structures.
1:21:19 They’re two very special brain regions because they get direct input from the vagus nerve.
1:21:23 So the vagus nerve is the nerve that innervates your stomach and intestines and heart and
1:21:27 lungs.
1:21:28 It’s sort of the major pathway from gut to brain.
1:21:30 It provides most of the sensory, the neural input from gut to brain telling you about
1:21:34 things like this, your stomach distention, how many nutrients are in your intestine,
1:21:38 breathing, all that stuff.
1:21:40 And almost all of those vagal nerves terminate on these two structures in the brainstem.
1:21:45 When I hear pustrema, I think about nausea because I was taught that pustrema contains
1:21:50 neurons that can stimulate vomiting.
1:21:53 And this seems to link up well, at least in the logical sense, with the idea that stimulating,
1:21:58 activating receptors in these neurons within pustrema might explain part of the transient
1:22:03 nausea side effect of those M-pick and related drugs.
1:22:08 So the current thought is that a lot of the nausea is coming from activating the neurons
1:22:11 of the area of pustrema, and that a lot of the physiologic satiety is coming from activating
1:22:16 the neurons in the nucleus of the solitary tract.
1:22:18 Now, the whole brain is connected to each other, and so if you really turn on these
1:22:21 neurons in the NTS and the AP, they’re going to talk to the hypothalamus and all these
1:22:24 other brain regions, it’s going to change the whole brain.
1:22:26 So it’s not just those regions, but these drugs don’t have great access to the brain.
1:22:31 They can penetrate a little bit into the brain, but they don’t penetrate into the whole brain,
1:22:34 and it’s thought that if you take fluorescently labeled versions of these drugs and see where
1:22:39 do they, so you can visualize where do they actually go, they’re enriched in these structures
1:22:42 in the brainstem.
1:22:43 So that’s why people think that this is probably where they’re acting.
1:22:46 And is that because there’s an abundance of the receptors for these compounds in pustrema
1:22:53 and NTS, or is it because the blood-brain barrier is somehow weaker at that location?
1:22:59 Just because the blood-brain barrier is weaker.
1:23:01 So basically it’s a region, what’s known as a circumventricular organ, meaning it’s one
1:23:07 of these rare places in the brain where the blood-brain barrier is weakened, and so substances
1:23:10 can come from the outside into the brain.
1:23:13 And that’s important for these big peptides, because these are not small molecules, these
1:23:17 are big peptides with lipid chains on them and other things, and so they can really only
1:23:21 get into areas of the brain where the blood-brain barrier is weakened.
1:23:24 I really appreciate that you mentioned the half-life issue with GLP-1 and the fact that
1:23:30 these DPP-4 antagonists did not lead to weight loss despite increasing circulating GLP by
1:23:38 three-fold.
1:23:40 This is relevant to a number of different claims that people make that a given food or
1:23:45 a given drink increases GLP-1.
1:23:49 I’ve actually said before, I’m a big consumer of Yerba mate, my father’s side is Argentine,
1:23:54 and it’s a known appetite suppressant, but it contains caffeine and other stimulants
1:23:58 that might explain some of that, and it’s not a robust appetite suppressant to the point
1:24:02 where most people would rely on it as a weight loss compound.
1:24:07 But anyway, it’s my preferred source of caffeine, but I’ve said before, there’s some evidence
1:24:12 that it can increase GLP-1, but based on what you’ve said, the increases in GLP-1 that it
1:24:16 creates are very unlikely to produce the kind of appetite-suppressive effect that would
1:24:21 lead to any significant weight loss in somebody that’s obese, presumably, that are separate
1:24:25 from any caffeine stimulatory effects, so you can’t separate because it’s a complex
1:24:30 compound, this Yerba mate thing, it’s got lots of things in it.
1:24:34 But also, I’ve observed you being vocal on social media when people have said, “Hey,
1:24:41 this thing increases GLP-1,” quite appropriately, I think, said, “Wait, ozempic and drugs like
1:24:52 that increase GLP-1 1,000-fold.”
1:24:55 When you talk about a food or drink or maybe a supplement increasing GLP-1, it’s very
1:24:59 unlikely to increase GLP-1 to that level, meaning, unless you’re getting into the 100-fold
1:25:06 or 1,000-fold increases, probably not right to talk about GLP-1 being the source of any
1:25:13 appetite-suppressive effect.
1:25:14 Yeah, that’s all correct.
1:25:16 So I think it’s important sometimes to distinguish between pharmacologic and physiologic effects.
1:25:21 So physiologic is what the hormone naturally does in your body and what can be modulated
1:25:26 by natural things like eating a different food.
1:25:28 And you might get a two-fold change in your GLP-1 by eating a different food, one food
1:25:33 versus the other, but as we know from those DPB4 inhibitors, it’s not going to really
1:25:36 change your appetite because the drugs increase at three-fold.
1:25:40 These GLP-1 agonists are really a pharmacologic effect.
1:25:43 In fact, it only happens with drugs, so you get 1,000 to 10,000-fold higher concentrations
1:25:48 of these drugs in your blood than the natural hormone.
1:25:51 And so there’s no diet that’s ever going to give you that.
1:25:55 And there’s no precedent for it, either.
1:25:57 So should we be at all concerned about that?
1:25:59 I mean, they run clinical trials and address safety, but when you’re talking about a 1,000-fold
1:26:04 increase in essentially a peptide hormone, if we were talking about different peptide
1:26:11 hormone, not pick one, oxytocin or estrogen testosterone, they’re not really broadly speaking.
1:26:20 Most people would be concerned about 1,000-fold dosing of something like that.
1:26:24 And obviously, there are clinical indications where that’s important.
1:26:27 However, my observation of the ever-expanding literature on GLP-1 agonists is that there
1:26:36 seems to be improvements in reduction in alcohol consumption.
1:26:42 And by the way, why would increasing GLP-1 reduce craving for alcohol?
1:26:49 It seems like there’s an ever-expanding list of things that GLP-1 agonism is good for,
1:26:54 but we are talking about, I would say, supra-physiological levels when one takes it.
1:26:59 And again, I’m not against it more for it.
1:27:02 I’m just paying attention to the literature.
1:27:04 So I would say that that’s absolutely right.
1:27:06 When you’re increasing the level of hormone 1,000-fold, you need to be careful and see
1:27:09 what’s happening.
1:27:10 But at the end, it’s an empirical question.
1:27:13 What does it actually do to a person, and they can only be answered through experiments?
1:27:16 And I think the nice thing about these GLP-1 drugs that a lot of people don’t realize is
1:27:20 they’ve been around and proved since 2005, the earliest ones.
1:27:24 And even something like Ozempic, which maybe only entered the public consciousness in the
1:27:27 last year or two, it’s been around for seven-ish years, I think, and big clinical trials with
1:27:33 these drugs.
1:27:35 And the evidence so far is that they seem to be incredibly safe.
1:27:38 And as you said, not just incredibly safe, but they seem to have all these unexpected
1:27:43 health benefits that seem to be, in some cases, even unrelated to weight loss.
1:27:48 And so because of the reasons you mentioned, one of the things the FDA requires from these
1:27:52 pharmaceutical companies for diabetes drugs is these large cardiac outcome trials, so
1:27:58 basically where you measure stroke and where you measure heart attacks and death from any
1:28:03 cardiac cause, big trials, like 20,000 people, four years cost like $1 billion to run.
1:28:09 And the data from the Semiglutai, the Ozempic trial, came out last year.
1:28:14 And as expected, reduced the rate of heart attacks, strokes, all-cause mortality according
1:28:19 to cardiac reasons.
1:28:23 But what was really surprising was a lot of that seemed to happen before the people even
1:28:26 lose weight, lost weight.
1:28:27 So there was already a difference between the placebo group and the Semiglutai group before
1:28:31 the people on the drug had lost a significant amount of weight.
1:28:34 And there was no correlation between the amount of weight they lost and how well they were
1:28:38 protected from heart disease.
1:28:39 And that’s led many people to think that some of these effects actually could be due to
1:28:43 other things that GLP1s are doing that we didn’t expect.
1:28:46 And so one thing is there’s an idea emerging that they are anti-inflammatory.
1:28:52 So these brain regions, the areopostream and the NTS, are also really important for this
1:28:57 reflex known as the inflammatory reflex that basically acts.
1:29:01 It starts with the vagus nerve, goes to these brain regions of the brainstem, and then goes
1:29:04 back down to the body to basically suppress, to prevent out-of-control inflammation.
1:29:10 And so it’s thought that these drugs perhaps have an anti-inflammatory effect that explains
1:29:14 some of that.
1:29:15 It sounds like the patent on these drugs just got extended by another 100 years.
1:29:21 That’s a bio pharma joke.
1:29:24 Just to put context on it, drugs can be patented and sold as a commercial version and not as
1:29:31 generic versions until the patent runs out unless companies are able to find another approved
1:29:36 clinical use in which case it can be remarketed only as a brand name, not generic version.
1:29:42 So a lot of companies once they do the safety testing and all given everything they put
1:29:48 into the R&D, into the research and development, there’s a very big incentive to not necessarily
1:29:53 finding new drugs, but finding new uses for the same drugs and not allowing generic versions
1:29:59 into the picture.
1:30:01 And that’s why it’s likely to be based on these, what sounds like additional uses of
1:30:08 OZMPIC-related compounds a long time before there’s generic OZMPIC available.
1:30:13 Yeah, I think it will be a while.
1:30:15 I don’t know the exact status of the patents, but I’m guessing it’s going to be a while
1:30:18 before there are generic versions, but there’s a lot of competition coming.
1:30:22 So every major pharmaceutical company, or almost every major pharmaceutical company now
1:30:25 has a GLP-1 program.
1:30:28 And some of them are really exciting, actually.
1:30:32 So I mean, the general trend in this area is what people call GLP-1+ which means you
1:30:37 take the GLP-1 agonist, which is already giving you 15% weight loss or so, and then you add
1:30:42 additional things to that to give it additional properties.
1:30:46 So one compound is from Eli Lilly, which makes this other– so there’s this other drug on
1:30:49 the market that we haven’t talked about, but Terzepotide, which is known as Mungaro for
1:30:53 diabetes and Zepbbound for obesity, which is even better, really almost every respected
1:30:57 better drug than OZMPIC, so people lose more weight.
1:31:01 So it’s about 21% weight loss at a year.
1:31:05 Fewer side effects, at least at comparable doses.
1:31:10 That seems to be because this other drug, Terzepotide, it has two targets, not one.
1:31:15 So whereas OZMPIC is just a GLP-1 receptor agonist, Terzepotide is a dual agonist of
1:31:22 GLP-1 and this other incretin that we talked about, GIP, G-I-P, and it seems like having
1:31:29 that GIP agonism actually acts as an anti-nausea effect, the sort of counteract some of the
1:31:34 nausea caused by the GLP-1 in the area post-streamer, there are GIP receptor neurons in the area
1:31:37 post-streamer, this nausea center, it allows you to crank up the dose of the GLP-1 agonism
1:31:42 even further while you’re suppressing the nausea and just get even more weight loss.
1:31:47 So now, talking about the future, things that aren’t available yet, but will be in the next
1:31:51 couple of years.
1:31:52 So Eli Lilly, the company that makes this drug, Terzepotide/Mungaro, they have a triple
1:31:58 agonist that’s in phase three clinical trials now.
1:32:00 So this is now three hormones in one.
1:32:03 That’s the GLP-1, which all these drugs have, the GIP, which is the anti-nausea component,
1:32:09 and then glucagon itself, and so there’s these three hormones all combined in one pill.
1:32:14 And what the glucagon does is it increases energy expenditure, and this is a well-known
1:32:19 effect of glucagon.
1:32:21 And so you’re basically eating less, your nausea isn’t as bad, and now you’re just
1:32:25 burning more calories at baseline, and the results from this drug are incredible.
1:32:28 So basically, there’s been one phase two trial published, and people lost 25% of their body
1:32:33 weight at the end of the, I think it was 48-week period, and they were still losing weight.
1:32:39 So we don’t know where the end point, we don’t know what the maximum is.
1:32:42 So there are bigger, longer trials going on now to figure that out.
1:32:46 But at that point, when you get beyond 25% body weight, you’re talking about basically
1:32:49 bariatric surgery, right, which is currently the best thing we have, like these surgeries
1:32:53 people do to-
1:32:54 What are called stomach staples.
1:32:55 Yeah.
1:32:56 Removing a portion of the stomach.
1:32:57 Removing a portion of the gut.
1:32:58 And really, it’s a pharmacologic version of bariatric surgery.
1:33:02 The other one that I think is really exciting, there’s this compound from Amgen, it’s just
1:33:06 right now it’s just a code, it’s like AMG-133.
1:33:10 But it’s like terzepotide, in the sense that it targets both GLP1 and GIP, so it’s a dual
1:33:16 targeted.
1:33:17 But unlike terzepotide, which activates the GIP receptor, this Amgen compound inhibits
1:33:23 it.
1:33:24 And the reasons that people don’t understand, either activating or inhibiting this receptor
1:33:28 causes you to lose weight.
1:33:30 So it’s still a mystery, there’s a lot of debate about what’s going on there.
1:33:34 But the way this Amgen compound activates the GIP receptor, or inhibits the GIP receptor
1:33:40 rather, is that it’s an antibody.
1:33:43 So all these other things are peptides, but this is a much bigger sexual protein, this
1:33:46 is an antibody.
1:33:47 And because it’s an antibody, it has a much longer lifetime, even than something like
1:33:51 semaglutide, which is seven days, so it lasts like a month in the blood or something.
1:33:55 And so you give people monthly injections of this, and they lose dramatic amounts of
1:33:59 weight.
1:34:00 And then at least in this initial trial, at the end of this, they stopped, and people
1:34:04 maintained the weight loss for six months.
1:34:06 That’s impressive.
1:34:07 Potentially because of the long-lasting effects of this antibody, or potentially because of
1:34:11 other things that we don’t understand.
1:34:12 So, and those are just two, there’s all sorts of other crazy things happening.
1:34:15 So really, I think it’s just created this explosion of interest in pharma once.
1:34:19 Basically, it’s one of these things, you know, it’s, you know, once you see that something
1:34:23 can be done, all of a sudden that changes everyone’s perspective.
1:34:26 And so now, obesity drug discovery has gone from something that 10 years ago everyone
1:34:30 wanted to stay away from, because there were so many nightmare stories about drugs that
1:34:33 turned out to be not safe, till now everybody’s sort of all in on this.
1:34:37 Yeah, I remember in college, the fen-fen debacle where a diet drug was released, and people
1:34:42 had cardiac issues start dying, so it was pulled from market, and then it was essentially
1:34:46 a quiet field for a long time.
1:34:49 In part to bring us back into the brain, and in part because it’s directly relevant to
1:34:54 what we’ve been discussing about ozempic and GLP-1.
1:35:01 There are other neurons in the brain that regulate feeding, and there are other peptides
1:35:06 involved in appetite control, for which I would say niche communities have started to
1:35:11 indulge in, and by the way, people were taking GLP-1 analogs long before they were FDA approved
1:35:17 in kind of niche communities.
1:35:19 These aren’t communities I’m a part of, but every once in a while I’ll stick an ear into
1:35:22 one of these communities and hear what people are taking, and a big thing right now in these
1:35:28 communities is the use of other peptides that are in the melanocyte-simulating hormone pathway.
1:35:36 And you mentioned melanocorticon receptor-containing neurons.
1:35:42 Could you tell us a little bit about what these neurons do in the absence of any pharmacologic
1:35:47 stimulation, and then why it would be that people would perhaps stimulate these pathways
1:35:56 with these drugs?
1:35:57 Not that we’re recommending that, but I do think that given that some of these neurons
1:36:01 are also involved in sexual behavior and FDA approved for the treatment of hyposexual
1:36:06 function in women, things like that, there is FDA approval for some of these compounds
1:36:11 that they’re interesting hypothalamic neurons that are starting to gain more attention and
1:36:15 that I predict based on their potential involvement in feeding appetite and weight control are
1:36:21 likely to enter the picture with more prominence in the not too distant future.
1:36:26 So alpha MSH, as scientists call it, the hormone you’re just referring to, is a product of
1:36:33 the POMC gene.
1:36:34 So in the same way that we just talked about, glucagon can be processed into different things.
1:36:37 In some cells it’s made into the glucagon hormone, in other cells it’s made into GLP-1.
1:36:43 In the POMC, that gene can be processed to produce different hormones, and one is alpha
1:36:46 MSH, which is very important for feeding control.
1:36:49 And so these POMC neurons are in the arcuate nucleus of the hypothalamus, the same region
1:36:54 where these AGRP neurons I talked about earlier are located, and there’s sort of these two
1:37:01 sets of neurons that have opposing effects on body weight regulation.
1:37:04 And so alpha MSH inhibits food intake and AGRP neurons promote food intake.
1:37:10 And where they converge is at this receptor, the melanocortin-4 receptor, which is important
1:37:18 for body weight regulation.
1:37:19 And so alpha MSH is an agonist, it turns on that receptor, and the AGRP peptide is an
1:37:23 antagonist, it turns it off.
1:37:26 And so there’s a lot of human genetics, as I mentioned earlier, implicating this pathway
1:37:32 in body weight regulation.
1:37:34 There’ve been a lot of efforts over many years to turn alpha MSH into a drug.
1:37:39 And it’s been very difficult.
1:37:43 There is one drug that’s now approved, it’s called, I think, I’m going to get the name
1:37:46 wrong, it’s like set malenitide or something like this.
1:37:49 It’s an MC-4 receptor agonist.
1:37:52 It’s mainly used in relatively small populations of people that, for example, have mutations
1:37:56 in this pathway.
1:37:57 It’s not used as a widespread as a drug, and the challenge has been really side effects.
1:38:04 So there’s an increase in blood pressure that happens sometimes with these medicines,
1:38:08 partly because this pathway controls not only appetite, but also autonomic tone, sympathetic
1:38:14 nervous system activation.
1:38:18 So it’s just taking a step back from everything we’ve talked about today.
1:38:23 I talked about this short-term system and the long-term system, the controls on energy
1:38:28 balance and body weight, the long short-term system in the brain stem, the long-term system
1:38:31 in the hypothalamus, the long-term system being leptin and alpha MSH and AGRP.
1:38:36 When I was learning about this stuff 15 years ago or 20 years ago, the dogma was you could
1:38:44 only affect body weight through the long-term system by manipulating the long-term system
1:38:49 because any manipulation you did of the short-term system in the brain stem, the animal would
1:38:53 just compensate.
1:38:54 And there were these famous experiments where they would take CCK, which is a hormone just
1:38:57 like GLP-1, injected into rats, injected several times a day, and CCK is known to decrease
1:39:03 the size of meals, and it would decrease the size of meals, but the rats would never lose
1:39:06 any weight because they would just eat more meals to compensate, and they would just perfectly
1:39:09 compensate by eating more meals.
1:39:10 And so the lore was, it’s just impossible, the animal will always compensate unless you
1:39:14 hit this body weight set point regulating area, which is the hypothalamus, the long-term
1:39:18 system.
1:39:19 But then what the pharmaceutical industry discovered, which I guess maybe shouldn’t
1:39:22 be so surprising, but I guess it was to some people, is that if you just hit that receptor,
1:39:27 that short-term system 24 hours a day, seven days a week, and never let it stop, then you
1:39:31 will lose weight, right?
1:39:32 And so the short-term system alone is enough to cause body weight regulation.
1:39:36 On the other hand, the long-term system with alpha MSH and AGRP neurons and POMC and all
1:39:41 this stuff has been a challenge to pharmaceutical target, because you know, leptin we discussed
1:39:46 didn’t really work.
1:39:48 And so I think there’s going to be, as you mentioned, a reemergence of interest in considering
1:39:53 this other pathway now that we’ve seen the success of the GLP-1s, and I think one area
1:39:59 where it may emerge is in considering their combination, perhaps at different stages of
1:40:04 weight loss.
1:40:05 So perhaps what would make a lot of sense scientifically, I don’t know if it’ll work
1:40:09 in practice, is that you would take a GLP-1 drug to lose the weight.
1:40:13 And then at some point, you might stop that drug and switch to a more hypothalamus-centered
1:40:17 leptin-based drug to keep the weight off.
1:40:20 So basically use the GLP-1 drug to force yourself to lose the weight, and then use the leptin
1:40:25 hypothalamus-based drug to sort of say, “Okay, this is our new body weight set point.
1:40:29 Let’s not resist this weight loss that’s happened.”
1:40:32 Whether that will actually make sense practically is hard to say, because the GLP-1 drugs have
1:40:35 just a lot of benefits even beyond weight loss, so people might not want to stop taking
1:40:38 them.
1:40:40 But that’s one idea.
1:40:41 Very interesting.
1:40:42 I’d love to talk about dopamine.
1:40:45 Sure.
1:40:46 We hear so much about dopamine being involved in pleasure.
1:40:50 I like to think I’ve had at least a small level of impact in convincing people that it’s
1:40:55 also involved in, perhaps, mostly involved in things like motivation, different forms
1:41:00 of learning, and lots of other things, too, folks.
1:41:03 Dopamine does lots of things.
1:41:04 It’s even expressed in the eye and controls adaptation to light, so it does lots of things.
1:41:09 But it certainly is believed that dopamine is involved in our either craving for food
1:41:15 or pleasure from food.
1:41:17 What’s the real story on dopamine as it relates to food and eating behavior?
1:41:22 You had a beautiful paper published in Nature entitled – and we’ll put a link to this
1:41:26 in the show note captions – “Dopamine subsystems that track internal states.”
1:41:32 I love this paper for a variety of reasons.
1:41:34 But if you could give us the high points of your discoveries on dopamine as it relates
1:41:38 to feeding, I know, in fact, that people would find it very illuminating.
1:41:43 Sure.
1:41:44 Fantastic.
1:41:45 The question of what dopamine does with respect to feeding is a great question and a difficult
1:41:50 question, I think, to answer.
1:41:52 There’s a lot of misconceptions.
1:41:54 I think the evidence is dopamine probably isn’t so much involved in the pleasure of
1:41:58 food, that taste, the hedonic experience.
1:42:02 One reason we think this is because you can make mice – the Richard Palmer did this
1:42:07 decades ago – that don’t have any dopamine.
1:42:09 And they still show the same sort of effective responses to foods.
1:42:13 You put something sweet in their mouth, they kind of – they like it, right?
1:42:17 What dopamine seems to be important for with respect to food is two things.
1:42:21 One is the motivation to engage in work to get food, particularly when it’s high levels
1:42:26 of effort.
1:42:27 So if you ask a mouse to press a lever to get a pallet of food, if it doesn’t have
1:42:34 any dopamine, it won’t do it.
1:42:35 And if it has low levels of dopamine, it’ll just work a little bit.
1:42:38 So dopamine is important for sort of energizing action and motivating you to engage in hard
1:42:42 tasks.
1:42:43 The other thing that dopamine is really important for is learning.
1:42:45 And it’s important for learning about which cues predict something useful for the body,
1:42:51 and feeding is a central example of that.
1:42:55 And what that paper of ours is about is the idea that this learning actually happens on
1:42:59 two different timescales for two different kinds of cues.
1:43:03 So what we almost always talk about with dopamine and learning, which is important, is learning
1:43:07 about how external cues in the environment predict something like food availability,
1:43:12 right?
1:43:13 It’s a Donald sign, and you know that that means there’s some tasty food in there.
1:43:18 And so dopamine is involved in that process of sort of learning what that external cue
1:43:23 means.
1:43:24 And that’s a very fast timescale process.
1:43:26 So in the laboratory, for example, we will play a tone and then give an animal a sip
1:43:33 of a solution that has calories in it, for example.
1:43:37 And it can learn the association between that tone and that the food is going to be available
1:43:41 if they’re separated by a few seconds, but that’s all.
1:43:44 And that’s a dopamine-dependent process.
1:43:48 But there’s a second sort of much slower timescale learning about food, which isn’t about where
1:43:52 I go to get a hamburger, but rather about what the experience of eating the food, the
1:43:55 oral sensory experience, its taste, its flavor, its texture, how that relates to the post-ingestive
1:44:00 effects.
1:44:01 And I should say that this seems extremely relevant to the McDonald’s example, because
1:44:06 in your experimental situation, the tone is analogous to the golden arches of the McDonald’s
1:44:11 sign.
1:44:12 Exactly.
1:44:13 But in my experience, and forgive me, but most of the food that I’ve consumed from McDonald’s
1:44:18 does not taste good, relative to other really delicious hamburgers or french fries or something
1:44:24 like that.
1:44:25 I mean, so you’re saying dopamine is required to link the signal, the golden arches or the
1:44:31 tone, to the presence of food at a particular location, but not to the experience of pleasure
1:44:38 from that food.
1:44:39 Exactly.
1:44:40 And I’ve dealt with my experience of McDonald’s, and I probably haven’t had a bite of McDonald’s
1:44:44 in 20 plus years.
1:44:47 I would have to be pretty hungry.
1:44:49 I haven’t either.
1:44:50 And it’s funny, the golden arches thing is just something that people in neuroscience
1:44:53 talks about dopamine use, and so now I’ve started subconsciously just talking about golden
1:44:57 arches, even though I also haven’t eaten at McDonald’s in decades.
1:44:59 In an outburger, the better tasting, from what I understand, probably better sourcing.
1:45:04 We’re not going to get into all of this in detail, but everyone has their preferences.
1:45:08 But I do think it’s interesting because what we’re talking about here is related, I think,
1:45:13 to this notion of highly processed food, packaging, the commodization of food, which is the idea
1:45:18 that we are drawn to food for things other than the taste that we expect for it.
1:45:23 There’s all this context.
1:45:25 So I think an important distinction that people make is the distinction between wanting and
1:45:30 liking.
1:45:31 I don’t know if you’ve talked about this previously on the podcast.
1:45:32 On a Lemke, my colleague at Stanford came on the podcast, talked about dopamine is about
1:45:36 wanting as opposed to enjoying.
1:45:39 In most cases.
1:45:40 Yeah.
1:45:41 So liking is the subjective, hedonic pleasure in the moment of eating it, but wanting is
1:45:44 just what you want.
1:45:46 And these can be uncoupled all the time.
1:45:48 You can want things that at the end of the day, you don’t actually enjoy it when you
1:45:51 get it.
1:45:52 I feel like a lot of life is like that.
1:45:54 Indeed.
1:45:55 And so dopamine is very powerful at making you want something, but not necessarily like
1:46:00 it.
1:46:02 So that’s one element.
1:46:03 There’s this other element that is important, but very much less studied, but I find much
1:46:07 more interesting, which is how you connect the sensory cues associated with food, its
1:46:13 taste, its flavor, its smell with the consequences for the body.
1:46:18 And this is so important because so much of whether we like or dislike a particular food
1:46:23 or drink is related to its post-ingestive effects.
1:46:26 You come to like things, for example, that have calories.
1:46:29 So this is one of the reasons that adults will eat vegetables and other savory foods
1:46:33 that children find disgusting.
1:46:34 Even though they’re a little bit bitter, you learn through experience, this makes me
1:46:36 feel good to eat this.
1:46:37 And even maybe at a completely subconscious level, there’s also a level of learning that
1:46:41 occurs.
1:46:42 And this, of course, happens with other things like coffee and beer and other things like
1:46:46 that.
1:46:47 And so there’s been an idea that this other much slower learning occurs.
1:46:51 And the reason I say it slower is because the time between when you taste the food and
1:46:55 when it actually gets into your intestine and releases the hormones that might drive this
1:46:58 is quite slow, separated by tens of minutes.
1:47:01 But how that works hasn’t been clear.
1:47:02 There’s been an idea that dopamine might be involved, but it hadn’t really received
1:47:07 a lot of attention.
1:47:08 And so we set out to investigate what is the role of dopamine in these post-ingestive responses
1:47:12 and sort of map out for the dopamine system.
1:47:15 How does the dopamine system respond, not when you see the golden arches, which is usually
1:47:19 the kinds of experiments that have been performed, but rather when you deliver nutrients directly
1:47:23 to your stomach or when you deliver water directly to your stomach if you’re thirsty
1:47:26 and so on.
1:47:27 And what we saw was that there are these different populations of dopamine neurons that are
1:47:32 tuned to respond to signals from inside the body.
1:47:35 And so there are some that respond when nutrients are in the stomach and intestine.
1:47:40 There are others that respond in a thirsty mouse when the blood is rehydrated, when you
1:47:45 basically satiate your thirst.
1:47:48 And we showed that the purpose, or at least a purpose of that activation, is to cause
1:47:53 you to learn about the effects of what you just ate, basically to create this connection
1:47:58 between the flavor of something and its post-ingestive effects.
1:48:01 That delayed dopamine signal after ingested food and fluids is reinforcing this connection
1:48:07 between the flavor of what I just ate and that it was something good for me.
1:48:11 One of the interesting things about that paper that was not the direction we initially expected
1:48:15 to go in is that for food, I think it’s kind of intuitive.
1:48:19 There are lots of flavors to food.
1:48:20 You have to learn what all these different flavors mean.
1:48:24 For thirst, people find it a little less obvious because thirst is just water.
1:48:27 Aren’t you just born knowing what water is?
1:48:31 How do you have to learn anything to do with drinking a glass of water?
1:48:34 But it actually is a learning question, in part because for many animals, probably most
1:48:39 animals, thirst is something that’s associated with eating, not drinking.
1:48:44 There’s a study I love of rabbits in New Zealand.
1:48:49 So there’s not a lot of people studying what animals, how they get their fluids in the
1:48:52 wild, because who cares?
1:48:53 But it’s kind of interesting.
1:48:54 And so in New Zealand, there’s this huge rabbit problem because they’re an invasive
1:48:57 pest species that was introduced in the 1800s and they’re just eating all the land.
1:49:02 And so there’s lots of money to study rabbits, to just understand their ecology.
1:49:06 And so a group of researchers did this experiment where they made this big pen outside where
1:49:10 they put a bunch of rabbits in this.
1:49:11 The rabbits couldn’t escape.
1:49:12 But they had all their natural food.
1:49:13 It was like an outdoor area.
1:49:15 And they also put a trough of water.
1:49:17 So the rats always had access to water, which is a clean water, and they could measure how
1:49:20 much water the rabbits drank.
1:49:23 And what they basically found is that nine months out of a year, rabbits drink zero water.
1:49:26 They drink absolutely zero because they get all of their water from food.
1:49:30 The only time they drink is during the winter when all of the greenery has sort of become
1:49:34 shriveled and then they can’t get water from that anymore.
1:49:38 And so it’s just kind of interesting aspect of how many animals are very different from
1:49:42 the way we think about ingestive behavior.
1:49:43 But that fact that animals have to get water from food raises this question, how do they
1:49:48 know which foods are rehydrating?
1:49:50 That’s presumably they have to learn that because you can’t just look at a food and
1:49:53 say if you’ve never had any experience, oh yeah.
1:49:55 This is something that’s very water rich and this will rehydrate me when I’m thirsty and
1:49:59 this one is not.
1:50:00 And so James, the graduate student who led this project, basically investigated this
1:50:05 by giving mice different fluids and then measuring how the dopamine responds.
1:50:11 And he showed there was this delayed dopamine response after the mice had drank the fluids
1:50:17 that correlated with rehydration of the blood.
1:50:19 So a whole bunch of dopamine neurons get strongly activated when the blood is rehydrated.
1:50:23 And he hypothesized this might be a signal, this delayed activation of dopamine neurons
1:50:28 that allows animals in the wild to learn that food I just ate is rehydrating.
1:50:34 And so he did an experiment where he basically gave them two different flavors, mimicking
1:50:38 sort of the flavors of two different foods, one of which was hydrating and one of which
1:50:42 was not.
1:50:43 And the animals couldn’t tell because he infused the water directly into their stomach.
1:50:47 And he showed that basically these dopamine neurons are critical for them learning that
1:50:51 association.
1:50:52 So that’s the story of that.
1:50:54 I love it and I’ll tell you why.
1:50:56 When I was in college for reasons that I don’t recall, I decided to run an experiment on
1:51:00 myself where I would eat one meal that was fairly low water content, like a piece of
1:51:09 meat or something with some cheese, you know what some people call a keto meal, but I wasn’t
1:51:13 ketogenic.
1:51:14 I don’t even think I knew what a ketogenic diet was at that point.
1:51:18 And then the next meal, I would have like a salad and some fruits.
1:51:22 And then I would switch back and forth and I generally would only eat two or three times
1:51:26 a day.
1:51:27 You know, anyway, there’s only so many hours in the day.
1:51:30 And I found it to be incredibly satiating and I found that I felt great and I can imagine
1:51:37 any number of different reasons for that.
1:51:39 And there are these theories that you probably recall that the diet that was being promoted
1:51:44 in the 90s where people would either eat carbohydrates or protein separately, like there was a wackiness
1:51:49 out there.
1:51:50 And as I say that, I’m sure I’ll get assaulted in the comments.
1:51:52 It’s probably not wacky.
1:51:53 I’m sure there’s some enzymatic basis for why that would be useful.
1:51:56 If you enjoy it, go for it.
1:51:58 You know, I don’t have a feeling about it one way or the other.
1:52:02 But one thing I noticed was that low water content containing meals, either by virtue
1:52:11 of the foods that they include or by virtue of the fact that they’re not diluted, so to
1:52:16 speak, it’s a different taste experience to eat those foods than it is to eat like a big
1:52:22 salad or something of that sort.
1:52:25 In any event, I don’t do that any longer.
1:52:27 I just sort of stopped, but it was a fun experiment.
1:52:31 And I think it was efficient because at the time I had very little money as a student.
1:52:34 So, you know, generally fruits and vegetables were less costly than meats and things of that
1:52:37 sort.
1:52:38 So, in all seriousness, to what extent do you think humans overeat or under eat depending
1:52:46 on the water content of the food?
1:52:48 It’s an interesting question.
1:52:49 So you know, there is this advice that you should, if you’re hungry, first drink something,
1:52:54 drink some water and see if you’re still hungry.
1:52:57 And the idea is that perhaps humans can’t always, I mean, our inter-acceptive sense or
1:53:04 our ability to sense what our body needs is not perfect.
1:53:07 And sometimes we could be confused and we could really be thirsty when we’re hungry
1:53:10 and hungry when we’re thirsty.
1:53:12 And there’s some evidence that could help.
1:53:15 I would say it’s probably not a huge effect in most of modern-day life, but it’s an interesting
1:53:21 idea, yeah.
1:53:23 This brings us to the topic of thirst, something that your laboratory has worked on extensively
1:53:27 and the topic of osmolarity, salt consumption and things of that sort.
1:53:36 In broad terms, how do these things link up?
1:53:38 Meaning, are there instances in which what we really need is salt and we end up eating
1:53:44 a bunch of Parmesan cheese?
1:53:46 I got teased yesterday by my team because occasionally when I’m on the road, I don’t
1:53:49 like most of the foods available in most airports and stuff, so I’ll bring a chunk of really
1:53:52 nice Parmesan cheese.
1:53:53 I’ll just break off a piece and eat it.
1:53:55 I’ll have half a cucumber and I’ll have a can of, not a can of tuna, but there are these
1:53:59 wonderful, a jarred filet of tunas that are available that are in olive oil.
1:54:04 They taste really good.
1:54:05 This is not can of tuna.
1:54:06 It’s really good.
1:54:08 I’d rather eat that in most cases until I can get to a decent meal than what’s put
1:54:15 in front of me on an airplane most of the time.
1:54:17 I get teased about this, but I notice that, for instance, sometimes I’ll eat the cheese
1:54:22 and I think, “Oh, actually, what I really just want is the salt.”
1:54:25 I really want the salt.
1:54:26 I’ve been drinking a lot of coffee today.
1:54:28 I’ve had a couple extra glasses of water.
1:54:30 Maybe I’m just craving salt and I’m confused and I’m over-consuming this cheese when in
1:54:36 fact what I’m going for is the salt.
1:54:39 You point out our understanding of exactly what we need is fairly crude and oftentimes
1:54:44 we overshoot the margin, especially when foods are in combination.
1:54:50 Salt, water, and let’s just say calories, how do we accurately or inaccurately pursue
1:54:59 those at the level of biology?
1:55:01 Okay.
1:55:02 I’m drawing tough questions.
1:55:03 I know.
1:55:04 It feels like my qualifying example.
1:55:10 There are separate systems that control salt appetite, thirst for water, and hunger for
1:55:16 calories.
1:55:17 They involve different brain regions for the most part, different neurons, different
1:55:21 signals from the body.
1:55:25 In general, hunger and thirst are pretty separable.
1:55:28 I would say the instance where they interact is in phenomena such as dehydration anorexia.
1:55:34 This is the idea that if I give you some dry food but I don’t give you any water, you’re
1:55:39 going to eat less food because basically you’re going to get dehydrated and you’re going to
1:55:43 decide I need to preserve my fluid balance even if I eat less calories.
1:55:49 We prioritize hydration.
1:55:50 Yes.
1:55:51 You will at some point.
1:55:52 The level of survival.
1:55:53 At some point you will prioritize hydration.
1:55:56 That’s related also to the concept of perennial drinking.
1:55:58 Many animals, including humans, drink most of their water during meals because you basically
1:56:02 want to counteract the osmolites that are in your food.
1:56:07 Salt balance though, and thirst, so the thirst for water and the desire for salt are much
1:56:11 more tightly linked because the purpose of both systems is to maintain the composition
1:56:17 of the blood at its right concentration.
1:56:20 You want to have the right osmolality of the blood, which you can just think of in simple
1:56:24 terms as sort of the total concentration of all the salts.
1:56:29 It’s a little more complicated than that, but it doesn’t really matter.
1:56:33 You also specifically need to maintain the sodium concentration at the right level.
1:56:40 There are really powerful innate mechanisms that drive both.
1:56:42 I think thirst is very intuitive to people.
1:56:45 You get dehydrated.
1:56:46 You lose water.
1:56:47 You become thirsty.
1:56:50 We know now that there are a very small set of neurons in a few brain regions that control
1:56:55 that.
1:56:59 The way their thoughts work is they contain osmosensors.
1:57:05 These neurons are sensors for the osmolality of the blood, and they’re activated when the
1:57:08 blood osmolality gets too high.
1:57:10 It’s an incredibly sensitive system, so you can perceive an increase in your blood osmolality
1:57:15 of 1% as the sensation of thirst, so remarkable.
1:57:20 That’s how critical it is to maintain salt balance.
1:57:22 Exactly.
1:57:23 You get to 10% increase in blood osmolality, and you’re in extreme discomfort and 20% you’re
1:57:28 in the hospital.
1:57:31 Let’s just say a half an ounce sip of seawater inadvertently.
1:57:39 It’s extremely aversive.
1:57:44 You want to drink some non-salty water, some nice clean water immediately.
1:57:51 I should emphasize that there’s two components to the fluid homeostasis system, to the water
1:57:55 homeostasis system.
1:57:56 One is this desire to drink, but the other is, of course, the kidney.
1:58:02 The reason the drinking the salt water won’t put you in a really bad situation is your
1:58:05 kidney would then filter out a lot of that salt and cause you just to pee it out, and
1:58:08 then you’d be fine.
1:58:10 Those two work in balance.
1:58:11 The kidney is controlling how much of the salt gets reabsorbed into the blood, and then
1:58:15 this desire for thirst, this desire to drink, allowing you to replenish the blood with water
1:58:19 at various intervals.
1:58:24 The experiment’s led to the discovery of this thirst circuitry are amazing.
1:58:26 It was this guy, Bank Anderson, working in the 1950s, and he just had this hypothesis
1:58:31 that there was an osmosensor in the brain, which I think there was some evidence to suggest
1:58:36 it, but it was not really strongly supported at the time by the data.
1:58:40 He took these goats, and he just started infusing small amounts of salt into various
1:58:45 places in their brain, reasoning that if there was an osmosensor, I was wild.
1:58:50 I wasn’t chuckling just like I feel for the goats, I feel for everyone involved in that
1:58:56 experiment, but what a wild experiment, just to put salt directly into the brain?
1:59:00 Concentrated saline solution.
1:59:01 Yeah.
1:59:02 And he found this tiny region in and around the hypothalamus that if you infuse salt in
1:59:07 this region, the goats will drink like 8 liters of water in five minutes, just crazy, right?
1:59:13 And then he, and so he reasoned, okay, this must be the osmosensor.
1:59:15 And then he went back and stimulated those neurons, and it’s the same thing, the goat
1:59:19 just drinks like crazy.
1:59:21 And so now we know there’s this couple small regions around the hypothalamus, one’s called
1:59:24 the subphornical organ, and another one’s called, well, it doesn’t really matter what
1:59:27 they’re called, but basically they have these osmosensors.
1:59:32 One of the interesting things about the regulation of fluid balance is you face some of the same
1:59:35 challenges we just talked about with the regulation of food consumption, which is that you have
1:59:39 this behavior, this ingestive behavior that leads to replenishment of the body, but there
1:59:45 are these delays, right?
1:59:46 So if you’re thirsty and you drink a glass of water, it can take on the order of sort
1:59:49 of 20 to 30 minutes for the water to be absorbed into your blood, for the blood to be rehydrated,
1:59:54 and then for these osmosensors that banked Anderson discovered in your brain to be sort
2:00:01 of sense that and return to normal activity.
2:00:02 But of course, if you had the experience of drinking a glass of water, you know that
2:00:05 you can quench your thirst within minutes, right?
2:00:08 And so how does that work within seconds even?
2:00:11 So one of the other experiments we did early in my lab was to ask that question by basically
2:00:17 recording for the first time the activity of these neurons that Banked discovered by
2:00:20 putting the salt in the goat.
2:00:21 So we went back into them now in mice, mice have the same neurons, you have the same neurons,
2:00:24 and recording their activity when a thirsty mice drinks and asks what happens.
2:00:29 And what we saw was that the neurons don’t wait until the blood is rehydrated.
2:00:34 They also don’t do what the AGRP neurons do, meaning they don’t look at the water and
2:00:38 predict how much water they’re going to drink.
2:00:40 But instead, they get a signal from the mouth, which every time the mouth takes a lick of
2:00:43 water, their activity goes down a little bit.
2:00:46 And basically, they track in that way the volume of water that’s passed through the
2:00:49 mouth.
2:00:50 They also get the signal from the blood, relaying the osmolarity of the blood, and they compare
2:00:55 these two.
2:00:56 And basically, when the mouse is drank enough in order for the animal to predict that the
2:01:01 blood osmolarity is going to return to normal, then the animal stops drinking.
2:01:04 Beautiful.
2:01:05 Yeah.
2:01:06 It’s just beautiful.
2:01:07 It’s incredible.
2:01:08 And it’s like the brain is essentially predicting with, it sounds like a high degree of accuracy
2:01:11 how much water one needs to drink, linking it to the pleasure of ingesting good clean
2:01:18 water under conditions where we’re thirsty in anticipation of adjusting blood osmolarity
2:01:23 in 20 minutes.
2:01:25 Exactly.
2:01:26 I mean, it’s, yeah, I mean, this is the kind of thing that just, it delights me because
2:01:31 it just means that the brain as a predictive organ is just so accurate.
2:01:37 It also explains some sort of funny aspects of thirst that you may have noticed from everyday
2:01:42 experience.
2:01:43 So one idea is that just cooling your mouth can sort of quench your thirst, right?
2:01:48 So if you’re in the hospital and you’re not allowed to drink any fluids, they’ll give
2:01:50 you ice chips to suck on to sort of quench your thirst.
2:01:53 So why is that?
2:01:54 And so one idea is that perhaps because water is usually cooler than your body, that sensation
2:01:59 of water passing, it always cools your mouth.
2:02:01 And so you learn, or maybe it’s innate, that just cooling of my mouth means that basically
2:02:05 I’m going to be rehydrated.
2:02:07 So Chris, this was an experiment done by a grad student, Chris Zimmerman.
2:02:10 Chris did the same thing where he was recording these thirst neurons, just put a cold piece
2:02:14 of metal on the mouse’s tongue.
2:02:15 And you can see when you do that, these thirst neurons go down in activity and then you remove
2:02:18 the cold piece of metal and they go back up.
2:02:20 Amazing.
2:02:21 So a lot of these sort of oddities of everyday experience have to do with how the system has
2:02:25 evolved to make the prediction about what’s going to happen to the body.
2:02:29 I mean, few things are as rewarding as the sensation of drinking really nice, clean,
2:02:36 cold water when one is very thirsty.
2:02:38 When my lab was in San Diego, I used to take my dog, High Game Palomar Mountain, and one
2:02:42 day, you know, I really screwed up, he was a bulldog mastiff.
2:02:46 They overheat easily and it was a lot warmer than we thought.
2:02:49 We ran out of water.
2:02:50 It was actually a dangerous situation for him.
2:02:53 We got down to the bottom of the hill, thankfully, with him still alive and there’s this pump
2:02:57 that pumps what was told to a spring water and it came out really cold and you could
2:03:03 just see him fill back up with life.
2:03:07 I filled back up with life knowing he was filling back up with life and it was unlike
2:03:11 the kind of reward that one experiences with food when you’re hungry.
2:03:14 Absolutely.
2:03:15 That basic critical need for water under conditions where you’re clearly dehydrated
2:03:22 is like nothing else.
2:03:24 It’s delicious in a way that no food is delicious.
2:03:27 I would like to actually say something about this.
2:03:28 So that distinction you made is really interesting between hunger and thirst.
2:03:32 So when you stimulate these neurons that make an animal thirsty, the mice hate it.
2:03:36 They will do anything to avoid something that artificially makes them thirsty.
2:03:40 So we can artificially stimulate these neurons, create a state of virtual thirst.
2:03:43 They’ll lever-press hundreds of times to make it stop.
2:03:46 The same neurons that I talked about, the control hunger, the AGRP neurons, they actually
2:03:51 don’t care so much.
2:03:52 They won’t really do much of anything to shut them off.
2:03:55 That raises the question of why do the animals eat then when you stimulate the hunger neurons?
2:03:59 And we think the primary thing that the hunger neuron stimulation does is it makes food itself
2:04:03 more attractive.
2:04:04 It makes the food more delicious, more of an attractive motivational magnet.
2:04:07 It makes the experience of eating more pleasurable.
2:04:10 But it is not itself the most unpleasant state.
2:04:12 At least the mice aren’t willing to do that much.
2:04:15 Whereas for thirst, I think dehydration and thirst is really just unpleasant.
2:04:18 And animals just want to avoid that.
2:04:20 And so I think that distinction is very real.
2:04:22 I think there are two different motivational mechanisms for hunger and thirst.
2:04:25 Hunger is mostly about the reward of food.
2:04:28 Thirst is mostly about this is just really unpleasant.
2:04:31 And removing that unpleasantness.
2:04:32 Exactly.
2:04:33 And you had a paper which I was going to ask you about.
2:04:35 So I will entitle the forebrained thirst circuit drives drinking through negative reinforcement.
2:04:41 And I’m guessing that paper illustrates exactly the point you just made.
2:04:45 So it’s a forebrained circuit.
2:04:47 So does that mean that there’s some elements of learning and cognition around this?
2:04:50 Or are we broadly speaking about the forebrained, for instance, the hypothalamus being in the
2:04:54 forebrained?
2:04:55 Yeah, it’s interesting.
2:04:57 So the thirst circuit for whatever reason is mostly in the forebrained.
2:05:00 So the neurons that, so we talked about the NTS and the area post-stream being important
2:05:05 for hunger and signals from the gut.
2:05:09 Those are, the area post-stream is a circumventricular organ, meaning it’s outside the blood brain
2:05:13 barrier.
2:05:14 There’s only a couple of these in the brain.
2:05:15 The neurons that control thirst are located in the two circumventricular organs in the
2:05:19 forebrained.
2:05:20 One is called the sub-phornical organ.
2:05:22 The other one is called the OVLT, but they’re just acronyms.
2:05:25 But so why it evolved to have the thirst neurons more in the forebrained and the neurons that
2:05:31 sense nutrients more in the hindbrained is a little bit unclear.
2:05:34 And so there is definitely an element of learning.
2:05:37 But a lot of this is those neurons are also just directly sensing the blood and sensing
2:05:40 changes in both the concentration of salt in the blood and then also hormones like angiotensin,
2:05:45 the drive thirst.
2:05:46 I was going to ask you this earlier, but it seems appropriate to ask now a colleague
2:05:50 of mine at Stanford in the psychology department, Dr. Ali Crum, who studies mindsets has done
2:05:56 some interesting experiments where people are told that a given milkshake is calorically
2:06:02 dense, other people are told that a milkshake is calorically sparse, both groups independently
2:06:09 consume the milkshake, and then they measure things like hormone responses in the blood
2:06:15 stream that are associated with satiety.
2:06:17 And what she finds is that even hormone responses to the same shake, meaning the same amount
2:06:25 of calories, fat, sugar, etc., can be significantly modulated based on what we’re told.
2:06:34 And it extends into some other perhaps even more interesting areas in my opinion, whereby
2:06:39 if people are told that let’s say a given meal that has a small piece of fish serving
2:06:45 a vegetables and a carbohydrate is, yes, perhaps a little bit calorically sparse compared
2:06:51 to what would normally eat at a given meal.
2:06:53 But they’re told this is a highly nutritious meal.
2:06:56 This is good for you.
2:06:57 Then just that mere knowledge can drive more satiety, better feelings about the meal, even
2:07:05 I believe I have to double check on this, but as I recall, a heightened sense of it tasting
2:07:11 really good.
2:07:12 So humans are very susceptible to the, in this case, the either inaccurate in the case
2:07:20 of the milkshake experiment or accurate descriptions of food, meaning they shape our perception
2:07:26 of whether or not something is good for us, tastes good or not, and whether or not it
2:07:32 leads to more or less satiety.
2:07:35 And I think this is important given the obesity crisis, to say nothing of these drugs that
2:07:40 are coming out, whereby people often associate dieting with deprivation and pain.
2:07:46 But if they understand that certain foods are nutritious, that can at least partially
2:07:50 offset some of the pain of caloric restriction.
2:07:54 What are your thoughts on that?
2:07:56 Yeah.
2:07:57 Well, one thing I’ve been talking about is how a lot of these circuits are anticipatory.
2:08:02 They’re making predictions.
2:08:03 They’re trying to estimate what’s happening in the future.
2:08:07 And I talked about how these AGRP hunger neurons, how they can sort of see the food or get input
2:08:11 about the site smell of food, and that way predict how many calories the mouse is going
2:08:15 to eat.
2:08:16 But I mean, this is a mouse, right?
2:08:18 This is all based on a mouse.
2:08:19 And a mouse has a thousand times fewer neurons than you do as a person, right?
2:08:23 So the computational capacity that the human brain has to make these predictions is just
2:08:28 vast compared to these mice.
2:08:29 And these mice are already doing amazing things, right?
2:08:31 So when you think about then, what is the human brain able to do in terms of anticipating
2:08:35 changes in traditional state and how information that you’re given can change the expected
2:08:41 physiologic outcomes?
2:08:42 I mean, you’re right.
2:08:43 I mean, there’s just this whole other element that is very hard to study because it’s happening
2:08:48 in the brains of humans and we can’t do these kinds of experiments.
2:08:52 But I’m sure that’s very important.
2:08:53 I mean, so I talked a little bit about these flavor nutrient conditioning experiments.
2:08:58 These are the experiments where essentially an animal learns to consume a certain flavor
2:09:04 because it learns it’s going to be associated with nutrients later, sort of the paradigm
2:09:08 for how you learn to consume bitter vegetables because they’re good for you and you get nutrients.
2:09:13 So people have also done those experiments in humans and that does work.
2:09:17 But what they’ve discovered is it’s very sensitive to what you tell the humans about
2:09:21 the thing that they’re going to consume.
2:09:23 So if you put nutritional labels where you show the different numbers of calories, then
2:09:26 basically they sort of adjust their expectations and nothing happens.
2:09:29 So it really has to be that sort of it’s very sensitive to what information you give them
2:09:33 before the experiment happens.
2:09:35 So I think that’s an example of that kind of thing.
2:09:40 Without any pressure for it to be prescriptive, how do you approach eating given the knowledge
2:09:47 that you have about food?
2:09:48 I like to assume that you can sit down to a meal and not think about your AGRP neurons
2:09:53 too much or any of that.
2:09:55 But given that you have deep knowledge in this, has it shaped kind of how you think about
2:10:00 food cravings, your own, you don’t have to reveal what those are, even if they exist.
2:10:05 How you observe the eating behavior of others and yeah, how has knowledge shaped your feeding
2:10:15 behavior?
2:10:16 Well, I try not to think too much about my AGRP neurons when I’m eating because I think
2:10:24 you know, the circuitry is so complex and we’re just beginning to see what’s happening.
2:10:27 So I wouldn’t use that kind of information at this stage and we’re just beginning to
2:10:32 prescriptively.
2:10:33 But I think there is a set of basic recommendations from physiology and neuroscience.
2:10:40 Very simple things.
2:10:41 You’ve probably talked about with people on your podcast before for sort of shaping your
2:10:46 diet to be healthier, to limit food intake.
2:10:48 So one we’ve already talked about is limiting consumption of ultra-processed food, eating
2:10:53 more whole foods for lots of different reasons because they’re more satiating.
2:10:58 Because they don’t have this sort of engineered palatability that causes you to overeat.
2:11:02 Another big one which I’m sure you’ve talked about with some of your guests is protein consumption,
2:11:06 making sure you get adequate protein consumption both because there’s this concept of protein
2:11:11 leveraging.
2:11:12 So if you don’t eat a minimum amount of protein, that’s going to cause you to eat more calories
2:11:15 just to try to achieve that minimum amount of protein.
2:11:17 Also just because protein is more satiating and also because there’s this idea of thermic
2:11:21 effect of food and so you basically burn more calories metabolizing protein than sugar or
2:11:26 fat.
2:11:27 How about consumption of fluids during meals?
2:11:29 I’ve heard it said before that we’re not supposed to consume too many fluids because
2:11:34 it’s going to dilute the enzymes that allow us to digest our food.
2:11:37 I’ve heard other people say that’s complete myth.
2:11:41 I think that’s a myth, I mean I think drinking water, I mean so humans don’t have a perfect
2:11:48 capacity to determine whether they’re hungry or thirsty and so drinking water will ensure
2:11:51 you’re not eating because you’re thirsty and there’s no idea of diluting it, I don’t
2:11:58 think that meant.
2:11:59 Distention itself, even though water provides a very limited distention signal, the expansion
2:12:03 of your stomach and intestines is one important way that you terminate feeding and so there
2:12:10 is some component of that where you can get distention just from drinking water.
2:12:14 I’m sorry I blurted out, interesting because I didn’t realize that fluid consumption only
2:12:19 provides a limited signal for distention.
2:12:22 Not fluids, it’s water and so the idea is that you can fill your stomach up with fluids
2:12:27 but the rate at which fluids empty out of your stomach depends on their calorie content.
2:12:32 So basically if you drink water it empties very rapidly into your intestine and then
2:12:36 goes through your intestine and is gradually absorbed.
2:12:38 If you drink something like a glass of orange juice it will empty much more slowly and if
2:12:42 you’re drinking something that’s really high in fat, really high in calories it will empty
2:12:44 extremely slowly over hours and that’s because there’s a negative feedback loop from
2:12:49 the intestine that controls gastric emptying.
2:12:51 So as those first nutrients leave your stomach and enter your intestine that produces hormones
2:12:58 that go back and then slow down the rate of gastric emptying.
2:13:01 The purpose for this is that you don’t want nutrients entering the intestine too fast.
2:13:05 That’s really unsafe.
2:13:06 It feels very unpleasant and your intestine can only metabolize nutrients so fast and
2:13:12 so if there’s calories then it slows down gastric emptying a lot but water just kind
2:13:16 of goes through.
2:13:17 What a beautiful system.
2:13:20 There’s regulation at every point, hypothalamus, brainstem, gut, the rate of emptying based
2:13:28 on the difference between water and orange juice, it’s just awesome.
2:13:33 And that’s part of the reason I think it’s so hard to outsmart the system because these
2:13:39 neurons are making predictions based on the site and smell of food but then the gut is
2:13:43 doing its own thing that’s calculating it separately and relaying that information.
2:13:46 So at every step there are these checks basically that are just confirming that what you thought
2:13:50 happened the first time is actually what’s really going on and so which makes sense because
2:13:54 it’s so important for survival of these homeostatic systems so the product of so much natural
2:13:58 selection.
2:13:59 Which I think at least partially explains why thousand fold increases in peptide hormones
2:14:04 like GLP1 are required to see significant long lasting changes in weight because the
2:14:11 system is so strongly regulated.
2:14:13 Exactly.
2:14:14 Exactly.
2:14:15 It’s hard to beat homeostasis and it’s hard to beat it safely but it sounds like you’re
2:14:21 more or less optimistic about where that whole field of what’s called anti-obesity drugs
2:14:27 is headed.
2:14:28 I’m very optimistic.
2:14:29 I mean, I think, look, I mean, I think that you couldn’t have asked for more so far at
2:14:35 this stage with these GLP1 drugs, incredible weight loss, unexpected health benefits, really
2:14:43 safe as far as we can tell.
2:14:44 I mean, it’s always possible that some new side effect will emerge but these drugs are
2:14:50 millions of people and they’ve been in a lot of people for a long time now and nothing
2:14:53 seems to have shown up.
2:14:55 So I’m very optimistic and I think even beyond that just now that the pharmaceutical industry
2:15:00 is reinvigorated to investigate this question.
2:15:02 There’s so many different — in five years people have so many different options.
2:15:05 It won’t just be ozampic or injaro.
2:15:07 There will be five different, ten different drugs that they can choose from that have
2:15:11 slightly different side effect profiles, slightly different efficacy, perhaps used for people
2:15:15 with slightly different metabolic conditions.
2:15:18 And so it’ll really be a whole palette of medicines you can take that will adjust your
2:15:21 physiology and hunger.
2:15:22 And it’s amazing how well it squares with the understanding of the basic biology.
2:15:32 And that’s a perfect opportunity for me to really just say what is in my mind and clearly
2:15:39 in the minds of everyone listening and watching, which is thank you so much for this absolutely
2:15:44 encyclopedic and exceptionally clear explanation of feeding and thirst and salt regulation
2:15:52 and these new drugs that are, you know, in everyone’s minds and everyone’s hearing about.
2:15:58 I’ve learned so much today.
2:15:59 I know everyone else has.
2:16:01 You run a incredible laboratory.
2:16:04 I’ve tracked your career for a very long time.
2:16:06 Every paper is spectacular and you’re in a very competitive field and you’ve contributed
2:16:11 in enormous ways to our understanding of these important processes.
2:16:15 And I don’t just say that as a formality.
2:16:17 I know that to be true given that we, you know, are from the same field and have known
2:16:23 each other for a long time and I’m familiar with your work at a deep level.
2:16:28 Today has just been an absolute privilege and a gift to learn from you and I know everyone
2:16:34 feels the same way.
2:16:35 So thank you for taking time out of your busy research schedule and the other important
2:16:39 areas of your life to come here and educate us all.
2:16:41 I learned so much basic and practical knowledge and I know everyone else did as well.
2:16:47 Thank you so much.
2:16:48 Thank you.
2:16:49 This has been really fun.
2:16:50 I’m really glad we had a chance to do this.
2:16:51 We talked about some of my favorite topics.
2:16:53 So it’s always a pleasure and talk with another neuroscientist about these things is fantastic.
2:16:56 Right.
2:16:57 Well, please come back again.
2:16:59 Meanwhile, thanks for everything you do.
2:17:01 All right.
2:17:02 Thanks.
2:17:03 And for today’s discussion with Dr. Zachary Knight to learn more about his research or
2:17:07 to support his laboratory’s work, please see the links in the show note captions.
2:17:12 If you’re learning from and or enjoying this podcast, please subscribe to our YouTube channel.
2:17:16 Please also subscribe to the podcast on both Spotify and Apple by clicking the follow button.
2:17:21 That’s a terrific zero cost way to support us.
2:17:23 Also on both Spotify and Apple, you can leave us up to a five star review.
2:17:27 Please also check out the sponsors mentioned at the beginning and throughout today’s episode.
2:17:31 That’s the best way to support this podcast.
2:17:33 If you have questions for me or comments about the podcast or topics or guests you’d like
2:17:37 me to consider for the Huberman Lab podcast, please put those in the comment section on
2:17:41 YouTube.
2:17:42 I do read all the comments.
2:17:43 If you’re not already following me on social media, I am Huberman Lab on all social media
2:17:47 platforms.
2:17:48 So that’s Instagram, ex formerly known as Twitter, threads, Facebook and LinkedIn.
2:17:53 And on all those channels, I cover science and science related tools, some of which overlaps
2:17:57 with the contents of the Huberman Lab podcast, but much of which is distinct from the contents
2:18:01 on the Huberman Lab podcast.
2:18:03 So again, that’s Huberman Lab on all social media platforms.
2:18:07 And if you haven’t already subscribed to our neural network newsletter, our neural network
2:18:10 newsletter is a zero cost monthly newsletter that includes podcast summaries as well as
2:18:16 brief one to three page PDFs of what we call protocols.
2:18:20 Those protocols cover everything from learning and neuroplasticity to dopamine regulation,
2:18:24 to improving your sleep.
2:18:25 We also have a foundational fitness protocol, the details, cardiovascular training and
2:18:29 resistance training sessions.
2:18:31 Right down to the details.
2:18:32 And all of that is available completely zero cost.
2:18:35 You simply go to HubermanLab.com, go to the menu tab, scroll down to newsletter and enter
2:18:40 your email.
2:18:41 And I should point out that we do not share your email with anybody.
2:18:44 Thank you once again for joining me for today’s discussion with Dr. Zachary Knight.
2:18:47 And last but certainly not least, thank you for your interest in science.
2:18:51 (upbeat music)
2:18:53 you
0:00:04 for everyday life.
0:00:09 I’m Andrew Huberman, and I’m a professor of neurobiology and ophthalmology at Stanford
0:00:14 School of Medicine.
0:00:15 My guest today is Dr. Zachary Knight.
0:00:18 Dr. Zachary Knight is a professor of physiology at the University of California, San Francisco,
0:00:23 and an investigator with the Howard Hughes Medical Institute.
0:00:26 For those of you that don’t know, Howard Hughes Medical Investigators are selected from an
0:00:31 extremely competitive pool of applicants and have to renew in order to maintain their
0:00:37 investigatorship with the Howard Hughes Medical Institute every five years or so, placing
0:00:42 him in the most elite of categories with respect to research scientists.
0:00:48 His laboratory focuses on homeostasis, in particular, what drives our sense of hunger,
0:00:53 what drives our sense of thirst, and what controls thermoregulation, which is the ability
0:00:58 to maintain body temperature within a specific safe range.
0:01:02 Today, we mainly focus on hunger.
0:01:04 Dr. Zachary Knight explains the biological mechanisms for craving food, for consuming
0:01:09 food, and believe it or not, you have brain circuits that actually determine how much
0:01:13 you’re likely to eat even before you take your very first bite.
0:01:17 He explains the biological mechanisms for satiety, that is, the sense that one has had
0:01:21 enough of a particular food or food group.
0:01:24 Dr. Knight also explains the role of dopamine in food craving and consumption, which I think
0:01:29 everybody will find very surprising because it runs countercurrent to most people’s understanding
0:01:34 of what dopamine does in the context of eating and other cravings.
0:01:38 Today’s discussion also includes a deep dive into GLP-1, glucagon-like peptide, and the
0:01:45 novel class of drugs such as ozempic and mongero and other related compounds that are now widespread
0:01:50 in use for the reduction in body weight.
0:01:53 Dr. Knight explains how GLP-1 was first discovered, and how these drugs were developed, how they
0:01:58 work, and, importantly, why they work, and how that is leading to the next generation
0:02:04 of so-called diet drugs or drugs to treat obesity, diabetes, and related syndromes.
0:02:09 We also discussed thirst and the intimate relationship between water consumption and
0:02:13 food consumption, and we also talk about the relationship between sodium intake, water
0:02:17 intake, and food intake.
0:02:19 By the end of today’s conversation, you have learned a tremendous amount about the
0:02:22 modern understanding of hunger, thirst, and salt intake, as well as this modern class
0:02:27 of drugs such as ozempic and related compounds, all from a truly world-class investigator in
0:02:33 the subjects of researching hunger, thirst, and thermal regulation.
0:02:38 Before you begin, I’d like to emphasize that this podcast is separate from my teaching
0:02:41 and research roles at Stanford.
0:02:43 It is, however, part of my desire and effort to bring zero-cost to consumer information
0:02:47 about science and science-related tools to the general public.
0:02:51 In keeping with that theme, I’d like to thank the sponsors of today’s podcast.
0:02:55 Our first sponsor is BetterHelp.
0:02:57 BetterHelp offers professional therapy with a licensed therapist carried out entirely
0:03:01 online.
0:03:02 I’ve been doing weekly therapy for well over 30 years.
0:03:06 Initially, I didn’t have a choice.
0:03:07 It was a condition of being allowed to stay in high school, but quickly I realized that
0:03:11 therapy is an extremely important component to our overall health.
0:03:15 In fact, I consider doing regular therapy as important as getting regular cardiovascular
0:03:19 exercise and resistance training, which, of course, I also do every week.
0:03:23 Now, there are essentially three things that great therapy provides.
0:03:27 First of all, it requires that you have a really good rapport with the therapist, somebody
0:03:31 that you can trust and talk to about what’s really going on in your life.
0:03:34 And, of course, an excellent therapist will provide you support in moving towards the
0:03:39 things that are going to grow your life in the best ways.
0:03:42 And third, and this is the one that people often overlook, an expert therapist is somebody
0:03:46 who can really provide you useful insights that would not otherwise be obvious to you.
0:03:51 With BetterHelp, they make it very easy to find the therapist with whom you can have those
0:03:54 three essential and highly effective components.
0:03:58 If you’d like to try BetterHelp, you can go to betterhelp.com/huberman to get 10% off
0:04:03 your first month.
0:04:04 Again, that’s betterhelp.com/huberman.
0:04:07 Today’s episode is also brought to us by Eight Sleep.
0:04:10 Eight Sleep makes smart mattress covers with cooling, heating, and sleep tracking capacity.
0:04:14 Now, I’ve spoken many times before on this podcast about the critical need for us to
0:04:18 get adequate amounts of quality sleep each night.
0:04:22 One of the best ways to ensure a great night’s sleep is to control the temperature of your
0:04:25 sleeping environment.
0:04:26 And that’s because in order to fall and stay deeply asleep, your body temperature actually
0:04:30 has to drop by about one to three degrees.
0:04:32 And in order to wake up feeling refreshed and energized, your body temperature actually
0:04:36 has to increase by about one to three degrees.
0:04:39 Eight Sleep makes it incredibly easy to control the temperature of your sleeping environment
0:04:43 by allowing you to program the temperature of your mattress cover at the beginning, middle,
0:04:47 and end of the night.
0:04:48 I’ve been sleeping on an Eight Sleep mattress cover for well over three years now and it
0:04:52 has completely transformed my sleep for the better.
0:04:56 Eight Sleep recently launched their newest generation pod cover, the Pod4 Ultra.
0:05:00 The Pod4 Ultra has improved cooling and heating capacity, higher fidelity sleep tracking technology,
0:05:05 and it also has snoring detection that remarkably will automatically lift your head a few degrees
0:05:10 to improve your airflow and stop your snoring.
0:05:13 If you’d like to try an Eight Sleep mattress cover, you can go to 8sleep.com/huberman to
0:05:18 save $350 off their Pod4 Ultra.
0:05:21 Eight Sleep currently ships to the USA, Canada, UK, select countries in the EU, and Australia.
0:05:26 Again, that’s 8sleep.com/huberman.
0:05:30 Today’s episode is also brought to us by Waking Up.
0:05:33 Waking Up is a meditation app that offers hundreds of guided meditation programs, mindfulness
0:05:38 trainings, yoga nidra sessions, and more.
0:05:40 I started practicing meditation when I was about 15 years old and it made a profound
0:05:45 impact on my life.
0:05:46 By now, there are thousands of quality peer-reviewed studies that emphasize how useful mindfulness
0:05:51 meditation can be for improving our focus, managing stress and anxiety, improving our
0:05:56 mood, and much more.
0:05:58 In recent years, I started using the Waking Up app for my meditations because I find it
0:06:02 to be a terrific resource for allowing me to really be consistent with my meditation
0:06:05 practice.
0:06:07 Many people start a meditation practice and experience some benefits, but many people
0:06:11 also have challenges keeping up with that practice.
0:06:13 What I and so many other people love about the Waking Up app is that it has a lot of
0:06:17 different meditations to choose from, and those meditations are of different durations,
0:06:21 so it makes it very easy to keep up with your meditation practice, both from the perspective
0:06:25 of novelty.
0:06:26 You never get tired of those meditations.
0:06:28 There’s always something new to explore and to learn about yourself and about the effectiveness
0:06:32 of meditation, and you can always fit meditation into your schedule, even if you only have
0:06:37 two or three minutes per day in which to meditate.
0:06:40 I also really like doing yoga nidra, or what is sometimes called non-sleep deep rest for
0:06:44 about 10 or 20 minutes, because it is a great way to restore mental and physical vigor without
0:06:49 the tiredness that some people experience when they wake up from a conventional nap.
0:06:53 If you’d like to try the Waking Up app, please go to wakingup.com/huberman, where you can
0:06:57 access a free 30-day trial.
0:06:59 Again, that’s wakingup.com/huberman to access a free 30-day trial.
0:07:04 Now for my discussion with Dr. Zachary Knight.
0:07:07 Dr. Zachary Knight, welcome.
0:07:10 Great to be here.
0:07:11 Today, we’re going to talk about hunger, appetite, thirst, other motivated behaviors, the role
0:07:17 of dopamine, the vagus nerve.
0:07:20 These are terms and topics that a lot of people hear nowadays, and for which there’s a ton
0:07:25 of interest.
0:07:27 Just to march us in sequentially, could you describe some of what’s happening in the brain
0:07:32 and/or body as we get hungry, decide what to eat, and then decide that we’ve had enough
0:07:41 to eat?
0:07:42 I think most people just assume that, “Okay, my stomach’s full,” is what we say.
0:07:47 “I’ve had enough,” or we self-regulate it for some other reason, caloric restriction
0:07:53 or monitoring in some cases.
0:07:57 What’s happening in the brain in terms of the circuitries, and what have you discovered
0:08:01 about what that process looks like in terms of its kind of universality across people,
0:08:09 and then maybe how it sometimes differs between people?
0:08:11 Okay.
0:08:12 There’s a lot in that that I’ll try to unpack.
0:08:14 I can remind of some of the nuances.
0:08:16 In other words, as a biologist, as a neuroscientist, how do you think about this thing that we
0:08:19 call hunger and feeding?
0:08:21 Absolutely.
0:08:22 Absolutely.
0:08:23 At a very high level, a good way to think about the regulation of food intake by the
0:08:26 brain is that there’s two systems, a short-term system and a long-term system, that are primarily
0:08:33 localized to different parts of the brain, operate on different timescales, one on the
0:08:37 timescale of a meal, so 10, 20 minutes, and the other on the timescale of weeks to months
0:08:43 to years and tracks levels of body fat.
0:08:47 These two systems interact so that these short-term behaviors we do eating are mainly
0:08:53 matched to our long-term need for energy.
0:08:58 I think one of the initial experiments that really led to this idea is this great experiment
0:09:02 by Harvey Grill about 50 years ago.
0:09:06 It’s called the de-cerebrate rat, and so essentially what he did was he made a cut in the rat
0:09:11 brain, so he took these rats in the lab, made a cut so that he separated the brain stem,
0:09:15 so the most posterior part of the brain, from the entire forebrain, basically got rid
0:09:20 of 80 percent of the rat’s brain, so basically creating these zombie rats, all they have
0:09:24 is a brain stem, and asked, “What can these rats still do?”
0:09:28 You might imagine they can’t do a lot of things, right, because they basically have
0:09:31 lost most of their brain, but he discovered that one thing they can still do is regulate
0:09:37 the size of a meal, and so, and you have to be careful how we talk about this, because
0:09:45 the way this meal works is you have to actually put food into their mouth, and then they’ll
0:09:48 swallow it as you put food into their mouth, but eventually at some point they’ll start
0:09:53 spitting it out, and that basically is an indication that in some sense they’re becoming
0:09:57 sated, and they’re just using the brain stem that they have left, they’re able to sense
0:10:03 those signals from the gut, and drive the termination of a meal, and he did other experiments
0:10:08 showing that many of these signals that come from the gut, gastric stretch, hormones that
0:10:12 come from your intestine in response to food intake like CCK, these de-cerebrate rats just
0:10:16 have a brain stem.
0:10:18 If you inject those or manipulate the gut in those ways, it can in an appropriate way
0:10:23 change how much the rat eats.
0:10:26 Now what can’t the rat do when it doesn’t have a forebrain?
0:10:28 And the thing it can’t do is it can’t respond to longer term changes in energy need, meaning
0:10:34 if you fast the rat for a couple days, this de-cerebrate rat, then start putting food
0:10:39 in its mouth, the amount that it eats doesn’t change, so basically it doesn’t eat a larger
0:10:43 meal the way you would if you were fasted for several days and then re-fed.
0:10:48 And that experiment along with other events has led to the idea that in the brain stem
0:10:53 and then the most posterior part of your brain, there are neural circuits that control sort
0:10:57 of a meal, and then the time scale of 10 minutes or 20 minutes deciding when a meal should
0:11:01 end, and in the forebrain, primarily in the hypothalamus, there are neural circuits that
0:11:05 then track what is my overall level of energy reserves, what is my level of body fat, things
0:11:10 that would fluctuate on time scale of, say, days when you’re fasting, and those forebrain
0:11:14 centers feed back to talk to the brain stem and modulate those brain stem circuits that
0:11:18 are controlling the size of a meal to sort of match these two time scales.
0:11:22 So that’s at the highest level how I think about the neural circuitry that controls feeding.
0:11:25 There’s obviously a lot more going on underneath that.
0:11:29 Fascinating.
0:11:30 You mentioned body fat and that somehow the brain is tracking the amount of body fat.
0:11:38 That caught my ear because while it makes total sense, I’d like to know how that happens
0:11:44 if we happen to know the mechanism.
0:11:46 And the second question is why body fat and not body fat and muscular mass or body fat
0:11:53 and overall body weight, what is being signaled between body fat and the brain that allows
0:11:59 the brain to track body fat, and why do you think body fat is the critical signal?
0:12:03 I realize it represents an energy reserve, but certainly there are other things about
0:12:08 the bodily state that are important.
0:12:09 Yeah.
0:12:10 Well, there are certainly other things about the bodily state that are important, and there
0:12:13 are other things about physiology definitely that are regulated other than body fat.
0:12:18 But body fat is unique because it represents this energy reserve.
0:12:21 So the neural circuitry that regulates eating behavior is in some ways very unique because
0:12:26 it has this reserve of energy.
0:12:28 So we also study thirst in my lab and drinking, and you don’t have a reserve of water in
0:12:32 your body, right?
0:12:33 And that’s true for basically everything else.
0:12:35 But for fat, we have this reserve of energy, and so it’s very important that the brain
0:12:41 know how much remains and then adjust behavior and coordinates with that so that you know
0:12:50 how urgent it is to get the next meal.
0:12:53 And so the thought is that the major signal of the level of body fat that we have is leptin.
0:12:57 It’s this hormone.
0:12:59 It was discovered.
0:13:00 It was cloned in 1994 actually by my postdoctoral advisor, a scientist named Jeff Friedman at
0:13:04 Rockefeller University, although its history goes back way before 1994.
0:13:08 So the story behind leptin is that there’s a facility called Jackson Labs that I’m sure
0:13:15 familiar with in Maine that since the 1920s has been raising mice and selling them to
0:13:21 academics basically who study physiology and behavior.
0:13:25 And so they breed thousands of mice, the sort of a nonprofit organization that distributes
0:13:29 mice to the scientific community.
0:13:31 And at some point in the 1950s, they spontaneously, just because they were breeding so many mice,
0:13:36 they came across some spontaneous mutations, mutant mice that were extremely fat, like
0:13:41 the fattest mice they had ever seen.
0:13:42 These mice just eat constantly.
0:13:43 They’re just enormous, three times the size of a normal mouse, and it’s all body fats.
0:13:48 They’re just these huge fat mice.
0:13:53 And they came across several different mutant strains that all had the same phenotype in
0:13:59 the sense that they were all extremely fat, all extremely hyperphagic, but they could
0:14:03 tell even in the 1950s that these mutations were on different chromosomes.
0:14:08 They didn’t know anything about how to identify the genes at that point.
0:14:10 That was just science fiction, but they knew that they were chromosomes and they were on
0:14:12 different chromosomes.
0:14:14 And so they labeled one obese, one of these mouse strains obese, and the other one diabetes,
0:14:19 but they’re basically the same.
0:14:20 As people wonder for a long time, well, what’s going on in these mice?
0:14:24 Then there was a scientist at Jackson Labs, Doug Coleman, who had the idea, what if we
0:14:28 do an experiment where we connect the circulations of these two different strains of obese mice
0:14:35 and test the hypothesis that maybe there’s a circulating factor, a hormone that is produced
0:14:39 by one of these strains in the control’s appetite, because at that point insulin was known, glucagon
0:14:44 was known.
0:14:45 There were some hormones that were known that were involved in metabolism, so it was logical
0:14:48 that there could be a hormone that perhaps regulates body fat levels.
0:14:53 And what they found, which was remarkable, when you attach the obese strain to the DB
0:14:57 strains, you basically connect their circulations, so hormones are transmitted between the two.
0:15:03 The OB mouse, that strain dramatically loses weight.
0:15:07 In fact, within a couple of weeks, it looks like a normal mouse.
0:15:10 It just stops eating, it loses almost all of its body fat, and essentially in all respects
0:15:13 becomes a normal mouse.
0:15:15 The DB mouse, nothing really happens.
0:15:17 It still remains obese and still remains hyperphagic.
0:15:20 And based on just that piece of data, Doug Coleman hypothesized that what was going on
0:15:24 is these two mutations were mutations in a hormone and a receptor.
0:15:29 The OB mouse had a mutation in the hormone that comes from fat, so it couldn’t produce
0:15:34 this hormone that comes from fat, and signals to the brain how much fat you have.
0:15:38 And the DB mouse has a mutation in the receptor, so it can’t sense the hormone.
0:15:42 And that was just an idea, it was a hypothesis.
0:15:47 But in the 1980s, as technology advanced, as molecular biology had been invented, it
0:15:53 became possible to clone genes.
0:15:55 A number of people tried to identify what are the genetic mutations that are occurring
0:16:01 in these mice that make them so obese.
0:16:02 And Jeff basically cloned Leptin and showed that, in fact, Doug was exactly right.
0:16:06 The OB mutation is a mutation in this hormone, Leptin.
0:16:11 And later, Millennium Pharmaceuticals showed that the DB mutation is in fact a receptor.
0:16:17 And it was an important discovery for a couple ways, for a couple reasons.
0:16:20 One because this OB gene is just expressed in fat.
0:16:23 It’s exclusively expressed in adipose tissue.
0:16:27 And how much it’s expressed is directly proportional to how much body fat you have.
0:16:32 So as you gain weight, the expression of this hormone increases in a linear manner, and
0:16:37 then it’s secreted into the blood.
0:16:38 So the level of Leptin in your blood is a direct readout of your body fat reserves.
0:16:44 This receptor for Leptin, the Leptin receptor, the functional form of it, is expressed almost
0:16:50 exclusively in the brain.
0:16:52 And it’s expressed in all of the brain regions that we knew from previous work were important
0:16:55 for appetite.
0:16:56 So basically the expression of this receptor gives you a map in the brain of the neurons
0:16:59 that control hunger.
0:17:01 And so what happens is basically when you lose weight, the levels of Leptin in your
0:17:06 blood fall, because basically you’ve lost adipose tissue, the absence of that hormone
0:17:10 sends a signal to all these neurons that have Leptin receptors in the brain.
0:17:12 They’re not getting that signal that I’m starving.
0:17:16 And basically that initiates this entire homeostatic response to starvation.
0:17:20 So a big part of that is obviously increased hunger, but it’s also decreased energy expenditure,
0:17:26 decreased body temperature, even decreased fertility, because you don’t want to reproduce
0:17:31 if you’re starving.
0:17:33 Less spontaneous movement.
0:17:34 Less spontaneous movement, all of this.
0:17:38 And so the thought is, which I think is absolutely correct, is that this hormone Leptin is part
0:17:42 of this negative feedback loop, from the fat to the brain, that basically tells you about
0:17:46 your level of body fat reserves and how urgent it is to find the next meal.
0:17:51 Fascinating.
0:17:52 As I recall, Amgen Pharmaceuticals owned the patent for Leptin in hopes that it would become
0:17:57 the blockbuster diet drug, the logic being that if you were to take this hormone somehow
0:18:03 or activate this pathway, that the brain would be tricked into thinking that there was more
0:18:07 body fat, more energy reserves than there was, and then people would basically be less hungry,
0:18:13 eat less, and lose body fat.
0:18:16 What happened with that?
0:18:18 Do we know why it did not work?
0:18:19 Yeah.
0:18:20 So that’s a great question.
0:18:21 So there was a lot of excitement when Leptin was cloned, because it was thought basically
0:18:25 we’ve cured obesity.
0:18:26 There was an auction for the patent, Amgen one, I think it was something like $20 million
0:18:31 up front payment plus royalties, which at the time, I mean, it still is a lot of money,
0:18:35 but even more money.
0:18:36 It would be a drop in the ocean compared to what companies will invest into potential
0:18:41 diet drugs.
0:18:42 Exactly.
0:18:43 So at the time, and still a lot of money today, and they did a clinical trial, gave obese
0:18:49 people Leptin subcutaneous injections of this hormone, and they didn’t lose a lot of weight.
0:18:55 And the question was why?
0:18:57 And so what was subsequently revealed is that the challenge with Leptin is that individuals
0:19:01 who are obese do not have low levels of Leptin.
0:19:05 For the most part, they actually have high levels of Leptin.
0:19:08 And so what they have is a state of Leptin resistance.
0:19:10 So it’s analogous to someone who has type 2 diabetes.
0:19:13 It’s not because they lack insulin, it’s because they actually have over time a high level
0:19:16 of insulin, and so target tissue stop responding to insulin.
0:19:20 The thought is that it’s the same way in obesity and Leptin.
0:19:23 Now subsequently, they went back and did a reanalysis of that clinical trial.
0:19:29 And asked what if you take all of these people and stratify them according to their starting
0:19:33 Leptin level.
0:19:34 So some people have relatively low levels of Leptin, some have higher, some have really
0:19:37 high levels of Leptin.
0:19:38 And then asked if we reanalyze the data, how effective is Leptin?
0:19:43 And as you might expect, the people with the lowest levels of Leptin, they lost the most
0:19:46 weight when you gave them this drug, and the people with the highest levels of Leptin lost
0:19:50 the least weight.
0:19:51 So there is a rationale there for a scenario in which Leptin could work, either among the
0:19:57 subset of people who just have for some reason lower levels of Leptin, these aren’t people
0:20:02 with mutations like the OB mouse, they have some Leptin, they just don’t have unusually
0:20:05 high levels, or alternatively after weight loss.
0:20:09 So after you’ve lost a lot of weight, your Leptin levels plummet, they become very low,
0:20:13 and that part of the reason, it’s a big part of the reason it’s so difficult to keep weight
0:20:17 off is because those Leptin levels are so low.
0:20:19 And so it’s been thought for a long time that that is a scenario where treating people
0:20:23 with Leptin could be really useful to help them keep the weight off.
0:20:28 Why it never made it as a drug for that application, I really don’t understand, has something to
0:20:32 do, I think, with the pharmaceutical industry, with the economics, with a bunch of other
0:20:36 issues that aren’t necessarily scientific.
0:20:40 But I think there still, in the future, is a possibility that it could come back for
0:20:43 that indication, especially now that we have these GLP-1 drugs, and now there’s just millions
0:20:46 of people losing so much weight, and perhaps they want to transition to a different kind
0:20:50 of drug to keep the weight off.
0:20:52 We are definitely going to talk about GLP-1, Ozympic, and some of the related compounds
0:20:57 in it in a few minutes.
0:20:58 But before we do that, I’d love to get to this issue of what’s happening in the brain
0:21:04 as we get hungry, approach a meal, decide what to eat, and decide when we’ve had enough.
0:21:11 Are there separate circuitries or at least separate neurons for each of those steps?
0:21:15 And if you would, could you walk us through what that process looks like since we do it
0:21:20 every day, most people do it every day unless they’re fasting, multiple times per day, what’s
0:21:24 going on in our brain and body as we think about and approach a meal, consume a meal,
0:21:30 and decide enough?
0:21:33 So there are different neurons that are preferentially involved in different aspects of those processes.
0:21:39 So I think we often divide feeding behavior and many other kinds of motivated behaviors
0:21:44 into a pettitive and consummatory phases.
0:21:47 So a pettitive is the phase of the behavior where you’re, for example, searching for food.
0:21:52 It’s foraging.
0:21:53 It’s all the actions that lead up to the actual behavior itself, which then we call the consummatory
0:21:58 phase.
0:22:00 That’s actually putting the food in your mouth and eating it.
0:22:02 And the general thought is that these four brain circuits in the hypothalamus are more
0:22:07 important, particularly in the hypothalamus, but other parts of the four brain as well,
0:22:11 are more important for the pettitive phase.
0:22:14 And the brain stem circuits are more important for the consummatory phase, the actual putting
0:22:17 it in your mouth and licking chewing, swallowing, and all of that.
0:22:20 Within the hypothalamus, there’s a population of neurons called AGRP neurons.
0:22:24 So it’s just an acronym, AGRP, and it stands for a Goody-related peptide, but it doesn’t
0:22:29 really matter.
0:22:30 They’re absolutely critical for that a pettitive phase, for the searching for food, for the
0:22:34 desire to find food and consume it when you’re hungry.
0:22:37 Sorry, just to touch on the AGRP neurons and this a pettitive phase.
0:22:43 Are they known to connect to areas of the brain and body that stimulate the desire to
0:22:48 move?
0:22:49 Because I think about when I get hungry, if I’m at my desk or something, I need to get
0:22:53 up and find food, need to walk to lunch or go to the refrigerator.
0:22:57 Are they somehow linked to the circuits that promote locomotion?
0:23:01 Well, they have to promote those things, but they’re not directly linked to any of those
0:23:06 circuits.
0:23:07 They’re linked directly to other four brain circuits involved in motivation.
0:23:10 So the way we think about what these kinds of neurons like AGRP neurons are doing, they’re
0:23:15 not directly talking to the motor circuits to tell you to move your legs or arms to pick
0:23:19 up the sandwich or whatever.
0:23:20 They’re rather creating this general problem that the animal has to solve, which is that
0:23:26 I’m hungry, I need to get food, it would be really great if I could have a sandwich.
0:23:30 And then the animal uses all of its mental capacities to solve that problem.
0:23:33 So they’re just there to set the goal, not so much to direct the solution.
0:23:38 So at these AGRP neurons, there are a few thousand neurons at the base of the hypothalamus.
0:23:42 So basically the most ventral, the most bottom part of the forebrain, so a tiny population
0:23:49 of cells, but outsized importance for the control of feeding behavior.
0:23:52 So if you stimulate these cells in a mouse or a rat that’s not hungry, the animal will
0:23:57 voraciously eat like it’s starving.
0:24:00 If you silence these cells, animals will starve to death, so you can basically give
0:24:03 them food, they just won’t eat it voluntarily until basically you have to euthanize them
0:24:07 because they’ve lost so much weight.
0:24:11 And the activity of these AGRP neurons is thought to track the body’s need for energy.
0:24:18 One reason that’s thought is that they express these receptors for leptin, this hormone that
0:24:24 I was just talking about that comes from fat and signals the level of body fat reserves.
0:24:29 And leptin inhibits AGRP neurons.
0:24:31 So as you might expect, if you have lots of body fat, then a neuron that expresses that
0:24:37 controls hunger should be less active than if you have very little body fat.
0:24:40 So that’s one mechanism by which leptin controls hunger.
0:24:45 We at my lab have investigated the role of these AGRP neurons from a slightly different
0:24:50 perspective, which is, and this relates to your question about what happens when we approach
0:24:56 food, when we start a meal, and to ask, what are their activity patterns?
0:25:01 What is the natural sort of firing of this population of neurons when an animal eats
0:25:04 a meal?
0:25:05 It’s a very basic question.
0:25:06 Something I think we’ve wanted to know for a long time was not really addressable until
0:25:11 about 10 years ago because just the technology didn’t exist because these are such a tiny
0:25:14 population of cells so deep in the brain.
0:25:18 So one of the very first experiments we did in my lab was to investigate that, to ask
0:25:21 for the first time what happens to these AGRP neurons when an animal eats.
0:25:24 And so one of my first graduate students, Yu Mingchen, he used a technology called fiber
0:25:30 photometry which allows us to put a fiber optic into the mouse’s brain so then we could record
0:25:35 fluorescence from these AGRP neurons, which we could use as a readout of their activity.
0:25:39 It’s basically using a calcium sensor, so calcium is a surrogate for neural activity.
0:25:45 And one of the very first experiments he did, he said, let’s make the animal hungry.
0:25:49 These AGRP neurons will be very active because the animal is hungry and then let’s give it
0:25:51 some food and see what happens during a meal.
0:25:54 And our expectation was that these AGRP neurons would gradually decline in activity as the
0:25:58 animal eats and levels of hormones in the blood start changing, feeding back to inhibit
0:26:03 these neurons.
0:26:04 What we found was really surprising.
0:26:06 I remember when he made this discovery, basically I’m running into my office and saying, Zach,
0:26:11 I gave the mouse a piece of food but the weirdest thing happened, the neurons shut off almost
0:26:14 immediately.
0:26:15 And I said, Yu Ming, you’ve made a mistake.
0:26:17 It’s okay.
0:26:18 You’re just starting off in graduate school.
0:26:19 This happens.
0:26:20 Go back and repeat the experiment and then we’ll discuss it.
0:26:22 But he did it several times.
0:26:23 He said, you know, Zach, every single time I do this happens.
0:26:25 They give the hungry mouse food and the AGRP neurons within just a few seconds, their activity
0:26:29 has greatly diminished back to the level that would be in a fed mouse, even before they
0:26:34 take the first bite of food.
0:26:36 And so Yu Ming then went to do a series of experiments, tried to understand what was
0:26:39 going on.
0:26:40 And what he basically showed by changing the kind of food he gave them or the accessibility
0:26:44 of the food or how hungry the mouse was in measuring the response of these AGRP neurons
0:26:49 was that what the neurons were doing was predicting.
0:26:53 The mouse looks at the food, it looks at how palatable it is, imagines how hungry the mouse
0:26:57 is, how accessible it is.
0:26:59 And then within a few seconds, these neurons predict how much food the mouse is going to
0:27:02 eat in the forthcoming meal.
0:27:04 And so essentially, these neurons know how much the mouse is going to eat before the
0:27:07 mouse even takes the first bite.
0:27:09 And you can show this by a very simple analysis in which you give the mouse different foods
0:27:14 and you look at how much these AGRP neurons drop when the mouse sees and smells the food.
0:27:18 And then you plot that against–this drop happens in three seconds, four seconds, something
0:27:22 like that.
0:27:23 You look at how much does the mouse go on to eat in the next 30 minutes, you can just
0:27:27 draw a straight line.
0:27:28 This was one of the first results from my lab and it was really surprising to all of us.
0:27:31 I think everyone.
0:27:32 But it illustrated a theme that we’ve now seen again and again, which is that these circuits
0:27:36 that control internal state control things like hunger and thirst, what they’re constantly
0:27:40 doing is predicting the future.
0:27:42 They can sense these signals from the body that tell you about what’s happened but those
0:27:46 signals are slow and you don’t want to wait 20 minutes from the food that you ingested
0:27:51 to reach your stomach and then slowly start entering your intestine to figure out what
0:27:54 was the nutrient content of the meal.
0:27:56 You want to try to figure that out as soon as you can, right?
0:28:00 And so the animals learn presumably through just experience that, okay, something that
0:28:03 smells like this and looks like this, it has about this many calories and I know I’m this
0:28:06 hungry so I’m going to eat about this much and then that information is all transmitted
0:28:10 to these circuits to start the process of satiation before the meal begins.
0:28:15 Is it satiation or it’s ceasing of foraging so that the animal or if I translate to a
0:28:22 person decides, okay, now I’m going to consume this sandwich, this package of food.
0:28:27 That’s a great question.
0:28:28 So we don’t fully know the answer.
0:28:30 So one interpretation of the data I just showed you is exactly what you said, is that what
0:28:34 these neurons do is they control foraging alone, they don’t control eating and so this
0:28:37 is perfect.
0:28:38 You see the food, you know it’s got enough calories, the neurons shut off and then you
0:28:41 stay there and eat it, you transition from this appetitive to this consummatory phase.
0:28:46 But that doesn’t seem to be the whole explanation because if you artificially stimulate these
0:28:51 neurons, so prevent that drop from ever happening, just stimulate them continually, the muscles
0:28:55 just sit there and eat.
0:28:56 So you can’t fully separate, although we like to make this distinction between appetitive
0:29:00 and consummatory and we know that in different parts of the brain there’s more important
0:29:04 for one versus the other, the reality is that the entire behavior is linked and you can’t
0:29:08 fully separate them.
0:29:09 So there’s a number of ideas about what this means.
0:29:12 So one idea that I just mentioned is that starting the process of satiety before the
0:29:16 meal begins.
0:29:18 Another idea which you mentioned which could be part of the answer is that it is reducing
0:29:23 this appetitive drive and allowing the transition to consummatory behavior.
0:29:28 Another idea is that, and I call these ideas because we don’t really fully know the answer
0:29:31 yet for exactly what the purpose is and biology is always hard to answer why something happens.
0:29:35 You can figure out what does happen but then you can, the reason why it evolved that way
0:29:38 is challenging.
0:29:41 Another idea is it’s involved in these, what we call cephalic phase responses that are
0:29:45 necessary to prepare you for a meal, right?
0:29:47 So the famous example, this is Pavlov, basically trains the dog to associate the ring of the
0:29:52 bell with the presentation of food and then eventually the ring of the bell alone causes
0:29:58 the dog to salivate in the absence of any food.
0:30:01 And salivation is one example of a cephalic phase response.
0:30:05 The purpose of that is to have enzymes in your mouth that basically are going to digest the
0:30:08 food and get them there right before you need them.
0:30:10 But there’s also some other things like basically the secretion of insulin occurs in response
0:30:14 to food cues, changes in gastric acid, gut motility, all these things are getting ready
0:30:19 for the meal to happen.
0:30:20 And so another idea is it could be part of that but it probably is doing all of these
0:30:25 things.
0:30:26 As many of you know, I’ve been taking AG1 for more than 10 years now.
0:30:30 So I’m delighted that they’re sponsoring this podcast.
0:30:32 To be clear, I don’t take AG1 because they’re a sponsor, rather they are a sponsor because
0:30:37 I take AG1.
0:30:38 In fact, I take AG1 once and often twice every single day.
0:30:41 And I’ve done that since starting way back in 2012.
0:30:45 There is so much conflicting information out there nowadays about what proper nutrition
0:30:49 is.
0:30:50 But here’s what there seems to be a general consensus on.
0:30:53 Whether you’re an omnivore, a carnivore, a vegetarian or a vegan, I think it’s generally
0:30:58 agreed that you should get most of your food from unprocessed or minimally processed sources,
0:31:03 which allows you to eat enough but not overeat, get plenty of vitamins and minerals, probiotics
0:31:07 and micronutrients that we all need for physical and mental health.
0:31:11 Now, I personally am an omnivore and I strive to get most of my food from unprocessed or
0:31:15 minimally processed sources.
0:31:17 But the reason I still take AG1 once and often twice every day is that it ensures I get all
0:31:22 of those vitamins, minerals, probiotics, etc.
0:31:26 But it also has adaptogens to help me cope with stress.
0:31:28 It’s basically a nutritional insurance policy meant to augment not replace quality food.
0:31:33 So by drinking a serving of AG1 in the morning and again in the afternoon or evening, I cover
0:31:38 all of my foundational nutritional needs.
0:31:40 And I, like so many other people that take AG1, report feeling much better in a number
0:31:45 of important ways, such as energy levels, digestion, sleep and more.
0:31:49 So while many supplements out there are really directed towards obtaining one specific outcome,
0:31:53 AG1 is foundational nutrition designed to support all aspects of well-being related to
0:31:58 mental health and physical health.
0:32:00 If you’d like to try AG1, you can go to drinkag1.com/huberman to claim a special offer.
0:32:06 They’ll give you five free travel packs with your order plus a year supply of vitamin D3K2.
0:32:11 Again, that’s drinkag1.com/huberman.
0:32:15 It’s so interesting.
0:32:16 I have a number of questions, but I think the one that I’ll put at the top of the list
0:32:20 is the other night we were out to dinner in New York and I was very hungry.
0:32:25 I hadn’t eaten much that day and I was looking forward to a nice steak.
0:32:30 They brought out bread, French bread, it was French restaurant.
0:32:33 I took one bite.
0:32:34 I realized it was absolutely delicious French bread.
0:32:36 The butter was fantastic and so I had some bread and butter, which I love.
0:32:40 Yes.
0:32:41 Then they brought more and then they started bringing out, I don’t know who ordered them
0:32:44 because I didn’t, appetizers.
0:32:46 And I realized that this was going to be a much more extensive, calorically dense meal
0:32:53 and suddenly my appetite for the appetizers went down because I knew there was more food
0:32:58 coming.
0:32:59 Yes.
0:33:00 Had I not known that there was more food coming, I think I would have consumed more
0:33:03 of the appetizers, which also looked great.
0:33:06 So clearly there’s something going on with these AGRP neurons at the moment.
0:33:09 You’re integrating based on new information.
0:33:13 Exactly.
0:33:15 On the other end of the spectrum, I did a solo episode about eating disorders and anorexia
0:33:19 nervosa in particular and one of the things that I learned from experts in that field,
0:33:24 the psychiatrists who work on this and the scientists who work on this, is that people
0:33:29 with anorexia are unbelievably tuned to the caloric content of food, that their visual
0:33:39 system and presumably other systems have become almost hyperaccurate calculators of the amount
0:33:47 of calories in food.
0:33:49 They’ve devoted a lot of cognition to it.
0:33:51 It sometimes can border on or be placed within the obsessive realm, but that they see food
0:33:56 and they can tell you a tremendous amount about the caloric amounts with these foods.
0:34:02 Even food combinations with a very small margin of error.
0:34:09 That drives in that condition, obviously, food avoidance.
0:34:14 So I have to assume that these AGRP neurons are involved in this kind of thing.
0:34:18 One represents a regulation.
0:34:19 In the case of the example I gave and in the other case, let’s just call it what it is
0:34:23 because anorexia nervosa is the most deadly of the psychiatric conditions, sadly, a pathologic
0:34:29 dysregulation, a maladaptive dysregulation.
0:34:32 So what is known about these AGRP neurons in humans, meaning do they exist in humans?
0:34:40 Presumably they express the leptin receptor.
0:34:44 It’s like they are able to integrate information both cognitive based on immediate experience,
0:34:50 visual, olfactory, but also a lot of prior experience, a hamburger patty.
0:34:55 I can’t tell you how many calories it has.
0:34:57 All I know is that it’s mostly protein and some fat.
0:35:03 What are these neurons doing?
0:35:05 What do they have access to?
0:35:06 They sound like, when any time we hear about hypothalamus, I think very basic drives, but
0:35:10 you’re talking about a pretty sophisticated analysis of a real-time event that is driving
0:35:17 fairly nuanced behavioral decisions and updating that, which is a big deal.
0:35:23 We’re both neuroscientists, but for everyone listening and watching, this is a big deal.
0:35:27 This is as nuanced as deciding whether or not somebody is friend or foe or deciding whether
0:35:31 or not you like a movie or you don’t.
0:35:34 This is some pretty sophisticated processing.
0:35:38 This isn’t eat, don’t eat or eat less or eat more.
0:35:41 These aren’t switches.
0:35:43 These are dials.
0:35:44 Exactly.
0:35:45 Yeah.
0:35:46 There’s a lot there.
0:35:47 I’ll try to unpack that.
0:35:48 The first thing I would say is they are present in humans, and humans have agirapinerons.
0:35:54 Human agirapinerons express the leptin receptor, and we think the functions are very similar.
0:35:59 It’s one of the nice things actually about studying these kinds of things, like basic
0:36:03 mechanisms of hunger, thirst.
0:36:06 Because these things are so important for survival, they’ve been under really strong
0:36:09 selection.
0:36:11 Many of the components of these systems are genetically hardwired, meaning these are cell
0:36:15 types that have a single purpose, in this case, to control hunger.
0:36:18 They’re labeled by specific genes, and those are conserved through revolution.
0:36:23 We also know that this pathway, this agirapineron pathway, is important in humans due to human
0:36:28 genetics.
0:36:31 Just to add a little bit more information here, there’s a companion set of neurons called
0:36:34 POMC neurons that promote satiety, so the yin and yang of hunger, agirapinerons promote
0:36:39 hunger, POMC neurons promote satiety.
0:36:43 They’re intermingled in the same part of the hypothalamus.
0:36:47 They’re axons that project to the exact same downstream brain regions, and then it’s thought
0:36:53 that these two neurons compete with each other to control appetite, and that competition
0:36:58 occurs through neuropeptides that they release, one of which is an agonist for a downstream
0:37:03 receptor, and the other one of which is an antagonist.
0:37:06 We know from human genetics that among severely obese people, mutations in this pathway, agirapinerons
0:37:15 and their direct downstream targets, are quite common.
0:37:18 Really?
0:37:19 So is it fair to say that some amount of obesity is genetic in nature at the level of neuronal
0:37:28 firing or circuitry?
0:37:29 I think a lot of body weight regulation is genetic.
0:37:31 It’s highly heritable.
0:37:34 There’s a question of how much of it is due to single genes, and the number people quote,
0:37:38 and this is among people who are severely obese, so not just people who you’ve seen
0:37:42 someone who’s overweight, but people who have sort of syndromes where they’re very obese
0:37:45 from a very young age.
0:37:47 Among those people, something on the order of 10% have mutations in this pathway, and
0:37:53 it can either be this hormone POMC, or an enzyme within those cells that processes POMC
0:38:00 into the right form, or in the down– and this is the most common mutation, in the downstream
0:38:05 receptor for POMC, it’s called the melanocortin 4 receptor.
0:38:10 And so among the severely obese people who have sort of genetically inherited severe
0:38:15 obesity from childhood, something on the order of 10% have mutations in this pathway.
0:38:19 So it’s very clear that this pathway is involved in body weight regulation in humans.
0:38:25 Genetic obesity, although there’s a very strong genetic component, is not associated with
0:38:30 single gene mutations, like this is associated with effects of many mutations.
0:38:35 But we know that even in that sort of polygenic obesity that has many different genetic causes,
0:38:41 that the brain is important, and one of the reasons we know that, so if you look at the
0:38:45 genes through genetic association studies that have been associated with body weight,
0:38:49 and there’s been lots of genetic association studies try to find mutations that are associated
0:38:52 with whether you’re lean or obese, something on the order of 1,000 genes have been linked
0:38:57 to body weight regulation.
0:39:00 And the vast majority of those are expressed in the brain.
0:39:02 They’re highly enriched for brain processes, which makes sense because body weight is controlled
0:39:06 by food intake, and the brain controls behavior, and also the brain controls energy expenditure.
0:39:11 So maybe it’s not so surprising, but it’s clear that mutations in genes in the brain
0:39:17 are important for body weight, which is consistent with the results of twin studies.
0:39:21 So if you look at monozygotic versus dizygotic twins, the estimates for the heritability of
0:39:25 body weight is something on the order of 80%.
0:39:28 We should explain monozygotic, dizygotic.
0:39:30 I’ve talked about it before in the podcast, just to pressure people up.
0:39:33 Sure, just identical versus fraternal twins, basically.
0:39:35 And so, and by comparing their body weight when they become adults, you can get a sense
0:39:43 for how much of this is genetic versus environmental.
0:39:46 And something on the order of 80% is thought to, the variation between individuals is thought
0:39:51 to be have a genetic component.
0:39:53 Wow.
0:39:54 So I don’t think most people appreciate that.
0:39:57 Yeah.
0:39:58 And a lot of the debate we hear nowadays is, because there are things that people can do
0:40:02 to lose body fat, exercise, eat differently, et cetera, maybe embrace pharmacology, if
0:40:08 that’s appropriate, there seems to be this, to me, silly debate as to whether or not people
0:40:15 should be eating better and exercising or assuming that all of the obesity they might
0:40:21 have arises through genetic causes and therefore take a prescription drug.
0:40:28 I mean, why wouldn’t it be a combination of things?
0:40:31 Yeah.
0:40:32 Like, to me, it just seems like why wouldn’t people embrace some or all of the tools that
0:40:36 they could afford in that are safe for them?
0:40:38 So I just want to get that out there because the moment this comes up, people start thinking,
0:40:41 well, the moment we assign a genetic source to something, we’re removing personal responsibility.
0:40:47 But of course, there are people, I know people who have struggled with their weight, their
0:40:51 entire lives, for whom some of these new pharmaceuticals like Ozempic have provided them the opportunity
0:40:57 to finally be able to lose weight and feel better and exercise safely, for instance.
0:41:04 I completely agree with that.
0:41:06 I think there is a misconception out there about this, about what it means for something
0:41:10 to be genetically heritable.
0:41:11 And I think this gets to the root of why so many people find this sort of hard to believe
0:41:14 that there’s such a strong genetic component to body weight.
0:41:16 And that’s the idea that if you look at people, say, 75 years ago, they were much leaner.
0:41:22 And you look at people today, and starting sometime around the 1970s, there was this explosion
0:41:26 in body weight and increase in obesity.
0:41:29 That’s when it started mid-70s.
0:41:30 And sort of the 1970s is when a lot of that started to happen.
0:41:33 Snacking.
0:41:34 So there’s lots of explanations.
0:41:35 Seed oil, snack.
0:41:36 By the way, I don’t think that’s the reason, folks.
0:41:38 I think there are a lot of reasons.
0:41:39 But the theories that abound right now on social media are, I have a list of the theories
0:41:45 as to why the obesity has increased.
0:41:47 You get everything from seed oils to snacking, to smartphones, to conspiracies, to it’s
0:41:54 wild.
0:41:55 It’s wild.
0:41:56 The range of hypotheses is wild.
0:41:59 Yeah.
0:42:00 I mean, the challenges, I mean, some of them could be true, but it’s just very hard to test
0:42:02 those things experimentally because they’re happening in the whole population, right?
0:42:05 But so I think the thing that people find hard to wrap their heads around, because it is
0:42:08 a little bit of a confusing idea is that how can it be that in, say, 50 or 75 years, there’s
0:42:13 been this explosion in obesity, which is the environment has changed, but human genetics
0:42:18 has not changed in that amount of time.
0:42:19 It’s just not fast enough for people to evolve.
0:42:20 So it can’t be due to mutations in humans, right?
0:42:22 What about devolve?
0:42:24 My understanding is that within a species, evolving nutrients is very slow.
0:42:30 But mutations arise, like the OB mutation, and then you can get very fat versions of
0:42:35 an animal very quickly, right?
0:42:37 Well, you know, if it’s a recessive allele, you need two copies, and the next thing you
0:42:44 know, you’ve got a mouse that’s four times larger than a typical mouse, and it’s all
0:42:47 explained by increased body weight.
0:42:49 So that can happen very quickly within a species.
0:42:52 What’s rare to find is an entire new branch of a species that has a very new adaptive
0:42:59 function.
0:43:00 That seems more rare.
0:43:01 So that’s true.
0:43:02 So definitely, there’s some things that take longer to evolve than others.
0:43:06 But with humans, we’re talking about just two generations.
0:43:08 There just isn’t enough time for any evolution of any significance to happen.
0:43:11 Baby boomers, right?
0:43:13 Generous.
0:43:14 Generous.
0:43:15 That’s me, right?
0:43:16 And then whatever is wise, the millennial guy who’s track after that.
0:43:19 Exactly.
0:43:20 So I think the thing that people find hard to wrap their heads around is how can it be
0:43:22 that this is how, this is, that, that, that increase in body weight is clearly environmental,
0:43:25 right?
0:43:26 Because that’s all that’s changed with the environment.
0:43:27 It’s, then the thing has changed genetically, yet it’s also true what I said that body weight
0:43:31 is extremely heritable.
0:43:32 It’s one of the most heritable features and something on the order of 80%.
0:43:35 The only thing, one of the only things we know about that’s actually more heritable
0:43:38 than body weight is height, right?
0:43:40 Most diseases are not as heritable as body weight.
0:43:42 How can you explain that?
0:43:43 And the idea is this, there’s a distribution of body weights among people.
0:43:47 So in any given society, at any point in time, some people are going to be leaner.
0:43:51 Some people are going to be more obese.
0:43:53 That distribution, where you lie on that distribution is determined primarily by genetics.
0:43:58 So you may be the person who has the thrifty genes that basically cause you to save energy.
0:44:02 And so you would be more on the obese side, or you may be, maybe a person who has different
0:44:06 genes that cause you to be a little bit less hungry, so you would be on the leaner side.
0:44:10 What environment does is then it shifts that whole distribution.
0:44:14 So that basically the mean shifts so that everyone becomes, or most people, become heavier.
0:44:19 And so sort of a phrase that people sometimes use is that, is that genetics loads the gun
0:44:26 and environment pulls the trigger.
0:44:28 So basically genetics sets your propensity, and then environment can basically unmask
0:44:33 that.
0:44:34 And so, as we’ve had this change in environment where there’s all of this, and we don’t know
0:44:38 exactly what the things are that have changed, they’re important, but there’s all this ultra
0:44:41 processed food, highly palatable food, various other things that you mentioned, seed oils,
0:44:46 who knows if that’s important.
0:44:50 Certain people had these latent mutations that made them say very sensitive to palatable
0:44:54 food.
0:44:55 In an earlier time, they may have been lean, but now because they have that latent capacity
0:44:59 to be sensitive to ultra processed food, they now gain tons of weight in the environment
0:45:03 that we’re in.
0:45:04 It’s still because of genetics, but it also requires the environmental component.
0:45:07 I mean, you just take a step back, right?
0:45:09 You can make anyone lean by just putting them, putting them in prison and just only feeding
0:45:14 them 1,500 calories.
0:45:15 I mean, we’ve done those kinds of experiments.
0:45:16 This is a famous experiment, the Minnesota Starvation experiment, right?
0:45:19 They basically, they put people in prison, but this is in World War II, they took a bunch
0:45:24 of healthy volunteers, fed them 1,600 calories a day, just asked what would happen if you
0:45:28 basically semi-starved people and unsurprisingly, they lose an incredible amount of weight.
0:45:31 All they think about is food.
0:45:32 They basically, their body temperature goes down, their heart rate goes down, they just
0:45:35 become obsessed with food.
0:45:36 You could always do that for anyone, right?
0:45:39 But in a given environment where you’re not in that kind of situation, then your propensity
0:45:44 to gain weight will be determined by genetics, so that’s the idea.
0:45:47 I very much appreciate that description, and I know a great number of other people will
0:45:52 as well, because the explanation for the increase in obesity has not been described with that
0:45:59 level of accuracy and detail with respect to the interactions between genetics and the
0:46:04 environment.
0:46:05 Is it fair to say that what’s changed in our environment is the free availability of food?
0:46:11 I was walking through an airport yesterday and every 20 meters or so, there’s a vending
0:46:16 machine or a restaurant.
0:46:18 The cost of calories is fairly low.
0:46:22 Getting high-quality nutritious food that tastes great is expensive, I would argue.
0:46:29 But getting calories is fairly inexpensive.
0:46:33 I think that’s a plausible hypothesis.
0:46:36 It’s one of several plausible hypotheses, and it would be surprising to me if it didn’t
0:46:39 contribute.
0:46:40 But the reality is, these population-level questions, it’s just so hard to actually know,
0:46:44 because you can’t do an experiment.
0:46:45 We can’t create a parallel society where we manipulate one of these variables and see
0:46:49 if the people become obese.
0:46:51 I think probably the availability of food, the free availability, the low cost is one
0:46:55 part of it.
0:46:57 Another part of it is probably, although, again, it’s not proven, is that these ultra-processed
0:47:03 foods have a number of features that make people prone to gain weight.
0:47:08 There’s really beautiful work out of this from Kevin Hall at the NIH who’s investigated
0:47:12 this.
0:47:13 In my opinion, the best person doing this kind of human obesity research today, and he does
0:47:17 these experiments where he takes people into the NIH, into the hospital, hospitalizes them
0:47:21 for several weeks so he can exactly control what they eat.
0:47:23 And he did this beautiful experiment where basically, he had chefs prepare two kinds
0:47:28 of food, one ultra-processed, and the other not ultra-processed sort of more whole foods,
0:47:33 more healthier foods, but had them take a lot of care so that when they gave the foods
0:47:38 to independent raiders, to people to taste, they would say, “This is about equally palatable.”
0:47:41 So I like this ultra-processed dish as much as this non-ultra-processed dish.
0:47:47 What’s an example of an ultra-processed dish?
0:47:48 Like an out-of-package macaroni and cheese with bacon kind of thing versus some pasta
0:47:54 sitting next to a vegetable and some nice piece of salmon or something?
0:47:59 Exactly.
0:48:00 Okay.
0:48:01 Exactly.
0:48:02 And took people into the hospital, basically allowed them to eat just as much as they would
0:48:07 like, first, of the ultra-processed meals.
0:48:10 So they had the selection of ultra-processed meals for a couple weeks and then switched
0:48:14 them to the non-ultra-processed meals and then also did it in the reverse order.
0:48:18 So the other half of the people, they got the regular food first, then they got the
0:48:20 ultra-processed food.
0:48:21 What he found is that even though people rated the foods as equally palatable, they ate much
0:48:26 more of the ultra-processed food and they actually gained weight during that two-week
0:48:30 period when they were being given the ultra-processed foods and then when you switched them, they
0:48:33 lost weight.
0:48:34 So the idea being that you can have two sets of food that you have equal preferences for,
0:48:40 but something about the ultra-processed food is making you eat more of it when you actually
0:48:43 consume it.
0:48:44 And there’s a number of ideas about why that could be.
0:48:46 So one idea is that these ultra-processed foods have been optimized to have the right
0:48:51 percentage of fat and sugar and protein to sort of promote more consumption once you start
0:48:56 eating it.
0:48:57 So that could be part of it.
0:48:58 Another idea is that a big thing about whole foods is that they take more energy to digest
0:49:03 and they have more volume.
0:49:04 So one of the striking things from that study is if you just look at the pictures of the
0:49:08 meals, they’re the same number of calories, but there’s so much more food, seemingly,
0:49:12 on the non-processed food versus the ultra-processed food and that’s just because whole foods are
0:49:16 bigger because they’re not so energy-dense.
0:49:18 So and we know that, for example, volume is a major signal on the short term for regulating
0:49:23 food intake.
0:49:24 So if you just eat more volume, that could be valuable.
0:49:27 And there’s lots of things like that.
0:49:28 So I think that’s another plausible hypothesis, but the truth is we don’t really know.
0:49:32 I have a hypothesis and I don’t want to force you into speculation, but given that you’ve
0:49:37 studied and discovered that the neurons in circuits involved in a pettitive and consummatory
0:49:44 behaviors can learn based on experience and expectation, I think it’s fair game to at
0:49:50 least ask your thoughts on this.
0:49:52 So I’ve been paying a lot of attention to the landscape of what the general public think
0:49:57 about, let’s call them elimination diets, where people will just eat meat or will go
0:50:05 into a vegan diet or do some time-restricted feeding or do any number of different things
0:50:10 that have been shown to promote weight loss, provided people obey the laws of thermodynamics
0:50:16 and consume fewer calories than they burn.
0:50:20 I do believe in calories and calories out.
0:50:23 And there are a number of different routes to get there and some are more painful, some
0:50:27 are less painful and it depends on the individual lifestyle exercise and on and on.
0:50:32 But let’s just suppose for a moment, based on Kevin’s work on highly processed foods
0:50:38 versus whole foods, that there’s a learning that takes place when we eat and that this
0:50:44 learning takes place over time such that our brain and appetite start to link the variables
0:50:50 of taste, macronutrients, proteins, fats and carbohydrates, knowledge about macronutrients.
0:50:57 A piece of fish is mostly protein, has some fat, a bowl of rice is mostly carbohydrate,
0:51:04 has some protein, put a pad of butter on it, has some fat also, it’s sort of obvious.
0:51:10 But taste, macronutrient content, calories, which we already know people with anorexia
0:51:19 are exquisitely good at counting with their eyes.
0:51:24 So it’s possible they represent, again, a pathologic extreme of this.
0:51:28 And micronutrient content, maybe even amino acid content, like how much leucine is there.
0:51:35 Now most people aren’t thinking about how much leucine is in a meal, but we know that
0:51:39 leucine is important for certain aspects of muscle metabolism, it’s present in certain
0:51:44 proteins and not others, you’re gonna find less of it in a vegetable, typically than you
0:51:48 would in a piece of chicken and so on.
0:51:51 And that when people eat mostly non-processed or minimally processed foods and not in combination,
0:51:58 so we’re not talking about stewing all this together or blending all of it together, which
0:52:02 sounds disgusting, right?
0:52:04 Broccoli rice and a chicken breast blended together just sounds horrible, eating them
0:52:07 separately if there’s some olive oil and a little pad of butter involved, like that
0:52:10 sounds pretty good.
0:52:11 But a highly processed food in some ways is a blending together of macronutrients, micronutrients
0:52:18 if there are any, and other features of the food that neurons in the brain seem to pay
0:52:24 attention to, and then giving it a unified taste, a Dorito, right?
0:52:29 Yes.
0:52:30 A candy bar that we attach to the product, we attach to the name of the processed food
0:52:36 to the packaging, but I could imagine, and here’s the hypothesis that that is quote-unquote
0:52:42 confusing to our neural circuits in a way that doesn’t match up well with our thermodynamic
0:52:48 requirements of how much we’re burning versus how much we need to eat.
0:52:52 Whereas when I eat a piece of steak and a vegetable, I actually want less carbohydrate
0:52:58 afterwards.
0:52:59 If I eat the carbohydrate first, for me, it’s difficult because I love the taste of carbohydrates
0:53:03 especially when they’re combined with fat, but there seems to be an easier time regulating
0:53:08 food intake when people step back and say, “I’m going to consume minimally processed
0:53:13 whole foods,” and I’m guessing it’s not just because they’re trying to be healthier.
0:53:18 That might be what stimulates the shift, but that the brain starts to learn the relationship
0:53:23 between food volume, smell, taste, what these things look like, and satiation at the level
0:53:31 of, “Oh, that’s enough amino acids because I had a piece of fish, so maybe I don’t need
0:53:34 to consume as much of some other things,” or, “The vegetables provide volume and fiber,
0:53:38 and often vegetables can taste really delicious too,” so that there’s a linking of nutrients,
0:53:44 calories, and taste in a way that’s more appropriately matched to the energetic demands of the organism,
0:53:50 in this case, us humans, that highly processed foods bypass.
0:53:56 Now, I realize that was long-winded and forgive me, but my audience is used to that.
0:54:02 Whenever I’m trying to table something for no pun intended, for discussion that I would
0:54:06 like to think can at least stimulate some additional thinking about a landscape, in this case, nutrition
0:54:12 and feeding behavior, that for a lot of people is just really confusing, and here’s why,
0:54:17 and this is the last thing I’ll say.
0:54:18 I have several friends who have been very overweight their entire lives, for whom the following
0:54:25 diet has worked exceptionally well.
0:54:28 I’m not a diet coach.
0:54:29 I’m not a nutritionist.
0:54:30 I don’t pretend to be one.
0:54:31 I say eat proteins like meat, fish, eggs, vegetables, and fruit, and do that for a couple
0:54:39 of months, and then add back in starches as you see fit based on your food intake, and
0:54:45 without fail, they all lose a ton of weight.
0:54:48 They’re very happy with that.
0:54:49 They add back in a minimum of starches.
0:54:53 They keep the weight off, and they’re also exercising, but not more than they were before
0:54:57 in most cases.
0:54:59 I don’t think that it’s meat or fish or vegetables per se.
0:55:02 I think it’s that they finally develop an appreciation for what different foods have
0:55:07 in terms of what they actually need, and without fail, they all say, “Oh, I went to this party
0:55:13 and I had a piece of cake, and it didn’t taste good to me after three or four bites.”
0:55:17 That’s interesting too.
0:55:18 I just would like your thoughts on this.
0:55:19 We’re not defining any new diets.
0:55:21 I don’t sell any diets.
0:55:22 I don’t do any of that, but I find it amazing that when people start eating minimally processed
0:55:27 whole foods, I have to assume that their brain changes as it relates to appetite, craving,
0:55:33 and just kind of an unconscious understanding about what food is providing them or not,
0:55:37 and that highly processed foods basically bypass all of this and just get you to consume
0:55:42 more, perhaps in hopes of getting something that you probably aren’t getting at all or
0:55:48 that you need to consume a lot of this food in order to get.
0:55:51 Yeah.
0:55:52 There’s several interesting ideas there.
0:55:54 There’s two that come to mind just thinking about what you just said.
0:55:57 The one is the idea of what’s going on when these people consume simpler diets, more of
0:56:02 whole foods.
0:56:05 One thing I think that’s very likely going on is this phenomenon of sensory-specific
0:56:10 satiety as being engaged.
0:56:14 Sensory-specific satiety is just the idea that as you expose yourself repeatedly to
0:56:17 a certain flavor or taste, you basically lose appetite for that.
0:56:22 You get specific loss of appetite for that flavor or taste.
0:56:26 This is why, as you said, basically if you start off eating the protein, after all, I
0:56:29 don’t want any more salmon, but I would like some carbohydrates now because you have this
0:56:32 sensory-specific satiety.
0:56:36 It’s well-known, actually, that if you simplify your diet, make your diet really simple so
0:56:39 there’s just a few things, then sensory-specific satiety alone can cause you to eat less basically
0:56:45 because there’s just less variety in your diet and you don’t want to eat more of that
0:56:48 same thing.
0:56:49 I think a lot of diets, actually, it’s not about the specific macronutrient or the specific
0:56:53 food, it’s just that they’re reducing the variety in the diet.
0:56:57 Eventually, you just get sick of eating the same thing.
0:57:01 The thought behind that idea is that it’s important evolutionarily so that you eat a
0:57:04 diverse diet.
0:57:05 It’s the reason, probably, that you want sweets after you’ve eaten a savory meal and so on.
0:57:09 A second idea, though, that comes to mind is just, as you mentioned, this idea of learning.
0:57:14 So much about our preferences for food are they’re not innate, they’re driven by learning,
0:57:20 right?
0:57:21 There are some things that are innate.
0:57:22 If you put sugar on a baby’s tongue, it’ll smile, indicating that it likes it, and if
0:57:27 you put something bitter, it’ll frown, and a rat will do the same thing, a neonate rat.
0:57:34 Most of flavor and the perception of food is not just sweet or bitter, it’s this much
0:57:39 more complex sensation that involves smells, it involves taste, and then it involves how
0:57:44 those tastes and smells interact with the post-ingestive effects of the nutrients.
0:57:49 So, the sensing of those nutrients in your stomach and in your intestine, primarily in
0:57:53 your intestine, are thought to then feed back and then change your preference for these
0:57:58 foods.
0:57:59 So, there’s lots of examples of this that you can just imagine from everyday experience.
0:58:02 Most people, the first time they had a beer or the first time they had a glass of coffee,
0:58:05 found it repulsive, right?
0:58:06 Because it’s extremely bitter, but then we come to crave these things because we know
0:58:09 what they do to our body, we like what they do to our body, and that doesn’t just make
0:58:13 us take them like they’re medicine, we actually somehow change our very perception of how
0:58:17 that flavor is.
0:58:18 We actually come to savor that flavor we previously found disgusting, and it’s because our sensation
0:58:22 of whether something is good or bad depends on our internal state.
0:58:27 And so, it’s an interesting idea, perhaps of these ultra-processed foods that have so
0:58:31 many different ingredients and such an unnatural combination, perhaps this process of learning
0:58:36 about the nutrient content of different foods and flavors becomes impaired because it’s
0:58:42 just the brain is not used.
0:58:43 The brain is used to saying, “This is a piece of chicken and this is primarily protein.”
0:58:47 And so, I can gauge from this, I can connect this flavor to an amino acid content, but
0:58:51 something that’s so diverse, it might be harder to do.
0:58:55 And isn’t it the case that the neurons in the gut and the hormones that are produced
0:59:01 by the gut as we digest food, and that the neurons in the brain that control appetite
0:59:06 and feeding have to be tuned to macronutrient content because those are the primary colors
0:59:14 of nutrients, and nutrients are the way in which we can persist on a day-to-day basis,
0:59:22 right?
0:59:23 I mean, I’m not trying to sound more sophisticated where simpler terms would suffice.
0:59:26 What I’m basically saying is that the neurons in our brains that control these behaviors,
0:59:31 both eating and cessation of eating, an ingredient or an entire meal, can’t be tuned to a particular
0:59:37 food product, or to chicken, or to an egg, or to a steak, or to lentils, but rather to
0:59:45 amino acid content, essential amino acid content in particular, essential fatty acids.
0:59:50 And in the case of carbohydrate, whatever is going to replace whatever glycogen we might
0:59:53 have depleted, right?
0:59:54 I mean, we really break it down into biology.
0:59:58 Eating is for a purpose, and my understanding is that the purpose of eating is to replace
1:00:02 those things as needed, rather than to taste savory or taste…
1:00:10 Absolutely.
1:00:11 Absolutely.
1:00:12 Absolutely.
1:00:13 Those sensory cues are just markers that tell the brain what might be in that substance.
1:00:18 I think if you look at broadly at this difference between calories and macronutrients and micronutrients,
1:00:24 I would say what you see is that most of the circuits that are controlling hunger are primarily
1:00:28 calorie specific.
1:00:30 So they can, like for example, an AGR penron, I can put sugar, fat, or protein into the
1:00:36 stomach of a mouse, and to an equal extent inhibit an AGR penron, as long as they have
1:00:40 equal calories.
1:00:41 Really?
1:00:42 Yeah.
1:00:43 So a little drop of olive oil into the belly of an animal that has, let’s say, a little
1:00:49 bit more, let’s say 120 calories of olive oil is equal potent to 120 calories of chicken
1:00:59 breast.
1:01:00 At the level of these AGR penrons, it is.
1:01:02 So they don’t care about the macronutrients?
1:01:03 They don’t care about the macronutrients?
1:01:04 No.
1:01:05 They’re really concerned about…
1:01:06 They’re probably wrong.
1:01:07 They’re really concerned about energy.
1:01:09 There are circuitries that are more concerned with macronutrients individually, although
1:01:13 I don’t think we know nearly as much about how that works.
1:01:15 I think the evidence is clear that the strongest defended macronutrient by far is protein.
1:01:21 So protein, I don’t think really sugar and fat intake are strongly defended in the sense
1:01:27 that you’re fine if you go without eating sugar, right?
1:01:30 Basically, you can synthesize sugar from amino acids, for example, and you don’t develop
1:01:36 a specific sugar appetite in the same way you do.
1:01:39 For example, if you deprive yourself of hunger, you develop a protein hunger, or essential…
1:01:42 I think the difference is that proteins consist of essential amino acids.
1:01:46 There’s this…
1:01:47 I forget if it’s nine amino acids, that your body cannot synthesize.
1:01:51 You absolutely need them, or you will die.
1:01:53 And so whereas sugar and fat can be interchanged with other macronutrients, and there’s other
1:02:00 things also that you absolutely need to ingest, like sodium chloride, right?
1:02:03 So sodium.
1:02:04 So if you deprive an animal of sodium, they will develop this salt appetite.
1:02:10 That’s incredible, basically.
1:02:11 And that’s completely innate.
1:02:13 But that’s, I think, salt appetite and protein appetite are the things that are probably
1:02:19 the most strongly regulated at the level of the macronutrients.
1:02:22 I’d like to take a brief break and acknowledge one of our sponsors, Element.
1:02:27 Element is an electrolyte drink that has everything you need.
1:02:29 That means the electrolyte, sodium, magnesium, and potassium in the correct amounts and ratios,
1:02:34 and nothing you don’t, which means no sugar.
1:02:37 Now I and others on this podcast have talked about the critical importance of hydration
1:02:40 for proper brain and body functioning.
1:02:42 Even a slight degree of dehydration can diminish cognitive and physical performance.
1:02:47 It’s also important that you get adequate electrolytes.
1:02:49 The electrolytes, sodium, magnesium, and potassium, are critical for the functioning
1:02:53 of all the cells in your body, especially your neurons, your nerve cells.
1:02:57 Drinking Element dissolved in water makes it very easy to ensure that you’re getting
1:03:00 adequate hydration and adequate electrolytes.
1:03:03 To make sure I’m getting proper amounts of hydration and electrolytes, I dissolve one
1:03:07 packet of Element in about 16 to 32 ounces of water when I wake up in the morning and
1:03:11 I drink that, basically first thing in the morning.
1:03:13 I’ll also drink Element dissolved in water during any kind of physical exercise I’m
1:03:17 doing, especially in hot days when I’m sweating a lot, losing water and electrolytes.
1:03:22 They have a bunch of different great tasting flavors of Element.
1:03:25 My favorite is the watermelon, although I confess I also like the raspberry and the
1:03:28 citrus.
1:03:29 Basically, I like all the flavors.
1:03:31 Element has also just released a new line of canned sparkling Element.
1:03:34 These aren’t the packets you dissolve in water.
1:03:36 These are cans of Element that you crack open like any other canned drink like a soda, but
1:03:41 you’re getting your hydration and your electrolytes with no sugar.
1:03:44 If you’d like to try Element, you can go to drinkelement spelled lmnt.com/huberman to
1:03:50 claim a free Element sample pack with the purchase of any Element drink mix.
1:03:53 Again, that’s drinkelement.com/huberman to claim a free sample pack.
1:03:59 If we could talk about body weight homeostasis for a moment, I think that would be useful.
1:04:05 Let’s say somebody decides they want to lose some weight.
1:04:09 They caloric restrict slightly, either by exercising more or eating less or both.
1:04:15 Their body weight drops by a bit.
1:04:16 Let’s say they lose 10 pounds, eight of which are body fat.
1:04:20 They lose a little bit of lean mass.
1:04:22 Also, they’re now at a new lower body weight.
1:04:25 Are the AGRP neurons motivated to have them seek out more food?
1:04:29 In other words, are they hungrier and more motivated to find and eat food?
1:04:33 Or do these AGRP neurons learn, “Hey, body weight is lower, and I don’t need to push
1:04:39 to find so much food so often?”
1:04:41 No.
1:04:42 I mean, the idea is that the AGRP neurons are more active when you lose weight.
1:04:46 That chronic activation of those neurons, in part because leptin levels are lower in
1:04:50 the blood because you’ve lost weight, is that drive, that counter-regulatory drive that
1:04:55 drives you to then consume more food.
1:04:57 But then how do people ever keep weight off?
1:04:59 Well, part of the answer is they don’t.
1:05:03 So they’re soaked.
1:05:04 Really?
1:05:05 Because I would argue, I have these friends who were very heavy.
1:05:10 Most of the excess weight was body fat for a long time.
1:05:12 They seemed to be doing great eating the way that I described before.
1:05:15 By the way, I’m not a proponent of any one particular diet.
1:05:19 I have vegan friends, carnivore friends, et cetera, but that pattern of eating I described
1:05:22 before has been enormously successful for them.
1:05:24 I haven’t run a randomized controlled trial.
1:05:27 It’s not my job to do that in the realm of nutrition, but they’re doing great.
1:05:31 They claim to be sated.
1:05:32 They are so happy with the way things are going, and I don’t hear that they’re constantly
1:05:39 hungry.
1:05:40 I hear that they’re constantly sated.
1:05:41 Well, so I would say that there have been efforts for a long time to develop diets that
1:05:48 would help people consistently lose weight, and it has been very unsuccessful.
1:05:53 There are some people who, for various reasons, can successfully lose weight and keep it off,
1:05:57 and I don’t know that I have a good answer for what’s going on in those individual cases,
1:06:01 how they are the exceptions to the rule.
1:06:03 What about them is different that makes no sense?
1:06:04 So I’m also quit drinking alcohol.
1:06:05 Yeah.
1:06:06 So there’s other things.
1:06:07 Right.
1:06:08 So behavioral regulation is better when you’re sober as opposed to being creative.
1:06:11 You can change your environment.
1:06:14 What this is getting at is what is the counter-regulatory response to weight loss?
1:06:19 This has been studied.
1:06:20 It was first studied in the context of energy expenditure, because energy expenditure is
1:06:27 actually surprisingly easier to measure in humans than food intake, because people don’t
1:06:30 tell you accurately what food they eat, if they’re for free-living humans, they have
1:06:33 to fill out a questionnaire.
1:06:36 And the idea is that for every kilogram of weight you lose, so about 2.2 pounds, I think,
1:06:43 your energy expenditure decreases by about 30 kilocalories a day.
1:06:47 Now, so not a ton, but that is significant, right, 30 calories.
1:06:52 And then if you lose, as you said, 10 pounds, then that’s 150 calories, and that adds up
1:06:56 over time.
1:06:59 One interesting thing about that is that if you take people who were obese, and then
1:07:03 they’ve lost a ton of weight, so there’s a study by Rudy Liebel about 25 years ago
1:07:06 that did this, take people who lost like 100 pounds, and then take a control group that
1:07:12 has the same height, weight, basically the same body composition as those people who’ve
1:07:17 now lost 100 pounds, compare their energy expenditure.
1:07:21 The energy expenditure in the people that lost all the weight is about 25 percent lower
1:07:25 than the people who never were obese.
1:07:28 And so those people who lost the weight, we call them the reduced obese, so that’s what
1:07:31 they were called in those studies.
1:07:33 And the idea is that now this chronic deficit, they have to eat 25 percent less than someone
1:07:38 who looks the same as them, is the same height as them, same weight as them, in order to maintain
1:07:42 that body weight.
1:07:43 What’s unclear is whether that’s because those people simply always had a lower metabolism.
1:07:47 They were always destined to be obese, and then you’re just basically comparing two different
1:07:50 groups, or whether something about the process of gaining weight and being in a higher weight
1:07:54 for a longer period of time changes the brain, so that then once you lose the weight, it’s
1:07:57 irreversible.
1:07:59 But there have been studies looking at at least a year, and it doesn’t seem to come
1:08:02 back within a year.
1:08:03 That difference in energy expenditure.
1:08:05 Now a question is, is that really the big effect?
1:08:07 Is that why it’s so hard to lose weight, energy expenditure, or is it because you’re hungrier?
1:08:12 And that’s actually much harder to measure.
1:08:14 But there was another really nice study, again, by Kevin Hall, investigating this, used a really
1:08:19 clever approach, this drug.
1:08:21 So basically what he wanted to do was, is he reasoned that you can measure people’s
1:08:25 body weight, and you can measure people’s energy expenditure.
1:08:30 And because calories in, calories out, if we can measure body weight and energy expenditure
1:08:34 accurately, we can then back calculate how much that person was actually eating.
1:08:40 So let’s see what happens when you have people lose weight.
1:08:43 How does their food intake change?
1:08:45 But the trick to this is, you need to do it in such a way that you don’t just tell them
1:08:49 to go run on a treadmill, because if you tell them to go run on a treadmill and lose weight,
1:08:51 then basically they’re thinking about the fact that they’re doing this.
1:08:54 So you need to do it in some way covertly, so that you increase their energy expenditure,
1:08:57 cause them to lose weight, but without them realizing that’s what’s happening.
1:09:00 So they gave them these drugs, these SGLT2 inhibitors, and it’s a pill you can take.
1:09:06 They’re used for diabetes.
1:09:08 They block this protein, SGLT2, in the kidney that is necessary for glucose to be reabsorbed
1:09:14 into the blood.
1:09:15 So basically what happens is you pee out about like 90 grams of glucose a day, but you don’t
1:09:19 know that you’re doing that.
1:09:20 And that causes you to lose energy, and so these people will lose some weight.
1:09:23 And then measure how their food intake changes.
1:09:26 And what that showed is that for every two pounds or so of weight you lose, your hunger
1:09:30 goes up by 100 calories per day.
1:09:33 So basically you’ve got a 30 kilocalorie decrease in energy expenditure, 100 kilocalorie decrease
1:09:38 in appetite for every two pounds you lose, on average.
1:09:40 Some people will be exceptions, right?
1:09:41 They won’t experience that at all for aspects of their physiology we don’t understand.
1:09:46 And so the increased hunger seems to be the main reason people find it so difficult to
1:09:49 keep weight off.
1:09:50 That seems the perfect segue to talk about GLP1, glucagon-like peptide 1, ozempic manjarro,
1:09:57 and similar drugs.
1:10:00 My understanding of the back history on these is that a biologist obsessed with Gila monsters,
1:10:07 a reptile that doesn’t need to eat very often, discovered a peptide within their bloodstream
1:10:14 called extended, that allowed them to eat very seldom, curbed appetite in the Gila monster
1:10:23 of all things.
1:10:25 And it has an analog homologue, I don’t know the sequence homology exactly, but there’s
1:10:33 a similar peptide made in mice and in humans that suppresses appetite.
1:10:39 If you would, could you tell us what is known about how GLP1 works to suppress appetite,
1:10:44 where in the body and/or brain, and your sort of read of these drugs and what’s happening
1:10:51 there, good, bad, exciting, ugly, anything else.
1:10:58 So the story of GLP1, so the Gila monster is an important term, and I’ll talk about
1:11:02 that.
1:11:03 It actually goes back before that, quite a ways.
1:11:05 So I should take a step back and say these were developed as drugs for diabetes, right?
1:11:10 And diabetes is a condition where basically you have elevated blood glucose, either because
1:11:14 you don’t produce enough insulin, or because your insulin is not effective.
1:11:19 And so back in the 1920s, right around the time insulin was discovered, there was this
1:11:24 phenomenon discovered known as the “Incretan Effect.”
1:11:28 And what it was?
1:11:29 “Incretan?”
1:11:30 “Incretan.”
1:11:31 Yeah.
1:11:32 Not the “Cretan Effect.”
1:11:33 Not the “Cretan Effect.”
1:11:34 You can observe the “Cretan Effect” in numerous places in daily life and online, just kidding.
1:11:37 So it’s called the “Incretan Effect.”
1:11:39 You can think of it as increase insulin, because that’s what the effect is.
1:11:43 And the idea was that if you take glucose by mouth, if you consume glucose orally, versus
1:11:48 if you have the same amount of glucose injected intravenously, more insulin is produced when
1:11:54 you take the glucose orally versus if it’s delivered intravenously.
1:11:58 Suggesting something about the process of ingesting the glucose causes more insulin
1:12:03 to be released and causes you to lower your body sugar more accurately and more strongly.
1:12:08 Interesting.
1:12:09 Which is a little bit counterintuitive, because in the pancreas, right, so insulin is released
1:12:13 from the pancreas, from the beta cell, the pancreas senses the glucose concentration
1:12:17 in the blood directly.
1:12:18 And so it suggests that insulin is being released not just in response to changes in
1:12:21 blood glucose, but in response to a second factor.
1:12:23 And so they call that an “Incretan.”
1:12:26 And through various experiments, it was shown that this “Incretan Effect” comes from the
1:12:31 intestine, that there’s some substance being produced by the intestine that when you eat
1:12:35 a meal, sugar goes through your intestine, that boosts this insulin response to glucose
1:12:41 in the blood.
1:12:42 And people immediately realize this could potentially be very valuable.
1:12:45 And the reason is that, you know, you can treat diabetes with insulin injections, but
1:12:48 insulin is dangerous, right, because if you inject too much insulin, you can kill yourself
1:12:51 by making yourself hypoglycemic, right?
1:12:52 So you have to be very careful.
1:12:54 But the thing about the “Incretan Effect” is it’s not causing insulin release directly,
1:12:59 but it’s rather boosting the natural insulin release that comes when your glucose is higher
1:13:03 in your blood.
1:13:04 So it’s sort of an amplifier on the natural insulin release.
1:13:07 So basically in the years that followed, whenever someone would find a new hormone, they would
1:13:10 test it, “Is it this “Incretan?” and there’s lots of failures, they weren’t the “Incretan.”
1:13:15 But then, so there’s this other hormone that comes from the pancreas called glucagon, right?
1:13:20 And so glucagon, it was also discovered in the 1920s, glucagon is kind of the anti-insulin.
1:13:25 So when blood sugar goes low, glucagon is released in order to cause your liver to release
1:13:30 glucose into the blood.
1:13:32 So glucagon and insulin are these two opposing hormones.
1:13:36 Glucagon was known for a long time, but people discovered in sort of the 1980s that the glucagon
1:13:40 gene is expressed in other tissues other than the pancreas, and it’s differentially processed.
1:13:46 The protein is differentially processed to produce different hormones, hormones other
1:13:49 than glucagon.
1:13:50 And they discovered there was one in the intestine, and so they called it glucagon-like peptide,
1:13:54 because it comes from the same gene, but it’s just slightly different, it’s cut up slightly
1:13:58 differently.
1:14:00 And this hormone wasn’t “Incretan.”
1:14:01 So basically if you put it on beta cells, you get this increased response of insulin
1:14:06 in response to glucose.
1:14:09 And so there was the idea, okay, this could be a great diabetes drug, right?
1:14:12 And I should say there was one other “Incretan” that’s been found, it’s called GIP, G-I-P,
1:14:17 and that will be important to talking about some of these other drugs, also a hormone
1:14:21 that comes from the intestine.
1:14:23 And so the challenge with making GLP-1 into a drug is that it has an extremely short half-life.
1:14:30 So it has a half-life of about two minutes in the blood.
1:14:34 And so even if you inject people with GLP-1, it won’t really be useful for anything.
1:14:38 You don’t decrease appetite, you don’t affect blood sugar, it’s just degraded too fast.
1:14:42 And the reason it’s degraded is because there’s an enzyme, DPP4, is what it’s called, that
1:14:46 degrades GLP-1.
1:14:49 So the first thing people tried was let’s make inhibitors of that enzyme so we can boost
1:14:52 this natural GLP-1 signal.
1:14:53 And those are approved diabetes drugs, they’re called “glyptins,” you’ve probably heard
1:14:58 about them, genuvia is the most common one.
1:15:01 And those boost the level of GLP-1, the natural GLP-1, and produce from the intestine by about
1:15:06 three-fold.
1:15:07 And they’re effective in treating diabetes.
1:15:09 People lose weight.
1:15:10 People do not lose weight.
1:15:12 And that’s one of the key reasons that we know the natural function of GLP-1 is not
1:15:17 really to control body weight because you can boost the level three-fold with these DPP4
1:15:21 drugs, millions of people have taken them, they do not lose weight.
1:15:24 That’s a great question.
1:15:26 So a three-fold is great, but you’d like to increase it even more, right?
1:15:29 And to do that, you can’t block this enzyme, you have to actually produce a GLP-1 that
1:15:35 is more stable in the blood.
1:15:36 And that’s where this lizard that you were mentioning comes into play.
1:15:40 It produces a stabilized form of GLP-1 in its venom.
1:15:44 No one knows why.
1:15:45 One hypothesis is that it’s something to do with the lizard.
1:15:49 As you said, basically having this long time period between meals and it needs to regulate
1:15:52 its blood glucose, who knows if that is true, but it turned out to be fortuitous because
1:15:56 then this GLP-1 from this lizard, it has a half-life of like two hours.
1:16:01 And so the first GLP-1 drug that was approved was just this molecule from this lizard, basically.
1:16:06 And it’s called Exenotide and it was approved in 2005, works well for diabetes, has a half-life
1:16:14 of two hours, you inject it, and doesn’t cause a ton of weight loss.
1:16:20 But two hours is good, but it’s not so great.
1:16:22 So then pharmaceutical industry tried to say, “Can we, you know, basically improve this
1:16:26 even further?”
1:16:27 And so they start engineering this hormone, making mutations, attaching lipid tails to
1:16:31 make it bind to proteins in the blood that would stabilize it.
1:16:35 Chemistry jockey stuff.
1:16:36 Yeah, exactly.
1:16:37 And I think the next big advance was this compound Lira-glutide.
1:16:42 And Lira-glutide was approved for diabetes in 2010 and then for weight loss in 2014.
1:16:47 And so Lira-glutide has a half-life of about 13 hours in the blood.
1:16:51 Now you’re getting up to something serious.
1:16:52 You’ve gone from two minutes, two hours, 13 hours, and you get better effects on aspects
1:16:59 of blood glucose and diabetes control.
1:17:01 And they started to see that some people were losing weight.
1:17:04 Very variable responses.
1:17:05 Not everyone loses weight on Lira-glutide.
1:17:08 And one of the things they noticed that I think is just a fascinating sort of example
1:17:11 of how drug discovery works in the real world, you know, a lot of these people would take
1:17:15 Lira-glutide.
1:17:16 Now it has this longer half-life, they start to get nauseous, and that would limit how much
1:17:19 of the Lira-glutide they could take.
1:17:20 And it’s a known side effect of these GLP-1 drugs that causes nausea and sort of this
1:17:23 gastrointestinal distress.
1:17:26 But they noticed that over time, the nausea would just sort of go away.
1:17:29 And so they would start dose escalating, sort of raising the dose that the person would
1:17:33 take.
1:17:34 So you would go, you know, a month at this dose, and then a month at a slightly higher
1:17:38 dose, and then a month at a slightly higher dose, and you could work your way up.
1:17:41 And these side effects would reappear, but then they go away.
1:17:44 And then once you got up to the highest doses, then people really started losing weight.
1:17:47 And so there’s a couple of things that our pharmaceutical industry realized, wow, these
1:17:50 are potentially really effective weight loss drugs.
1:17:52 And also, this nausea, which we thought was, you know, a killer, people are able to just
1:17:57 get used to it, and then it just goes away.
1:17:59 It undergoes, the word is tachyphylaxis, so the idea is that the receptor that’s affecting
1:18:04 the gut that’s causing these effects undergoes some sort of down-regulation with chronic
1:18:10 exposure.
1:18:12 So Lira-glutide, you know, it’s been around, yeah, it’s been on the market for 14 years
1:18:16 now, was used, but still you’re only getting sort of like seven to 10% weight loss, which
1:18:21 is good, but not like, you know, amazing, impressive.
1:18:26 But then semiglutide came along, and that was approved for diabetes in 2017, and semiglutide
1:18:32 is ozempic, or also marketed as a wig ove for weight loss.
1:18:38 And semiglutide now has a half-life of seven days.
1:18:41 So now we’ve gone from two minutes, two hours, 13 hours, seven days.
1:18:46 And you can really jack up the concentration with a seven-day half-life.
1:18:51 And then they saw people start really losing weight.
1:18:53 And so, in some of those trials, people lost, you know, 16% of their body weight, which
1:18:57 previously had been unattainable.
1:18:59 In what timeframe?
1:19:00 It typically takes about a year.
1:19:02 And most of the loss in body weight is from body fat or from other compartments?
1:19:09 The typical number is that if you lose weight either through dieting or through taking one
1:19:13 of these drugs, and you don’t do anything like eat a high protein diet or do resistance
1:19:17 training, somewhere between 25% and 33% of what you lose is going to be muscle.
1:19:22 The rest is going to be fat.
1:19:23 But as you said, some of that could be offset by resistance training and/or consuming a
1:19:28 higher protein diet?
1:19:30 Yeah.
1:19:31 You can almost completely eliminate that if you eat enough protein and do serious weight
1:19:34 lifting.
1:19:35 Obviously, not the whole population is interested in doing that.
1:19:38 And there’s been a lot of discussion of how serious a side effect this is.
1:19:42 You know, among elderly people, you don’t want to be losing muscle mass because you’re
1:19:46 already losing so much muscle mass.
1:19:48 On the other hand, the counter argument that has been made, which I think is also kind
1:19:51 of convincing, is that true, you’re losing some muscle, but you’re also losing all this
1:19:56 fat.
1:19:57 And you no longer need as much muscle when you’re not carrying around as much body fat.
1:20:01 So people who are heavier naturally have more muscle because they need to to move their
1:20:04 body.
1:20:05 Right?
1:20:06 Yeah.
1:20:07 The calves on very obese people are often enormous and then they lose weight and I mentioned
1:20:14 the calves in particular because they’re carrying a lot of the body load.
1:20:18 Exactly.
1:20:19 Exactly.
1:20:20 So it’s still an open question as to whether as to how serious a problem this lean muscle
1:20:24 mass loss is, although the pharmaceutical industry is all in now on making drugs that
1:20:28 basically are going to prevent that.
1:20:29 So that’s something that will be happening probably in the future.
1:20:32 Is it a, sorry to interrupt, but is the weight loss on these drugs the consequence of reduced
1:20:38 appetite or some other aspect of metabolism, and if it’s the consequence of reduced appetite,
1:20:44 is that occurring at the level of the brain and gut or a combination?
1:20:50 So it’s almost entirely reduced appetite and it’s almost entirely incurring at the level
1:20:54 of the brain.
1:20:55 Which neurons?
1:20:56 It’s thought that the key targets of these drugs are neurons in these two regions.
1:21:01 One’s called the nucleus of the solitary tract and the other one’s called the area posterina.
1:21:05 So we’re back in the brainstem.
1:21:06 Back in the brainstem.
1:21:08 So these are actually the neurons in that de-cerebrate rat story I was telling earlier.
1:21:12 These are the brain regions that are preserved in the de-cerebrate rat.
1:21:14 The de-cerebrate rat still has these very caudal brainstem structures.
1:21:19 They’re two very special brain regions because they get direct input from the vagus nerve.
1:21:23 So the vagus nerve is the nerve that innervates your stomach and intestines and heart and
1:21:27 lungs.
1:21:28 It’s sort of the major pathway from gut to brain.
1:21:30 It provides most of the sensory, the neural input from gut to brain telling you about
1:21:34 things like this, your stomach distention, how many nutrients are in your intestine,
1:21:38 breathing, all that stuff.
1:21:40 And almost all of those vagal nerves terminate on these two structures in the brainstem.
1:21:45 When I hear pustrema, I think about nausea because I was taught that pustrema contains
1:21:50 neurons that can stimulate vomiting.
1:21:53 And this seems to link up well, at least in the logical sense, with the idea that stimulating,
1:21:58 activating receptors in these neurons within pustrema might explain part of the transient
1:22:03 nausea side effect of those M-pick and related drugs.
1:22:08 So the current thought is that a lot of the nausea is coming from activating the neurons
1:22:11 of the area of pustrema, and that a lot of the physiologic satiety is coming from activating
1:22:16 the neurons in the nucleus of the solitary tract.
1:22:18 Now, the whole brain is connected to each other, and so if you really turn on these
1:22:21 neurons in the NTS and the AP, they’re going to talk to the hypothalamus and all these
1:22:24 other brain regions, it’s going to change the whole brain.
1:22:26 So it’s not just those regions, but these drugs don’t have great access to the brain.
1:22:31 They can penetrate a little bit into the brain, but they don’t penetrate into the whole brain,
1:22:34 and it’s thought that if you take fluorescently labeled versions of these drugs and see where
1:22:39 do they, so you can visualize where do they actually go, they’re enriched in these structures
1:22:42 in the brainstem.
1:22:43 So that’s why people think that this is probably where they’re acting.
1:22:46 And is that because there’s an abundance of the receptors for these compounds in pustrema
1:22:53 and NTS, or is it because the blood-brain barrier is somehow weaker at that location?
1:22:59 Just because the blood-brain barrier is weaker.
1:23:01 So basically it’s a region, what’s known as a circumventricular organ, meaning it’s one
1:23:07 of these rare places in the brain where the blood-brain barrier is weakened, and so substances
1:23:10 can come from the outside into the brain.
1:23:13 And that’s important for these big peptides, because these are not small molecules, these
1:23:17 are big peptides with lipid chains on them and other things, and so they can really only
1:23:21 get into areas of the brain where the blood-brain barrier is weakened.
1:23:24 I really appreciate that you mentioned the half-life issue with GLP-1 and the fact that
1:23:30 these DPP-4 antagonists did not lead to weight loss despite increasing circulating GLP by
1:23:38 three-fold.
1:23:40 This is relevant to a number of different claims that people make that a given food or
1:23:45 a given drink increases GLP-1.
1:23:49 I’ve actually said before, I’m a big consumer of Yerba mate, my father’s side is Argentine,
1:23:54 and it’s a known appetite suppressant, but it contains caffeine and other stimulants
1:23:58 that might explain some of that, and it’s not a robust appetite suppressant to the point
1:24:02 where most people would rely on it as a weight loss compound.
1:24:07 But anyway, it’s my preferred source of caffeine, but I’ve said before, there’s some evidence
1:24:12 that it can increase GLP-1, but based on what you’ve said, the increases in GLP-1 that it
1:24:16 creates are very unlikely to produce the kind of appetite-suppressive effect that would
1:24:21 lead to any significant weight loss in somebody that’s obese, presumably, that are separate
1:24:25 from any caffeine stimulatory effects, so you can’t separate because it’s a complex
1:24:30 compound, this Yerba mate thing, it’s got lots of things in it.
1:24:34 But also, I’ve observed you being vocal on social media when people have said, “Hey,
1:24:41 this thing increases GLP-1,” quite appropriately, I think, said, “Wait, ozempic and drugs like
1:24:52 that increase GLP-1 1,000-fold.”
1:24:55 When you talk about a food or drink or maybe a supplement increasing GLP-1, it’s very
1:24:59 unlikely to increase GLP-1 to that level, meaning, unless you’re getting into the 100-fold
1:25:06 or 1,000-fold increases, probably not right to talk about GLP-1 being the source of any
1:25:13 appetite-suppressive effect.
1:25:14 Yeah, that’s all correct.
1:25:16 So I think it’s important sometimes to distinguish between pharmacologic and physiologic effects.
1:25:21 So physiologic is what the hormone naturally does in your body and what can be modulated
1:25:26 by natural things like eating a different food.
1:25:28 And you might get a two-fold change in your GLP-1 by eating a different food, one food
1:25:33 versus the other, but as we know from those DPB4 inhibitors, it’s not going to really
1:25:36 change your appetite because the drugs increase at three-fold.
1:25:40 These GLP-1 agonists are really a pharmacologic effect.
1:25:43 In fact, it only happens with drugs, so you get 1,000 to 10,000-fold higher concentrations
1:25:48 of these drugs in your blood than the natural hormone.
1:25:51 And so there’s no diet that’s ever going to give you that.
1:25:55 And there’s no precedent for it, either.
1:25:57 So should we be at all concerned about that?
1:25:59 I mean, they run clinical trials and address safety, but when you’re talking about a 1,000-fold
1:26:04 increase in essentially a peptide hormone, if we were talking about different peptide
1:26:11 hormone, not pick one, oxytocin or estrogen testosterone, they’re not really broadly speaking.
1:26:20 Most people would be concerned about 1,000-fold dosing of something like that.
1:26:24 And obviously, there are clinical indications where that’s important.
1:26:27 However, my observation of the ever-expanding literature on GLP-1 agonists is that there
1:26:36 seems to be improvements in reduction in alcohol consumption.
1:26:42 And by the way, why would increasing GLP-1 reduce craving for alcohol?
1:26:49 It seems like there’s an ever-expanding list of things that GLP-1 agonism is good for,
1:26:54 but we are talking about, I would say, supra-physiological levels when one takes it.
1:26:59 And again, I’m not against it more for it.
1:27:02 I’m just paying attention to the literature.
1:27:04 So I would say that that’s absolutely right.
1:27:06 When you’re increasing the level of hormone 1,000-fold, you need to be careful and see
1:27:09 what’s happening.
1:27:10 But at the end, it’s an empirical question.
1:27:13 What does it actually do to a person, and they can only be answered through experiments?
1:27:16 And I think the nice thing about these GLP-1 drugs that a lot of people don’t realize is
1:27:20 they’ve been around and proved since 2005, the earliest ones.
1:27:24 And even something like Ozempic, which maybe only entered the public consciousness in the
1:27:27 last year or two, it’s been around for seven-ish years, I think, and big clinical trials with
1:27:33 these drugs.
1:27:35 And the evidence so far is that they seem to be incredibly safe.
1:27:38 And as you said, not just incredibly safe, but they seem to have all these unexpected
1:27:43 health benefits that seem to be, in some cases, even unrelated to weight loss.
1:27:48 And so because of the reasons you mentioned, one of the things the FDA requires from these
1:27:52 pharmaceutical companies for diabetes drugs is these large cardiac outcome trials, so
1:27:58 basically where you measure stroke and where you measure heart attacks and death from any
1:28:03 cardiac cause, big trials, like 20,000 people, four years cost like $1 billion to run.
1:28:09 And the data from the Semiglutai, the Ozempic trial, came out last year.
1:28:14 And as expected, reduced the rate of heart attacks, strokes, all-cause mortality according
1:28:19 to cardiac reasons.
1:28:23 But what was really surprising was a lot of that seemed to happen before the people even
1:28:26 lose weight, lost weight.
1:28:27 So there was already a difference between the placebo group and the Semiglutai group before
1:28:31 the people on the drug had lost a significant amount of weight.
1:28:34 And there was no correlation between the amount of weight they lost and how well they were
1:28:38 protected from heart disease.
1:28:39 And that’s led many people to think that some of these effects actually could be due to
1:28:43 other things that GLP1s are doing that we didn’t expect.
1:28:46 And so one thing is there’s an idea emerging that they are anti-inflammatory.
1:28:52 So these brain regions, the areopostream and the NTS, are also really important for this
1:28:57 reflex known as the inflammatory reflex that basically acts.
1:29:01 It starts with the vagus nerve, goes to these brain regions of the brainstem, and then goes
1:29:04 back down to the body to basically suppress, to prevent out-of-control inflammation.
1:29:10 And so it’s thought that these drugs perhaps have an anti-inflammatory effect that explains
1:29:14 some of that.
1:29:15 It sounds like the patent on these drugs just got extended by another 100 years.
1:29:21 That’s a bio pharma joke.
1:29:24 Just to put context on it, drugs can be patented and sold as a commercial version and not as
1:29:31 generic versions until the patent runs out unless companies are able to find another approved
1:29:36 clinical use in which case it can be remarketed only as a brand name, not generic version.
1:29:42 So a lot of companies once they do the safety testing and all given everything they put
1:29:48 into the R&D, into the research and development, there’s a very big incentive to not necessarily
1:29:53 finding new drugs, but finding new uses for the same drugs and not allowing generic versions
1:29:59 into the picture.
1:30:01 And that’s why it’s likely to be based on these, what sounds like additional uses of
1:30:08 OZMPIC-related compounds a long time before there’s generic OZMPIC available.
1:30:13 Yeah, I think it will be a while.
1:30:15 I don’t know the exact status of the patents, but I’m guessing it’s going to be a while
1:30:18 before there are generic versions, but there’s a lot of competition coming.
1:30:22 So every major pharmaceutical company, or almost every major pharmaceutical company now
1:30:25 has a GLP-1 program.
1:30:28 And some of them are really exciting, actually.
1:30:32 So I mean, the general trend in this area is what people call GLP-1+ which means you
1:30:37 take the GLP-1 agonist, which is already giving you 15% weight loss or so, and then you add
1:30:42 additional things to that to give it additional properties.
1:30:46 So one compound is from Eli Lilly, which makes this other– so there’s this other drug on
1:30:49 the market that we haven’t talked about, but Terzepotide, which is known as Mungaro for
1:30:53 diabetes and Zepbbound for obesity, which is even better, really almost every respected
1:30:57 better drug than OZMPIC, so people lose more weight.
1:31:01 So it’s about 21% weight loss at a year.
1:31:05 Fewer side effects, at least at comparable doses.
1:31:10 That seems to be because this other drug, Terzepotide, it has two targets, not one.
1:31:15 So whereas OZMPIC is just a GLP-1 receptor agonist, Terzepotide is a dual agonist of
1:31:22 GLP-1 and this other incretin that we talked about, GIP, G-I-P, and it seems like having
1:31:29 that GIP agonism actually acts as an anti-nausea effect, the sort of counteract some of the
1:31:34 nausea caused by the GLP-1 in the area post-streamer, there are GIP receptor neurons in the area
1:31:37 post-streamer, this nausea center, it allows you to crank up the dose of the GLP-1 agonism
1:31:42 even further while you’re suppressing the nausea and just get even more weight loss.
1:31:47 So now, talking about the future, things that aren’t available yet, but will be in the next
1:31:51 couple of years.
1:31:52 So Eli Lilly, the company that makes this drug, Terzepotide/Mungaro, they have a triple
1:31:58 agonist that’s in phase three clinical trials now.
1:32:00 So this is now three hormones in one.
1:32:03 That’s the GLP-1, which all these drugs have, the GIP, which is the anti-nausea component,
1:32:09 and then glucagon itself, and so there’s these three hormones all combined in one pill.
1:32:14 And what the glucagon does is it increases energy expenditure, and this is a well-known
1:32:19 effect of glucagon.
1:32:21 And so you’re basically eating less, your nausea isn’t as bad, and now you’re just
1:32:25 burning more calories at baseline, and the results from this drug are incredible.
1:32:28 So basically, there’s been one phase two trial published, and people lost 25% of their body
1:32:33 weight at the end of the, I think it was 48-week period, and they were still losing weight.
1:32:39 So we don’t know where the end point, we don’t know what the maximum is.
1:32:42 So there are bigger, longer trials going on now to figure that out.
1:32:46 But at that point, when you get beyond 25% body weight, you’re talking about basically
1:32:49 bariatric surgery, right, which is currently the best thing we have, like these surgeries
1:32:53 people do to-
1:32:54 What are called stomach staples.
1:32:55 Yeah.
1:32:56 Removing a portion of the stomach.
1:32:57 Removing a portion of the gut.
1:32:58 And really, it’s a pharmacologic version of bariatric surgery.
1:33:02 The other one that I think is really exciting, there’s this compound from Amgen, it’s just
1:33:06 right now it’s just a code, it’s like AMG-133.
1:33:10 But it’s like terzepotide, in the sense that it targets both GLP1 and GIP, so it’s a dual
1:33:16 targeted.
1:33:17 But unlike terzepotide, which activates the GIP receptor, this Amgen compound inhibits
1:33:23 it.
1:33:24 And the reasons that people don’t understand, either activating or inhibiting this receptor
1:33:28 causes you to lose weight.
1:33:30 So it’s still a mystery, there’s a lot of debate about what’s going on there.
1:33:34 But the way this Amgen compound activates the GIP receptor, or inhibits the GIP receptor
1:33:40 rather, is that it’s an antibody.
1:33:43 So all these other things are peptides, but this is a much bigger sexual protein, this
1:33:46 is an antibody.
1:33:47 And because it’s an antibody, it has a much longer lifetime, even than something like
1:33:51 semaglutide, which is seven days, so it lasts like a month in the blood or something.
1:33:55 And so you give people monthly injections of this, and they lose dramatic amounts of
1:33:59 weight.
1:34:00 And then at least in this initial trial, at the end of this, they stopped, and people
1:34:04 maintained the weight loss for six months.
1:34:06 That’s impressive.
1:34:07 Potentially because of the long-lasting effects of this antibody, or potentially because of
1:34:11 other things that we don’t understand.
1:34:12 So, and those are just two, there’s all sorts of other crazy things happening.
1:34:15 So really, I think it’s just created this explosion of interest in pharma once.
1:34:19 Basically, it’s one of these things, you know, it’s, you know, once you see that something
1:34:23 can be done, all of a sudden that changes everyone’s perspective.
1:34:26 And so now, obesity drug discovery has gone from something that 10 years ago everyone
1:34:30 wanted to stay away from, because there were so many nightmare stories about drugs that
1:34:33 turned out to be not safe, till now everybody’s sort of all in on this.
1:34:37 Yeah, I remember in college, the fen-fen debacle where a diet drug was released, and people
1:34:42 had cardiac issues start dying, so it was pulled from market, and then it was essentially
1:34:46 a quiet field for a long time.
1:34:49 In part to bring us back into the brain, and in part because it’s directly relevant to
1:34:54 what we’ve been discussing about ozempic and GLP-1.
1:35:01 There are other neurons in the brain that regulate feeding, and there are other peptides
1:35:06 involved in appetite control, for which I would say niche communities have started to
1:35:11 indulge in, and by the way, people were taking GLP-1 analogs long before they were FDA approved
1:35:17 in kind of niche communities.
1:35:19 These aren’t communities I’m a part of, but every once in a while I’ll stick an ear into
1:35:22 one of these communities and hear what people are taking, and a big thing right now in these
1:35:28 communities is the use of other peptides that are in the melanocyte-simulating hormone pathway.
1:35:36 And you mentioned melanocorticon receptor-containing neurons.
1:35:42 Could you tell us a little bit about what these neurons do in the absence of any pharmacologic
1:35:47 stimulation, and then why it would be that people would perhaps stimulate these pathways
1:35:56 with these drugs?
1:35:57 Not that we’re recommending that, but I do think that given that some of these neurons
1:36:01 are also involved in sexual behavior and FDA approved for the treatment of hyposexual
1:36:06 function in women, things like that, there is FDA approval for some of these compounds
1:36:11 that they’re interesting hypothalamic neurons that are starting to gain more attention and
1:36:15 that I predict based on their potential involvement in feeding appetite and weight control are
1:36:21 likely to enter the picture with more prominence in the not too distant future.
1:36:26 So alpha MSH, as scientists call it, the hormone you’re just referring to, is a product of
1:36:33 the POMC gene.
1:36:34 So in the same way that we just talked about, glucagon can be processed into different things.
1:36:37 In some cells it’s made into the glucagon hormone, in other cells it’s made into GLP-1.
1:36:43 In the POMC, that gene can be processed to produce different hormones, and one is alpha
1:36:46 MSH, which is very important for feeding control.
1:36:49 And so these POMC neurons are in the arcuate nucleus of the hypothalamus, the same region
1:36:54 where these AGRP neurons I talked about earlier are located, and there’s sort of these two
1:37:01 sets of neurons that have opposing effects on body weight regulation.
1:37:04 And so alpha MSH inhibits food intake and AGRP neurons promote food intake.
1:37:10 And where they converge is at this receptor, the melanocortin-4 receptor, which is important
1:37:18 for body weight regulation.
1:37:19 And so alpha MSH is an agonist, it turns on that receptor, and the AGRP peptide is an
1:37:23 antagonist, it turns it off.
1:37:26 And so there’s a lot of human genetics, as I mentioned earlier, implicating this pathway
1:37:32 in body weight regulation.
1:37:34 There’ve been a lot of efforts over many years to turn alpha MSH into a drug.
1:37:39 And it’s been very difficult.
1:37:43 There is one drug that’s now approved, it’s called, I think, I’m going to get the name
1:37:46 wrong, it’s like set malenitide or something like this.
1:37:49 It’s an MC-4 receptor agonist.
1:37:52 It’s mainly used in relatively small populations of people that, for example, have mutations
1:37:56 in this pathway.
1:37:57 It’s not used as a widespread as a drug, and the challenge has been really side effects.
1:38:04 So there’s an increase in blood pressure that happens sometimes with these medicines,
1:38:08 partly because this pathway controls not only appetite, but also autonomic tone, sympathetic
1:38:14 nervous system activation.
1:38:18 So it’s just taking a step back from everything we’ve talked about today.
1:38:23 I talked about this short-term system and the long-term system, the controls on energy
1:38:28 balance and body weight, the long short-term system in the brain stem, the long-term system
1:38:31 in the hypothalamus, the long-term system being leptin and alpha MSH and AGRP.
1:38:36 When I was learning about this stuff 15 years ago or 20 years ago, the dogma was you could
1:38:44 only affect body weight through the long-term system by manipulating the long-term system
1:38:49 because any manipulation you did of the short-term system in the brain stem, the animal would
1:38:53 just compensate.
1:38:54 And there were these famous experiments where they would take CCK, which is a hormone just
1:38:57 like GLP-1, injected into rats, injected several times a day, and CCK is known to decrease
1:39:03 the size of meals, and it would decrease the size of meals, but the rats would never lose
1:39:06 any weight because they would just eat more meals to compensate, and they would just perfectly
1:39:09 compensate by eating more meals.
1:39:10 And so the lore was, it’s just impossible, the animal will always compensate unless you
1:39:14 hit this body weight set point regulating area, which is the hypothalamus, the long-term
1:39:18 system.
1:39:19 But then what the pharmaceutical industry discovered, which I guess maybe shouldn’t
1:39:22 be so surprising, but I guess it was to some people, is that if you just hit that receptor,
1:39:27 that short-term system 24 hours a day, seven days a week, and never let it stop, then you
1:39:31 will lose weight, right?
1:39:32 And so the short-term system alone is enough to cause body weight regulation.
1:39:36 On the other hand, the long-term system with alpha MSH and AGRP neurons and POMC and all
1:39:41 this stuff has been a challenge to pharmaceutical target, because you know, leptin we discussed
1:39:46 didn’t really work.
1:39:48 And so I think there’s going to be, as you mentioned, a reemergence of interest in considering
1:39:53 this other pathway now that we’ve seen the success of the GLP-1s, and I think one area
1:39:59 where it may emerge is in considering their combination, perhaps at different stages of
1:40:04 weight loss.
1:40:05 So perhaps what would make a lot of sense scientifically, I don’t know if it’ll work
1:40:09 in practice, is that you would take a GLP-1 drug to lose the weight.
1:40:13 And then at some point, you might stop that drug and switch to a more hypothalamus-centered
1:40:17 leptin-based drug to keep the weight off.
1:40:20 So basically use the GLP-1 drug to force yourself to lose the weight, and then use the leptin
1:40:25 hypothalamus-based drug to sort of say, “Okay, this is our new body weight set point.
1:40:29 Let’s not resist this weight loss that’s happened.”
1:40:32 Whether that will actually make sense practically is hard to say, because the GLP-1 drugs have
1:40:35 just a lot of benefits even beyond weight loss, so people might not want to stop taking
1:40:38 them.
1:40:40 But that’s one idea.
1:40:41 Very interesting.
1:40:42 I’d love to talk about dopamine.
1:40:45 Sure.
1:40:46 We hear so much about dopamine being involved in pleasure.
1:40:50 I like to think I’ve had at least a small level of impact in convincing people that it’s
1:40:55 also involved in, perhaps, mostly involved in things like motivation, different forms
1:41:00 of learning, and lots of other things, too, folks.
1:41:03 Dopamine does lots of things.
1:41:04 It’s even expressed in the eye and controls adaptation to light, so it does lots of things.
1:41:09 But it certainly is believed that dopamine is involved in our either craving for food
1:41:15 or pleasure from food.
1:41:17 What’s the real story on dopamine as it relates to food and eating behavior?
1:41:22 You had a beautiful paper published in Nature entitled – and we’ll put a link to this
1:41:26 in the show note captions – “Dopamine subsystems that track internal states.”
1:41:32 I love this paper for a variety of reasons.
1:41:34 But if you could give us the high points of your discoveries on dopamine as it relates
1:41:38 to feeding, I know, in fact, that people would find it very illuminating.
1:41:43 Sure.
1:41:44 Fantastic.
1:41:45 The question of what dopamine does with respect to feeding is a great question and a difficult
1:41:50 question, I think, to answer.
1:41:52 There’s a lot of misconceptions.
1:41:54 I think the evidence is dopamine probably isn’t so much involved in the pleasure of
1:41:58 food, that taste, the hedonic experience.
1:42:02 One reason we think this is because you can make mice – the Richard Palmer did this
1:42:07 decades ago – that don’t have any dopamine.
1:42:09 And they still show the same sort of effective responses to foods.
1:42:13 You put something sweet in their mouth, they kind of – they like it, right?
1:42:17 What dopamine seems to be important for with respect to food is two things.
1:42:21 One is the motivation to engage in work to get food, particularly when it’s high levels
1:42:26 of effort.
1:42:27 So if you ask a mouse to press a lever to get a pallet of food, if it doesn’t have
1:42:34 any dopamine, it won’t do it.
1:42:35 And if it has low levels of dopamine, it’ll just work a little bit.
1:42:38 So dopamine is important for sort of energizing action and motivating you to engage in hard
1:42:42 tasks.
1:42:43 The other thing that dopamine is really important for is learning.
1:42:45 And it’s important for learning about which cues predict something useful for the body,
1:42:51 and feeding is a central example of that.
1:42:55 And what that paper of ours is about is the idea that this learning actually happens on
1:42:59 two different timescales for two different kinds of cues.
1:43:03 So what we almost always talk about with dopamine and learning, which is important, is learning
1:43:07 about how external cues in the environment predict something like food availability,
1:43:12 right?
1:43:13 It’s a Donald sign, and you know that that means there’s some tasty food in there.
1:43:18 And so dopamine is involved in that process of sort of learning what that external cue
1:43:23 means.
1:43:24 And that’s a very fast timescale process.
1:43:26 So in the laboratory, for example, we will play a tone and then give an animal a sip
1:43:33 of a solution that has calories in it, for example.
1:43:37 And it can learn the association between that tone and that the food is going to be available
1:43:41 if they’re separated by a few seconds, but that’s all.
1:43:44 And that’s a dopamine-dependent process.
1:43:48 But there’s a second sort of much slower timescale learning about food, which isn’t about where
1:43:52 I go to get a hamburger, but rather about what the experience of eating the food, the
1:43:55 oral sensory experience, its taste, its flavor, its texture, how that relates to the post-ingestive
1:44:00 effects.
1:44:01 And I should say that this seems extremely relevant to the McDonald’s example, because
1:44:06 in your experimental situation, the tone is analogous to the golden arches of the McDonald’s
1:44:11 sign.
1:44:12 Exactly.
1:44:13 But in my experience, and forgive me, but most of the food that I’ve consumed from McDonald’s
1:44:18 does not taste good, relative to other really delicious hamburgers or french fries or something
1:44:24 like that.
1:44:25 I mean, so you’re saying dopamine is required to link the signal, the golden arches or the
1:44:31 tone, to the presence of food at a particular location, but not to the experience of pleasure
1:44:38 from that food.
1:44:39 Exactly.
1:44:40 And I’ve dealt with my experience of McDonald’s, and I probably haven’t had a bite of McDonald’s
1:44:44 in 20 plus years.
1:44:47 I would have to be pretty hungry.
1:44:49 I haven’t either.
1:44:50 And it’s funny, the golden arches thing is just something that people in neuroscience
1:44:53 talks about dopamine use, and so now I’ve started subconsciously just talking about golden
1:44:57 arches, even though I also haven’t eaten at McDonald’s in decades.
1:44:59 In an outburger, the better tasting, from what I understand, probably better sourcing.
1:45:04 We’re not going to get into all of this in detail, but everyone has their preferences.
1:45:08 But I do think it’s interesting because what we’re talking about here is related, I think,
1:45:13 to this notion of highly processed food, packaging, the commodization of food, which is the idea
1:45:18 that we are drawn to food for things other than the taste that we expect for it.
1:45:23 There’s all this context.
1:45:25 So I think an important distinction that people make is the distinction between wanting and
1:45:30 liking.
1:45:31 I don’t know if you’ve talked about this previously on the podcast.
1:45:32 On a Lemke, my colleague at Stanford came on the podcast, talked about dopamine is about
1:45:36 wanting as opposed to enjoying.
1:45:39 In most cases.
1:45:40 Yeah.
1:45:41 So liking is the subjective, hedonic pleasure in the moment of eating it, but wanting is
1:45:44 just what you want.
1:45:46 And these can be uncoupled all the time.
1:45:48 You can want things that at the end of the day, you don’t actually enjoy it when you
1:45:51 get it.
1:45:52 I feel like a lot of life is like that.
1:45:54 Indeed.
1:45:55 And so dopamine is very powerful at making you want something, but not necessarily like
1:46:00 it.
1:46:02 So that’s one element.
1:46:03 There’s this other element that is important, but very much less studied, but I find much
1:46:07 more interesting, which is how you connect the sensory cues associated with food, its
1:46:13 taste, its flavor, its smell with the consequences for the body.
1:46:18 And this is so important because so much of whether we like or dislike a particular food
1:46:23 or drink is related to its post-ingestive effects.
1:46:26 You come to like things, for example, that have calories.
1:46:29 So this is one of the reasons that adults will eat vegetables and other savory foods
1:46:33 that children find disgusting.
1:46:34 Even though they’re a little bit bitter, you learn through experience, this makes me
1:46:36 feel good to eat this.
1:46:37 And even maybe at a completely subconscious level, there’s also a level of learning that
1:46:41 occurs.
1:46:42 And this, of course, happens with other things like coffee and beer and other things like
1:46:46 that.
1:46:47 And so there’s been an idea that this other much slower learning occurs.
1:46:51 And the reason I say it slower is because the time between when you taste the food and
1:46:55 when it actually gets into your intestine and releases the hormones that might drive this
1:46:58 is quite slow, separated by tens of minutes.
1:47:01 But how that works hasn’t been clear.
1:47:02 There’s been an idea that dopamine might be involved, but it hadn’t really received
1:47:07 a lot of attention.
1:47:08 And so we set out to investigate what is the role of dopamine in these post-ingestive responses
1:47:12 and sort of map out for the dopamine system.
1:47:15 How does the dopamine system respond, not when you see the golden arches, which is usually
1:47:19 the kinds of experiments that have been performed, but rather when you deliver nutrients directly
1:47:23 to your stomach or when you deliver water directly to your stomach if you’re thirsty
1:47:26 and so on.
1:47:27 And what we saw was that there are these different populations of dopamine neurons that are
1:47:32 tuned to respond to signals from inside the body.
1:47:35 And so there are some that respond when nutrients are in the stomach and intestine.
1:47:40 There are others that respond in a thirsty mouse when the blood is rehydrated, when you
1:47:45 basically satiate your thirst.
1:47:48 And we showed that the purpose, or at least a purpose of that activation, is to cause
1:47:53 you to learn about the effects of what you just ate, basically to create this connection
1:47:58 between the flavor of something and its post-ingestive effects.
1:48:01 That delayed dopamine signal after ingested food and fluids is reinforcing this connection
1:48:07 between the flavor of what I just ate and that it was something good for me.
1:48:11 One of the interesting things about that paper that was not the direction we initially expected
1:48:15 to go in is that for food, I think it’s kind of intuitive.
1:48:19 There are lots of flavors to food.
1:48:20 You have to learn what all these different flavors mean.
1:48:24 For thirst, people find it a little less obvious because thirst is just water.
1:48:27 Aren’t you just born knowing what water is?
1:48:31 How do you have to learn anything to do with drinking a glass of water?
1:48:34 But it actually is a learning question, in part because for many animals, probably most
1:48:39 animals, thirst is something that’s associated with eating, not drinking.
1:48:44 There’s a study I love of rabbits in New Zealand.
1:48:49 So there’s not a lot of people studying what animals, how they get their fluids in the
1:48:52 wild, because who cares?
1:48:53 But it’s kind of interesting.
1:48:54 And so in New Zealand, there’s this huge rabbit problem because they’re an invasive
1:48:57 pest species that was introduced in the 1800s and they’re just eating all the land.
1:49:02 And so there’s lots of money to study rabbits, to just understand their ecology.
1:49:06 And so a group of researchers did this experiment where they made this big pen outside where
1:49:10 they put a bunch of rabbits in this.
1:49:11 The rabbits couldn’t escape.
1:49:12 But they had all their natural food.
1:49:13 It was like an outdoor area.
1:49:15 And they also put a trough of water.
1:49:17 So the rats always had access to water, which is a clean water, and they could measure how
1:49:20 much water the rabbits drank.
1:49:23 And what they basically found is that nine months out of a year, rabbits drink zero water.
1:49:26 They drink absolutely zero because they get all of their water from food.
1:49:30 The only time they drink is during the winter when all of the greenery has sort of become
1:49:34 shriveled and then they can’t get water from that anymore.
1:49:38 And so it’s just kind of interesting aspect of how many animals are very different from
1:49:42 the way we think about ingestive behavior.
1:49:43 But that fact that animals have to get water from food raises this question, how do they
1:49:48 know which foods are rehydrating?
1:49:50 That’s presumably they have to learn that because you can’t just look at a food and
1:49:53 say if you’ve never had any experience, oh yeah.
1:49:55 This is something that’s very water rich and this will rehydrate me when I’m thirsty and
1:49:59 this one is not.
1:50:00 And so James, the graduate student who led this project, basically investigated this
1:50:05 by giving mice different fluids and then measuring how the dopamine responds.
1:50:11 And he showed there was this delayed dopamine response after the mice had drank the fluids
1:50:17 that correlated with rehydration of the blood.
1:50:19 So a whole bunch of dopamine neurons get strongly activated when the blood is rehydrated.
1:50:23 And he hypothesized this might be a signal, this delayed activation of dopamine neurons
1:50:28 that allows animals in the wild to learn that food I just ate is rehydrating.
1:50:34 And so he did an experiment where he basically gave them two different flavors, mimicking
1:50:38 sort of the flavors of two different foods, one of which was hydrating and one of which
1:50:42 was not.
1:50:43 And the animals couldn’t tell because he infused the water directly into their stomach.
1:50:47 And he showed that basically these dopamine neurons are critical for them learning that
1:50:51 association.
1:50:52 So that’s the story of that.
1:50:54 I love it and I’ll tell you why.
1:50:56 When I was in college for reasons that I don’t recall, I decided to run an experiment on
1:51:00 myself where I would eat one meal that was fairly low water content, like a piece of
1:51:09 meat or something with some cheese, you know what some people call a keto meal, but I wasn’t
1:51:13 ketogenic.
1:51:14 I don’t even think I knew what a ketogenic diet was at that point.
1:51:18 And then the next meal, I would have like a salad and some fruits.
1:51:22 And then I would switch back and forth and I generally would only eat two or three times
1:51:26 a day.
1:51:27 You know, anyway, there’s only so many hours in the day.
1:51:30 And I found it to be incredibly satiating and I found that I felt great and I can imagine
1:51:37 any number of different reasons for that.
1:51:39 And there are these theories that you probably recall that the diet that was being promoted
1:51:44 in the 90s where people would either eat carbohydrates or protein separately, like there was a wackiness
1:51:49 out there.
1:51:50 And as I say that, I’m sure I’ll get assaulted in the comments.
1:51:52 It’s probably not wacky.
1:51:53 I’m sure there’s some enzymatic basis for why that would be useful.
1:51:56 If you enjoy it, go for it.
1:51:58 You know, I don’t have a feeling about it one way or the other.
1:52:02 But one thing I noticed was that low water content containing meals, either by virtue
1:52:11 of the foods that they include or by virtue of the fact that they’re not diluted, so to
1:52:16 speak, it’s a different taste experience to eat those foods than it is to eat like a big
1:52:22 salad or something of that sort.
1:52:25 In any event, I don’t do that any longer.
1:52:27 I just sort of stopped, but it was a fun experiment.
1:52:31 And I think it was efficient because at the time I had very little money as a student.
1:52:34 So, you know, generally fruits and vegetables were less costly than meats and things of that
1:52:37 sort.
1:52:38 So, in all seriousness, to what extent do you think humans overeat or under eat depending
1:52:46 on the water content of the food?
1:52:48 It’s an interesting question.
1:52:49 So you know, there is this advice that you should, if you’re hungry, first drink something,
1:52:54 drink some water and see if you’re still hungry.
1:52:57 And the idea is that perhaps humans can’t always, I mean, our inter-acceptive sense or
1:53:04 our ability to sense what our body needs is not perfect.
1:53:07 And sometimes we could be confused and we could really be thirsty when we’re hungry
1:53:10 and hungry when we’re thirsty.
1:53:12 And there’s some evidence that could help.
1:53:15 I would say it’s probably not a huge effect in most of modern-day life, but it’s an interesting
1:53:21 idea, yeah.
1:53:23 This brings us to the topic of thirst, something that your laboratory has worked on extensively
1:53:27 and the topic of osmolarity, salt consumption and things of that sort.
1:53:36 In broad terms, how do these things link up?
1:53:38 Meaning, are there instances in which what we really need is salt and we end up eating
1:53:44 a bunch of Parmesan cheese?
1:53:46 I got teased yesterday by my team because occasionally when I’m on the road, I don’t
1:53:49 like most of the foods available in most airports and stuff, so I’ll bring a chunk of really
1:53:52 nice Parmesan cheese.
1:53:53 I’ll just break off a piece and eat it.
1:53:55 I’ll have half a cucumber and I’ll have a can of, not a can of tuna, but there are these
1:53:59 wonderful, a jarred filet of tunas that are available that are in olive oil.
1:54:04 They taste really good.
1:54:05 This is not can of tuna.
1:54:06 It’s really good.
1:54:08 I’d rather eat that in most cases until I can get to a decent meal than what’s put
1:54:15 in front of me on an airplane most of the time.
1:54:17 I get teased about this, but I notice that, for instance, sometimes I’ll eat the cheese
1:54:22 and I think, “Oh, actually, what I really just want is the salt.”
1:54:25 I really want the salt.
1:54:26 I’ve been drinking a lot of coffee today.
1:54:28 I’ve had a couple extra glasses of water.
1:54:30 Maybe I’m just craving salt and I’m confused and I’m over-consuming this cheese when in
1:54:36 fact what I’m going for is the salt.
1:54:39 You point out our understanding of exactly what we need is fairly crude and oftentimes
1:54:44 we overshoot the margin, especially when foods are in combination.
1:54:50 Salt, water, and let’s just say calories, how do we accurately or inaccurately pursue
1:54:59 those at the level of biology?
1:55:01 Okay.
1:55:02 I’m drawing tough questions.
1:55:03 I know.
1:55:04 It feels like my qualifying example.
1:55:10 There are separate systems that control salt appetite, thirst for water, and hunger for
1:55:16 calories.
1:55:17 They involve different brain regions for the most part, different neurons, different
1:55:21 signals from the body.
1:55:25 In general, hunger and thirst are pretty separable.
1:55:28 I would say the instance where they interact is in phenomena such as dehydration anorexia.
1:55:34 This is the idea that if I give you some dry food but I don’t give you any water, you’re
1:55:39 going to eat less food because basically you’re going to get dehydrated and you’re going to
1:55:43 decide I need to preserve my fluid balance even if I eat less calories.
1:55:49 We prioritize hydration.
1:55:50 Yes.
1:55:51 You will at some point.
1:55:52 The level of survival.
1:55:53 At some point you will prioritize hydration.
1:55:56 That’s related also to the concept of perennial drinking.
1:55:58 Many animals, including humans, drink most of their water during meals because you basically
1:56:02 want to counteract the osmolites that are in your food.
1:56:07 Salt balance though, and thirst, so the thirst for water and the desire for salt are much
1:56:11 more tightly linked because the purpose of both systems is to maintain the composition
1:56:17 of the blood at its right concentration.
1:56:20 You want to have the right osmolality of the blood, which you can just think of in simple
1:56:24 terms as sort of the total concentration of all the salts.
1:56:29 It’s a little more complicated than that, but it doesn’t really matter.
1:56:33 You also specifically need to maintain the sodium concentration at the right level.
1:56:40 There are really powerful innate mechanisms that drive both.
1:56:42 I think thirst is very intuitive to people.
1:56:45 You get dehydrated.
1:56:46 You lose water.
1:56:47 You become thirsty.
1:56:50 We know now that there are a very small set of neurons in a few brain regions that control
1:56:55 that.
1:56:59 The way their thoughts work is they contain osmosensors.
1:57:05 These neurons are sensors for the osmolality of the blood, and they’re activated when the
1:57:08 blood osmolality gets too high.
1:57:10 It’s an incredibly sensitive system, so you can perceive an increase in your blood osmolality
1:57:15 of 1% as the sensation of thirst, so remarkable.
1:57:20 That’s how critical it is to maintain salt balance.
1:57:22 Exactly.
1:57:23 You get to 10% increase in blood osmolality, and you’re in extreme discomfort and 20% you’re
1:57:28 in the hospital.
1:57:31 Let’s just say a half an ounce sip of seawater inadvertently.
1:57:39 It’s extremely aversive.
1:57:44 You want to drink some non-salty water, some nice clean water immediately.
1:57:51 I should emphasize that there’s two components to the fluid homeostasis system, to the water
1:57:55 homeostasis system.
1:57:56 One is this desire to drink, but the other is, of course, the kidney.
1:58:02 The reason the drinking the salt water won’t put you in a really bad situation is your
1:58:05 kidney would then filter out a lot of that salt and cause you just to pee it out, and
1:58:08 then you’d be fine.
1:58:10 Those two work in balance.
1:58:11 The kidney is controlling how much of the salt gets reabsorbed into the blood, and then
1:58:15 this desire for thirst, this desire to drink, allowing you to replenish the blood with water
1:58:19 at various intervals.
1:58:24 The experiment’s led to the discovery of this thirst circuitry are amazing.
1:58:26 It was this guy, Bank Anderson, working in the 1950s, and he just had this hypothesis
1:58:31 that there was an osmosensor in the brain, which I think there was some evidence to suggest
1:58:36 it, but it was not really strongly supported at the time by the data.
1:58:40 He took these goats, and he just started infusing small amounts of salt into various
1:58:45 places in their brain, reasoning that if there was an osmosensor, I was wild.
1:58:50 I wasn’t chuckling just like I feel for the goats, I feel for everyone involved in that
1:58:56 experiment, but what a wild experiment, just to put salt directly into the brain?
1:59:00 Concentrated saline solution.
1:59:01 Yeah.
1:59:02 And he found this tiny region in and around the hypothalamus that if you infuse salt in
1:59:07 this region, the goats will drink like 8 liters of water in five minutes, just crazy, right?
1:59:13 And then he, and so he reasoned, okay, this must be the osmosensor.
1:59:15 And then he went back and stimulated those neurons, and it’s the same thing, the goat
1:59:19 just drinks like crazy.
1:59:21 And so now we know there’s this couple small regions around the hypothalamus, one’s called
1:59:24 the subphornical organ, and another one’s called, well, it doesn’t really matter what
1:59:27 they’re called, but basically they have these osmosensors.
1:59:32 One of the interesting things about the regulation of fluid balance is you face some of the same
1:59:35 challenges we just talked about with the regulation of food consumption, which is that you have
1:59:39 this behavior, this ingestive behavior that leads to replenishment of the body, but there
1:59:45 are these delays, right?
1:59:46 So if you’re thirsty and you drink a glass of water, it can take on the order of sort
1:59:49 of 20 to 30 minutes for the water to be absorbed into your blood, for the blood to be rehydrated,
1:59:54 and then for these osmosensors that banked Anderson discovered in your brain to be sort
2:00:01 of sense that and return to normal activity.
2:00:02 But of course, if you had the experience of drinking a glass of water, you know that
2:00:05 you can quench your thirst within minutes, right?
2:00:08 And so how does that work within seconds even?
2:00:11 So one of the other experiments we did early in my lab was to ask that question by basically
2:00:17 recording for the first time the activity of these neurons that Banked discovered by
2:00:20 putting the salt in the goat.
2:00:21 So we went back into them now in mice, mice have the same neurons, you have the same neurons,
2:00:24 and recording their activity when a thirsty mice drinks and asks what happens.
2:00:29 And what we saw was that the neurons don’t wait until the blood is rehydrated.
2:00:34 They also don’t do what the AGRP neurons do, meaning they don’t look at the water and
2:00:38 predict how much water they’re going to drink.
2:00:40 But instead, they get a signal from the mouth, which every time the mouth takes a lick of
2:00:43 water, their activity goes down a little bit.
2:00:46 And basically, they track in that way the volume of water that’s passed through the
2:00:49 mouth.
2:00:50 They also get the signal from the blood, relaying the osmolarity of the blood, and they compare
2:00:55 these two.
2:00:56 And basically, when the mouse is drank enough in order for the animal to predict that the
2:01:01 blood osmolarity is going to return to normal, then the animal stops drinking.
2:01:04 Beautiful.
2:01:05 Yeah.
2:01:06 It’s just beautiful.
2:01:07 It’s incredible.
2:01:08 And it’s like the brain is essentially predicting with, it sounds like a high degree of accuracy
2:01:11 how much water one needs to drink, linking it to the pleasure of ingesting good clean
2:01:18 water under conditions where we’re thirsty in anticipation of adjusting blood osmolarity
2:01:23 in 20 minutes.
2:01:25 Exactly.
2:01:26 I mean, it’s, yeah, I mean, this is the kind of thing that just, it delights me because
2:01:31 it just means that the brain as a predictive organ is just so accurate.
2:01:37 It also explains some sort of funny aspects of thirst that you may have noticed from everyday
2:01:42 experience.
2:01:43 So one idea is that just cooling your mouth can sort of quench your thirst, right?
2:01:48 So if you’re in the hospital and you’re not allowed to drink any fluids, they’ll give
2:01:50 you ice chips to suck on to sort of quench your thirst.
2:01:53 So why is that?
2:01:54 And so one idea is that perhaps because water is usually cooler than your body, that sensation
2:01:59 of water passing, it always cools your mouth.
2:02:01 And so you learn, or maybe it’s innate, that just cooling of my mouth means that basically
2:02:05 I’m going to be rehydrated.
2:02:07 So Chris, this was an experiment done by a grad student, Chris Zimmerman.
2:02:10 Chris did the same thing where he was recording these thirst neurons, just put a cold piece
2:02:14 of metal on the mouse’s tongue.
2:02:15 And you can see when you do that, these thirst neurons go down in activity and then you remove
2:02:18 the cold piece of metal and they go back up.
2:02:20 Amazing.
2:02:21 So a lot of these sort of oddities of everyday experience have to do with how the system has
2:02:25 evolved to make the prediction about what’s going to happen to the body.
2:02:29 I mean, few things are as rewarding as the sensation of drinking really nice, clean,
2:02:36 cold water when one is very thirsty.
2:02:38 When my lab was in San Diego, I used to take my dog, High Game Palomar Mountain, and one
2:02:42 day, you know, I really screwed up, he was a bulldog mastiff.
2:02:46 They overheat easily and it was a lot warmer than we thought.
2:02:49 We ran out of water.
2:02:50 It was actually a dangerous situation for him.
2:02:53 We got down to the bottom of the hill, thankfully, with him still alive and there’s this pump
2:02:57 that pumps what was told to a spring water and it came out really cold and you could
2:03:03 just see him fill back up with life.
2:03:07 I filled back up with life knowing he was filling back up with life and it was unlike
2:03:11 the kind of reward that one experiences with food when you’re hungry.
2:03:14 Absolutely.
2:03:15 That basic critical need for water under conditions where you’re clearly dehydrated
2:03:22 is like nothing else.
2:03:24 It’s delicious in a way that no food is delicious.
2:03:27 I would like to actually say something about this.
2:03:28 So that distinction you made is really interesting between hunger and thirst.
2:03:32 So when you stimulate these neurons that make an animal thirsty, the mice hate it.
2:03:36 They will do anything to avoid something that artificially makes them thirsty.
2:03:40 So we can artificially stimulate these neurons, create a state of virtual thirst.
2:03:43 They’ll lever-press hundreds of times to make it stop.
2:03:46 The same neurons that I talked about, the control hunger, the AGRP neurons, they actually
2:03:51 don’t care so much.
2:03:52 They won’t really do much of anything to shut them off.
2:03:55 That raises the question of why do the animals eat then when you stimulate the hunger neurons?
2:03:59 And we think the primary thing that the hunger neuron stimulation does is it makes food itself
2:04:03 more attractive.
2:04:04 It makes the food more delicious, more of an attractive motivational magnet.
2:04:07 It makes the experience of eating more pleasurable.
2:04:10 But it is not itself the most unpleasant state.
2:04:12 At least the mice aren’t willing to do that much.
2:04:15 Whereas for thirst, I think dehydration and thirst is really just unpleasant.
2:04:18 And animals just want to avoid that.
2:04:20 And so I think that distinction is very real.
2:04:22 I think there are two different motivational mechanisms for hunger and thirst.
2:04:25 Hunger is mostly about the reward of food.
2:04:28 Thirst is mostly about this is just really unpleasant.
2:04:31 And removing that unpleasantness.
2:04:32 Exactly.
2:04:33 And you had a paper which I was going to ask you about.
2:04:35 So I will entitle the forebrained thirst circuit drives drinking through negative reinforcement.
2:04:41 And I’m guessing that paper illustrates exactly the point you just made.
2:04:45 So it’s a forebrained circuit.
2:04:47 So does that mean that there’s some elements of learning and cognition around this?
2:04:50 Or are we broadly speaking about the forebrained, for instance, the hypothalamus being in the
2:04:54 forebrained?
2:04:55 Yeah, it’s interesting.
2:04:57 So the thirst circuit for whatever reason is mostly in the forebrained.
2:05:00 So the neurons that, so we talked about the NTS and the area post-stream being important
2:05:05 for hunger and signals from the gut.
2:05:09 Those are, the area post-stream is a circumventricular organ, meaning it’s outside the blood brain
2:05:13 barrier.
2:05:14 There’s only a couple of these in the brain.
2:05:15 The neurons that control thirst are located in the two circumventricular organs in the
2:05:19 forebrained.
2:05:20 One is called the sub-phornical organ.
2:05:22 The other one is called the OVLT, but they’re just acronyms.
2:05:25 But so why it evolved to have the thirst neurons more in the forebrained and the neurons that
2:05:31 sense nutrients more in the hindbrained is a little bit unclear.
2:05:34 And so there is definitely an element of learning.
2:05:37 But a lot of this is those neurons are also just directly sensing the blood and sensing
2:05:40 changes in both the concentration of salt in the blood and then also hormones like angiotensin,
2:05:45 the drive thirst.
2:05:46 I was going to ask you this earlier, but it seems appropriate to ask now a colleague
2:05:50 of mine at Stanford in the psychology department, Dr. Ali Crum, who studies mindsets has done
2:05:56 some interesting experiments where people are told that a given milkshake is calorically
2:06:02 dense, other people are told that a milkshake is calorically sparse, both groups independently
2:06:09 consume the milkshake, and then they measure things like hormone responses in the blood
2:06:15 stream that are associated with satiety.
2:06:17 And what she finds is that even hormone responses to the same shake, meaning the same amount
2:06:25 of calories, fat, sugar, etc., can be significantly modulated based on what we’re told.
2:06:34 And it extends into some other perhaps even more interesting areas in my opinion, whereby
2:06:39 if people are told that let’s say a given meal that has a small piece of fish serving
2:06:45 a vegetables and a carbohydrate is, yes, perhaps a little bit calorically sparse compared
2:06:51 to what would normally eat at a given meal.
2:06:53 But they’re told this is a highly nutritious meal.
2:06:56 This is good for you.
2:06:57 Then just that mere knowledge can drive more satiety, better feelings about the meal, even
2:07:05 I believe I have to double check on this, but as I recall, a heightened sense of it tasting
2:07:11 really good.
2:07:12 So humans are very susceptible to the, in this case, the either inaccurate in the case
2:07:20 of the milkshake experiment or accurate descriptions of food, meaning they shape our perception
2:07:26 of whether or not something is good for us, tastes good or not, and whether or not it
2:07:32 leads to more or less satiety.
2:07:35 And I think this is important given the obesity crisis, to say nothing of these drugs that
2:07:40 are coming out, whereby people often associate dieting with deprivation and pain.
2:07:46 But if they understand that certain foods are nutritious, that can at least partially
2:07:50 offset some of the pain of caloric restriction.
2:07:54 What are your thoughts on that?
2:07:56 Yeah.
2:07:57 Well, one thing I’ve been talking about is how a lot of these circuits are anticipatory.
2:08:02 They’re making predictions.
2:08:03 They’re trying to estimate what’s happening in the future.
2:08:07 And I talked about how these AGRP hunger neurons, how they can sort of see the food or get input
2:08:11 about the site smell of food, and that way predict how many calories the mouse is going
2:08:15 to eat.
2:08:16 But I mean, this is a mouse, right?
2:08:18 This is all based on a mouse.
2:08:19 And a mouse has a thousand times fewer neurons than you do as a person, right?
2:08:23 So the computational capacity that the human brain has to make these predictions is just
2:08:28 vast compared to these mice.
2:08:29 And these mice are already doing amazing things, right?
2:08:31 So when you think about then, what is the human brain able to do in terms of anticipating
2:08:35 changes in traditional state and how information that you’re given can change the expected
2:08:41 physiologic outcomes?
2:08:42 I mean, you’re right.
2:08:43 I mean, there’s just this whole other element that is very hard to study because it’s happening
2:08:48 in the brains of humans and we can’t do these kinds of experiments.
2:08:52 But I’m sure that’s very important.
2:08:53 I mean, so I talked a little bit about these flavor nutrient conditioning experiments.
2:08:58 These are the experiments where essentially an animal learns to consume a certain flavor
2:09:04 because it learns it’s going to be associated with nutrients later, sort of the paradigm
2:09:08 for how you learn to consume bitter vegetables because they’re good for you and you get nutrients.
2:09:13 So people have also done those experiments in humans and that does work.
2:09:17 But what they’ve discovered is it’s very sensitive to what you tell the humans about
2:09:21 the thing that they’re going to consume.
2:09:23 So if you put nutritional labels where you show the different numbers of calories, then
2:09:26 basically they sort of adjust their expectations and nothing happens.
2:09:29 So it really has to be that sort of it’s very sensitive to what information you give them
2:09:33 before the experiment happens.
2:09:35 So I think that’s an example of that kind of thing.
2:09:40 Without any pressure for it to be prescriptive, how do you approach eating given the knowledge
2:09:47 that you have about food?
2:09:48 I like to assume that you can sit down to a meal and not think about your AGRP neurons
2:09:53 too much or any of that.
2:09:55 But given that you have deep knowledge in this, has it shaped kind of how you think about
2:10:00 food cravings, your own, you don’t have to reveal what those are, even if they exist.
2:10:05 How you observe the eating behavior of others and yeah, how has knowledge shaped your feeding
2:10:15 behavior?
2:10:16 Well, I try not to think too much about my AGRP neurons when I’m eating because I think
2:10:24 you know, the circuitry is so complex and we’re just beginning to see what’s happening.
2:10:27 So I wouldn’t use that kind of information at this stage and we’re just beginning to
2:10:32 prescriptively.
2:10:33 But I think there is a set of basic recommendations from physiology and neuroscience.
2:10:40 Very simple things.
2:10:41 You’ve probably talked about with people on your podcast before for sort of shaping your
2:10:46 diet to be healthier, to limit food intake.
2:10:48 So one we’ve already talked about is limiting consumption of ultra-processed food, eating
2:10:53 more whole foods for lots of different reasons because they’re more satiating.
2:10:58 Because they don’t have this sort of engineered palatability that causes you to overeat.
2:11:02 Another big one which I’m sure you’ve talked about with some of your guests is protein consumption,
2:11:06 making sure you get adequate protein consumption both because there’s this concept of protein
2:11:11 leveraging.
2:11:12 So if you don’t eat a minimum amount of protein, that’s going to cause you to eat more calories
2:11:15 just to try to achieve that minimum amount of protein.
2:11:17 Also just because protein is more satiating and also because there’s this idea of thermic
2:11:21 effect of food and so you basically burn more calories metabolizing protein than sugar or
2:11:26 fat.
2:11:27 How about consumption of fluids during meals?
2:11:29 I’ve heard it said before that we’re not supposed to consume too many fluids because
2:11:34 it’s going to dilute the enzymes that allow us to digest our food.
2:11:37 I’ve heard other people say that’s complete myth.
2:11:41 I think that’s a myth, I mean I think drinking water, I mean so humans don’t have a perfect
2:11:48 capacity to determine whether they’re hungry or thirsty and so drinking water will ensure
2:11:51 you’re not eating because you’re thirsty and there’s no idea of diluting it, I don’t
2:11:58 think that meant.
2:11:59 Distention itself, even though water provides a very limited distention signal, the expansion
2:12:03 of your stomach and intestines is one important way that you terminate feeding and so there
2:12:10 is some component of that where you can get distention just from drinking water.
2:12:14 I’m sorry I blurted out, interesting because I didn’t realize that fluid consumption only
2:12:19 provides a limited signal for distention.
2:12:22 Not fluids, it’s water and so the idea is that you can fill your stomach up with fluids
2:12:27 but the rate at which fluids empty out of your stomach depends on their calorie content.
2:12:32 So basically if you drink water it empties very rapidly into your intestine and then
2:12:36 goes through your intestine and is gradually absorbed.
2:12:38 If you drink something like a glass of orange juice it will empty much more slowly and if
2:12:42 you’re drinking something that’s really high in fat, really high in calories it will empty
2:12:44 extremely slowly over hours and that’s because there’s a negative feedback loop from
2:12:49 the intestine that controls gastric emptying.
2:12:51 So as those first nutrients leave your stomach and enter your intestine that produces hormones
2:12:58 that go back and then slow down the rate of gastric emptying.
2:13:01 The purpose for this is that you don’t want nutrients entering the intestine too fast.
2:13:05 That’s really unsafe.
2:13:06 It feels very unpleasant and your intestine can only metabolize nutrients so fast and
2:13:12 so if there’s calories then it slows down gastric emptying a lot but water just kind
2:13:16 of goes through.
2:13:17 What a beautiful system.
2:13:20 There’s regulation at every point, hypothalamus, brainstem, gut, the rate of emptying based
2:13:28 on the difference between water and orange juice, it’s just awesome.
2:13:33 And that’s part of the reason I think it’s so hard to outsmart the system because these
2:13:39 neurons are making predictions based on the site and smell of food but then the gut is
2:13:43 doing its own thing that’s calculating it separately and relaying that information.
2:13:46 So at every step there are these checks basically that are just confirming that what you thought
2:13:50 happened the first time is actually what’s really going on and so which makes sense because
2:13:54 it’s so important for survival of these homeostatic systems so the product of so much natural
2:13:58 selection.
2:13:59 Which I think at least partially explains why thousand fold increases in peptide hormones
2:14:04 like GLP1 are required to see significant long lasting changes in weight because the
2:14:11 system is so strongly regulated.
2:14:13 Exactly.
2:14:14 Exactly.
2:14:15 It’s hard to beat homeostasis and it’s hard to beat it safely but it sounds like you’re
2:14:21 more or less optimistic about where that whole field of what’s called anti-obesity drugs
2:14:27 is headed.
2:14:28 I’m very optimistic.
2:14:29 I mean, I think, look, I mean, I think that you couldn’t have asked for more so far at
2:14:35 this stage with these GLP1 drugs, incredible weight loss, unexpected health benefits, really
2:14:43 safe as far as we can tell.
2:14:44 I mean, it’s always possible that some new side effect will emerge but these drugs are
2:14:50 millions of people and they’ve been in a lot of people for a long time now and nothing
2:14:53 seems to have shown up.
2:14:55 So I’m very optimistic and I think even beyond that just now that the pharmaceutical industry
2:15:00 is reinvigorated to investigate this question.
2:15:02 There’s so many different — in five years people have so many different options.
2:15:05 It won’t just be ozampic or injaro.
2:15:07 There will be five different, ten different drugs that they can choose from that have
2:15:11 slightly different side effect profiles, slightly different efficacy, perhaps used for people
2:15:15 with slightly different metabolic conditions.
2:15:18 And so it’ll really be a whole palette of medicines you can take that will adjust your
2:15:21 physiology and hunger.
2:15:22 And it’s amazing how well it squares with the understanding of the basic biology.
2:15:32 And that’s a perfect opportunity for me to really just say what is in my mind and clearly
2:15:39 in the minds of everyone listening and watching, which is thank you so much for this absolutely
2:15:44 encyclopedic and exceptionally clear explanation of feeding and thirst and salt regulation
2:15:52 and these new drugs that are, you know, in everyone’s minds and everyone’s hearing about.
2:15:58 I’ve learned so much today.
2:15:59 I know everyone else has.
2:16:01 You run a incredible laboratory.
2:16:04 I’ve tracked your career for a very long time.
2:16:06 Every paper is spectacular and you’re in a very competitive field and you’ve contributed
2:16:11 in enormous ways to our understanding of these important processes.
2:16:15 And I don’t just say that as a formality.
2:16:17 I know that to be true given that we, you know, are from the same field and have known
2:16:23 each other for a long time and I’m familiar with your work at a deep level.
2:16:28 Today has just been an absolute privilege and a gift to learn from you and I know everyone
2:16:34 feels the same way.
2:16:35 So thank you for taking time out of your busy research schedule and the other important
2:16:39 areas of your life to come here and educate us all.
2:16:41 I learned so much basic and practical knowledge and I know everyone else did as well.
2:16:47 Thank you so much.
2:16:48 Thank you.
2:16:49 This has been really fun.
2:16:50 I’m really glad we had a chance to do this.
2:16:51 We talked about some of my favorite topics.
2:16:53 So it’s always a pleasure and talk with another neuroscientist about these things is fantastic.
2:16:56 Right.
2:16:57 Well, please come back again.
2:16:59 Meanwhile, thanks for everything you do.
2:17:01 All right.
2:17:02 Thanks.
2:17:03 And for today’s discussion with Dr. Zachary Knight to learn more about his research or
2:17:07 to support his laboratory’s work, please see the links in the show note captions.
2:17:12 If you’re learning from and or enjoying this podcast, please subscribe to our YouTube channel.
2:17:16 Please also subscribe to the podcast on both Spotify and Apple by clicking the follow button.
2:17:21 That’s a terrific zero cost way to support us.
2:17:23 Also on both Spotify and Apple, you can leave us up to a five star review.
2:17:27 Please also check out the sponsors mentioned at the beginning and throughout today’s episode.
2:17:31 That’s the best way to support this podcast.
2:17:33 If you have questions for me or comments about the podcast or topics or guests you’d like
2:17:37 me to consider for the Huberman Lab podcast, please put those in the comment section on
2:17:41 YouTube.
2:17:42 I do read all the comments.
2:17:43 If you’re not already following me on social media, I am Huberman Lab on all social media
2:17:47 platforms.
2:17:48 So that’s Instagram, ex formerly known as Twitter, threads, Facebook and LinkedIn.
2:17:53 And on all those channels, I cover science and science related tools, some of which overlaps
2:17:57 with the contents of the Huberman Lab podcast, but much of which is distinct from the contents
2:18:01 on the Huberman Lab podcast.
2:18:03 So again, that’s Huberman Lab on all social media platforms.
2:18:07 And if you haven’t already subscribed to our neural network newsletter, our neural network
2:18:10 newsletter is a zero cost monthly newsletter that includes podcast summaries as well as
2:18:16 brief one to three page PDFs of what we call protocols.
2:18:20 Those protocols cover everything from learning and neuroplasticity to dopamine regulation,
2:18:24 to improving your sleep.
2:18:25 We also have a foundational fitness protocol, the details, cardiovascular training and
2:18:29 resistance training sessions.
2:18:31 Right down to the details.
2:18:32 And all of that is available completely zero cost.
2:18:35 You simply go to HubermanLab.com, go to the menu tab, scroll down to newsletter and enter
2:18:40 your email.
2:18:41 And I should point out that we do not share your email with anybody.
2:18:44 Thank you once again for joining me for today’s discussion with Dr. Zachary Knight.
2:18:47 And last but certainly not least, thank you for your interest in science.
2:18:51 (upbeat music)
2:18:53 you
Chào mừng bạn đến với Podcast của Huberman Lab, nơi chúng tôi thảo luận về khoa học và các công cụ dựa trên khoa học cho cuộc sống hàng ngày.
Tôi là Andrew Huberman, giáo sư về sinh học thần kinh và nhãn khoa tại Trường Y khoa Stanford.
Khách mời hôm nay của tôi là Tiến sĩ Zachary Knight.
Tiến sĩ Zachary Knight là giáo sư về sinh lý học tại Đại học California, San Francisco, và là nhà nghiên cứu tại Viện Y tế Howard Hughes.
Đối với những ai chưa biết, các nhà nghiên cứu của Viện Y tế Howard Hughes được chọn từ một nhóm ứng viên cực kỳ cạnh tranh và phải gia hạn để duy trì vị trí nhà nghiên cứu của họ tại Viện Y tế Howard Hughes khoảng mỗi năm năm một lần, đặt ông vào một trong những danh mục tinh hoa nhất liên quan đến các nhà khoa học nghiên cứu.
Phòng thí nghiệm của ông tập trung vào sự cân bằng nội môi, đặc biệt là những gì thúc đẩy cảm giác đói, cảm giác khát và điều khiển sự điều hòa nhiệt độ, tức là khả năng duy trì nhiệt độ cơ thể trong một khoảng an toàn cụ thể.
Hôm nay, chúng ta chủ yếu tập trung vào cảm giác đói.
Tiến sĩ Zachary Knight giải thích các cơ chế sinh học cho việc thèm ăn, cho việc tiêu thụ thực phẩm, và tin hay không, bạn có các mạch não thực sự xác định lượng thức ăn mà bạn có khả năng ăn ngay cả trước khi bạn có miếng cắn đầu tiên.
Ông giải thích các cơ chế sinh học cho cảm giác no, tức là cảm giác mà một người đã ăn đủ một loại thực phẩm hoặc nhóm thực phẩm cụ thể.
Tiến sĩ Knight cũng giải thích vai trò của dopamine trong việc thèm ăn và tiêu thụ thực phẩm, điều mà tôi nghĩ mọi người sẽ thấy rất bất ngờ vì nó đi ngược lại với hiểu biết của hầu hết mọi người về những gì dopamine làm trong bối cảnh ăn uống và các cơn thèm khác.
Cuộc thảo luận hôm nay cũng bao gồm một cái nhìn sâu sắc về GLP-1, peptide giống glucagon, và một loại thuốc mới như ozempic và mongero cùng các hợp chất liên quan khác hiện đang được sử dụng rộng rãi để giảm cân.
Tiến sĩ Knight giải thích cách GLP-1 được phát hiện lần đầu tiên, và cách những loại thuốc này được phát triển, cách chúng…
Công việc, và quan trọng hơn, lý do tại sao chúng hoạt động, và cách điều đó dẫn đến thế hệ thuốc ăn kiêng hay thuốc điều trị béo phì, tiểu đường và các hội chứng liên quan. Chúng tôi cũng đã thảo luận về cơn khát và mối quan hệ mật thiết giữa việc tiêu thụ nước và tiêu thụ thực phẩm, và chúng tôi cũng đã nói về mối quan hệ giữa lượng natri, lượng nước và lượng thực phẩm tiêu thụ.
Vào cuối cuộc trò chuyện hôm nay, bạn đã học được rất nhiều về hiểu biết hiện đại về cơn đói, cơn khát và lượng muối tiêu thụ, cũng như về nhóm thuốc hiện đại này như ozempic và các hợp chất liên quan, tất cả từ một nhà nghiên cứu hàng đầu thế giới trong các chủ đề nghiên cứu cơn đói, cơn khát và điều hòa nhiệt độ.
Trước khi bạn bắt đầu, tôi muốn nhấn mạnh rằng podcast này tách biệt với vai trò giảng dạy và nghiên cứu của tôi tại Stanford. Tuy nhiên, đây là một phần trong mong muốn và nỗ lực của tôi để mang đến thông tin miễn phí cho người tiêu dùng về khoa học và các công cụ liên quan đến khoa học cho công chúng.
Theo chủ đề đó, tôi muốn cảm ơn các nhà tài trợ của podcast hôm nay. Nhà tài trợ đầu tiên của chúng tôi là BetterHelp. BetterHelp cung cấp liệu pháp chuyên nghiệp với một nhà trị liệu có giấy phép hoàn toàn trực tuyến. Tôi đã thực hiện liệu pháp hàng tuần trong hơn 30 năm. Ban đầu, tôi không có sự lựa chọn. Đó là điều kiện để được phép ở lại trường trung học, nhưng nhanh chóng tôi nhận ra rằng liệu pháp là một thành phần cực kỳ quan trọng đối với sức khỏe tổng thể của chúng ta. Thực tế, tôi coi việc thực hiện liệu pháp thường xuyên quan trọng như việc tập thể dục tim mạch đều đặn và tập luyện sức đề kháng, mà tất nhiên, tôi cũng thực hiện mỗi tuần.
Hiện tại, về cơ bản có ba điều mà liệu pháp tuyệt vời cung cấp. Đầu tiên, nó yêu cầu bạn phải có một mối quan hệ tốt với nhà trị liệu, người mà bạn có thể tin tưởng và nói chuyện về những gì thực sự đang diễn ra trong cuộc sống của bạn. Và, tất nhiên, một nhà trị liệu xuất sắc sẽ cung cấp cho bạn sự hỗ trợ trong việc tiến tới những điều sẽ giúp cuộc sống của bạn phát triển theo những cách tốt nhất.
Và thứ ba, và đây là điều mà mọi người thường bỏ qua, một nhà trị liệu chuyên nghiệp là người có thể cung cấp cho bạn những hiểu biết hữu ích mà nếu không có họ, bạn sẽ không nhận ra. Với BetterHelp, họ làm cho việc tìm kiếm một nhà trị liệu mà bạn có thể có được ba thành phần thiết yếu và hiệu quả cao đó trở nên rất dễ dàng. Nếu bạn muốn thử BetterHelp, bạn có thể truy cập vào betterhelp.com/huberman để nhận 10% giảm giá cho tháng đầu tiên của bạn. Một lần nữa, đó là betterhelp.com/huberman.
Tập hôm nay cũng được mang đến cho chúng ta bởi Eight Sleep. Eight Sleep sản xuất các vỏ đệm thông minh với khả năng làm mát, sưởi ấm và theo dõi giấc ngủ. Tôi đã nói nhiều lần trước đây trên podcast này về nhu cầu thiết yếu của chúng ta trong việc có được đủ giấc ngủ chất lượng mỗi đêm. Một trong những cách tốt nhất để đảm bảo có một giấc ngủ ngon là kiểm soát nhiệt độ của môi trường ngủ của bạn. Và đó là vì để có thể ngủ sâu và duy trì giấc ngủ, nhiệt độ cơ thể của bạn thực sự phải giảm khoảng một đến ba độ. Và để thức dậy với cảm giác sảng khoái và tràn đầy năng lượng, nhiệt độ cơ thể của bạn thực sự phải tăng khoảng một đến ba độ.
Eight Sleep làm cho việc kiểm soát nhiệt độ của môi trường ngủ của bạn trở nên cực kỳ dễ dàng bằng cách cho phép bạn lập trình nhiệt độ của vỏ đệm của bạn vào đầu, giữa và cuối đêm. Tôi đã ngủ trên một vỏ đệm Eight Sleep hơn ba năm nay và nó đã hoàn toàn biến đổi giấc ngủ của tôi theo chiều hướng tích cực. Eight Sleep gần đây đã ra mắt vỏ đệm thế hệ mới nhất của họ, Pod4 Ultra. Pod4 Ultra có khả năng làm mát và sưởi ấm cải tiến, công nghệ theo dõi giấc ngủ độ phân giải cao hơn, và nó cũng có khả năng phát hiện ngáy, điều này sẽ tự động nâng đầu bạn lên một vài độ để cải thiện luồng không khí và ngăn ngừa ngáy.
Nếu bạn muốn thử một vỏ đệm Eight Sleep, bạn có thể truy cập vào 8sleep.com/huberman để tiết kiệm 350 đô la cho Pod4 Ultra của họ.
Eight Sleep hiện đang vận chuyển đến Mỹ, Canada, Vương quốc Anh, một số quốc gia chọn lọc trong EU và Úc.
Một lần nữa, đó là 8sleep.com/huberman.
Tập hôm nay cũng được mang đến cho chúng ta bởi Waking Up.
Waking Up là một ứng dụng thiền cung cấp hàng trăm chương trình thiền có hướng dẫn, các khóa đào tạo chánh niệm, các buổi yoga nidra và nhiều hơn nữa.
Tôi bắt đầu thực hành thiền khi tôi khoảng 15 tuổi và nó đã có ảnh hưởng sâu sắc đến cuộc sống của tôi.
Đến nay, có hàng ngàn nghiên cứu chất lượng đã được đánh giá ngang hàng nhấn mạnh sự hữu ích của thiền chánh niệm trong việc cải thiện sự tập trung, quản lý căng thẳng và lo âu, cải thiện tâm trạng và nhiều hơn nữa.
Trong những năm gần đây, tôi đã bắt đầu sử dụng ứng dụng Waking Up cho các buổi thiền của mình vì tôi thấy nó là một nguồn tài nguyên tuyệt vời giúp tôi thực sự duy trì sự nhất quán trong việc thực hành thiền.
Nhiều người bắt đầu thực hành thiền và trải nghiệm một số lợi ích, nhưng nhiều người cũng gặp khó khăn trong việc duy trì thực hành đó.
Điều mà tôi và rất nhiều người khác yêu thích về ứng dụng Waking Up là nó có rất nhiều thiền khác nhau để lựa chọn, và những thiền này có thời gian khác nhau, vì vậy rất dễ dàng để duy trì thực hành thiền của bạn, cả từ góc độ mới mẻ.
Bạn không bao giờ cảm thấy chán với những thiền đó.
Luôn luôn có điều gì đó mới để khám phá và học hỏi về bản thân và về hiệu quả của thiền, và bạn luôn có thể sắp xếp thời gian cho thiền trong lịch trình của mình, ngay cả khi bạn chỉ có hai hoặc ba phút mỗi ngày để thiền.
Tôi cũng rất thích thực hiện yoga nidra, hay còn được gọi là nghỉ ngơi sâu không ngủ trong khoảng 10 hoặc 20 phút, vì đây là một cách tuyệt vời để phục hồi sức sống tinh thần và thể chất mà không có sự mệt mỏi mà một số người trải nghiệm khi họ tỉnh dậy từ một giấc ngủ ngắn thông thường.
Nếu bạn muốn thử ứng dụng Waking Up, hãy truy cập vào wakingup.com/huberman, nơi bạn có thể truy cập dùng thử miễn phí trong 30 ngày.
Một lần nữa, đó là wakingup.com/huberman để truy cập dùng thử miễn phí trong 30 ngày.
Bây giờ là phần thảo luận của tôi với Tiến sĩ Zachary Knight.
Tiến sĩ Zachary Knight, chào mừng ông.
Rất vui được ở đây.
Hôm nay, chúng ta sẽ nói về cơn đói, sự thèm ăn, cơn khát, các hành vi có động cơ khác, vai trò của dopamine, dây thần kinh vagus.
Đây là những thuật ngữ và chủ đề mà nhiều người nghe thấy hiện nay, và có rất nhiều sự quan tâm xung quanh chúng.
Để bắt đầu một cách tuần tự, ông có thể mô tả một số điều đang xảy ra trong não và/hoặc cơ thể khi chúng ta cảm thấy đói, quyết định ăn gì, và sau đó quyết định rằng chúng ta đã ăn đủ chưa?
Tôi nghĩ hầu hết mọi người chỉ đơn giản cho rằng, “Được rồi, dạ dày của tôi đã đầy,” là điều chúng ta nói.
“Tôi đã đủ rồi,” hoặc chúng ta tự điều chỉnh vì một lý do nào đó, như hạn chế calo hoặc theo dõi trong một số trường hợp.
Điều gì đang xảy ra trong não về mặt mạch lạc, và ông đã phát hiện ra điều gì về quá trình này trong mối quan hệ với tính phổ quát của nó giữa mọi người, và có thể là cách mà nó đôi khi khác nhau giữa các cá nhân?
Được rồi.
Có rất nhiều điều trong đó mà tôi sẽ cố gắng giải thích.
Tôi có thể nhắc lại một số sắc thái.
Nói cách khác, với tư cách là một nhà sinh học, một nhà thần kinh học, ông nghĩ về điều mà chúng ta gọi là cơn đói và ăn uống như thế nào?
Chắc chắn rồi.
Chắc chắn rồi.
Ở một mức độ rất cao, một cách tốt để nghĩ về việc điều chỉnh lượng thức ăn do não điều khiển là có hai hệ thống, một hệ thống ngắn hạn và một hệ thống dài hạn, chủ yếu được xác định ở các phần khác nhau của não, hoạt động trên các thang thời gian khác nhau, một cái trong khoảng thời gian của một bữa ăn, khoảng 10, 20 phút, và cái còn lại trong khoảng thời gian từ tuần đến tháng đến năm và theo dõi mức độ mỡ trong cơ thể.
Hai hệ thống này tương tác với nhau để các hành vi ngắn hạn mà chúng ta thực hiện khi ăn chủ yếu phù hợp với nhu cầu dài hạn của chúng ta về năng lượng.
Tôi nghĩ một trong những thí nghiệm ban đầu thực sự dẫn đến ý tưởng này là thí nghiệm tuyệt vời của Harvey Grill cách đây khoảng 50 năm.
Nó được gọi là chuột bị cắt não, và về cơ bản, những gì ông ấy đã làm là ông ấy đã thực hiện một cuộc cắt ở chuột.
Não có não, nên ông đã đưa những con chuột này vào phòng thí nghiệm, tạo ra một vết cắt để tách phần thân não, tức là phần phía sau nhất của não, khỏi toàn bộ não trước, cơ bản là loại bỏ 80% não của con chuột, tạo ra những con chuột zombie này, tất cả những gì chúng có chỉ là thân não, và ông đã hỏi, “Những con chuột này vẫn có thể làm gì?”
Bạn có thể tưởng tượng rằng chúng không thể làm nhiều thứ, đúng không, vì chúng cơ bản đã mất hầu hết não của mình, nhưng ông đã phát hiện ra rằng một điều mà chúng vẫn có thể làm là điều chỉnh kích thước bữa ăn, và vì vậy, bạn phải cẩn thận khi nói về điều này, bởi vì cách mà bữa ăn này hoạt động là bạn phải thực sự cho thức ăn vào miệng chúng, và sau đó chúng sẽ nuốt khi bạn cho thức ăn vào miệng, nhưng cuối cùng, vào một thời điểm nào đó, chúng sẽ bắt đầu nhổ ra, và điều đó cơ bản là một dấu hiệu cho thấy theo một cách nào đó, chúng đang cảm thấy no, và chúng chỉ đang sử dụng phần thân não mà chúng còn lại, chúng có thể cảm nhận những tín hiệu từ ruột, và điều khiển việc kết thúc bữa ăn, và ông đã thực hiện các thí nghiệm khác cho thấy rằng nhiều tín hiệu này đến từ ruột, sự căng dãn dạ dày, hormone từ ruột của bạn phản ứng với việc ăn uống như CCK, những con chuột đã bị cắt não này chỉ có một phần thân não.
Nếu bạn tiêm những tín hiệu đó hoặc thao tác với ruột theo những cách đó, nó có thể thay đổi một cách thích hợp lượng thức ăn mà chuột ăn.
Bây giờ, điều gì mà chuột không thể làm khi không có não trước?
Điều mà nó không thể làm là không thể phản ứng với những thay đổi lâu dài trong nhu cầu năng lượng, có nghĩa là nếu bạn nhịn ăn chuột trong vài ngày, con chuột đã bị cắt não này, sau đó bắt đầu cho thức ăn vào miệng nó, lượng thức ăn mà nó ăn không thay đổi, vì vậy cơ bản là nó không ăn một bữa lớn hơn như bạn sẽ làm nếu bạn nhịn ăn trong vài ngày và sau đó được cho ăn lại.
Và thí nghiệm đó cùng với các sự kiện khác đã dẫn đến ý tưởng rằng trong thân não và sau đó là phần phía sau nhất của não bạn, có những mạch thần kinh kiểm soát một cách nào đó.
của một bữa ăn, và sau đó là khoảng thời gian 10 phút hoặc 20 phút để quyết định khi nào một bữa ăn nên kết thúc, và trong não trước, chủ yếu là ở vùng dưới đồi, có các mạch thần kinh theo dõi mức năng lượng dự trữ tổng thể của tôi, mức độ mỡ trong cơ thể của tôi, những thứ có thể dao động theo khoảng thời gian, chẳng hạn như, vài ngày khi bạn nhịn ăn, và những trung tâm não trước này phản hồi để giao tiếp với thân não và điều chỉnh các mạch thân não kiểm soát kích thước của một bữa ăn để phù hợp với hai khoảng thời gian này.
Vì vậy, đó là cách tôi nghĩ về mạch thần kinh điều khiển việc ăn uống ở mức độ cao nhất. Rõ ràng là còn rất nhiều điều khác đang diễn ra bên dưới điều đó. Thú vị.
Bạn đã đề cập đến mỡ cơ thể và rằng bằng cách nào đó, não đang theo dõi lượng mỡ trong cơ thể. Điều đó đã thu hút sự chú ý của tôi vì trong khi điều đó hoàn toàn hợp lý, tôi muốn biết điều đó xảy ra như thế nào nếu chúng ta biết cơ chế. Câu hỏi thứ hai là tại sao lại là mỡ cơ thể mà không phải là mỡ cơ thể và khối lượng cơ bắp hoặc mỡ cơ thể và trọng lượng cơ thể tổng thể, điều gì đang được tín hiệu giữa mỡ cơ thể và não cho phép não theo dõi mỡ cơ thể, và tại sao bạn nghĩ rằng mỡ cơ thể là tín hiệu quan trọng?
Tôi nhận ra rằng nó đại diện cho một nguồn dự trữ năng lượng, nhưng chắc chắn còn có những điều khác về trạng thái cơ thể là quan trọng. Vâng. Chắc chắn có những điều khác về trạng thái cơ thể là quan trọng, và còn có những điều khác về sinh lý học chắc chắn được điều chỉnh ngoài mỡ cơ thể. Nhưng mỡ cơ thể là độc đáo vì nó đại diện cho nguồn dự trữ năng lượng này.
Vì vậy, mạch thần kinh điều chỉnh hành vi ăn uống theo một cách nào đó rất độc đáo vì nó có nguồn dự trữ năng lượng này. Chúng tôi cũng nghiên cứu cơn khát trong phòng thí nghiệm của tôi và việc uống nước, và bạn không có một nguồn dự trữ nước trong cơ thể của bạn, đúng không? Và điều đó đúng với hầu hết mọi thứ khác. Nhưng đối với mỡ, chúng ta có nguồn dự trữ năng lượng này, vì vậy rất quan trọng để não biết còn lại bao nhiêu và sau đó điều chỉnh hành vi và phối hợp với điều đó để bạn biết.
từ những con chuột gầy mà có thể điều chỉnh sự thèm ăn của những con chuột béo phì. Vì vậy, ông ấy đã thực hiện thí nghiệm này, và thực sự đã phát hiện ra rằng khi kết nối tuần hoàn của hai dòng chuột béo phì này, những con chuột gầy đã có thể giảm cân và trở nên gầy hơn. Điều này cho thấy rằng có một yếu tố nào đó trong máu của những con chuột gầy đang điều chỉnh sự thèm ăn của những con chuột béo phì.
Cuối cùng, vào năm 1994, nhóm của Jeff Friedman đã xác định được gen mã hóa cho leptin, hormone này được sản xuất chủ yếu bởi các tế bào mỡ. Khi leptin được phát hiện, nó đã mở ra một cánh cửa mới trong việc hiểu biết về cách mà cơ thể điều chỉnh cân nặng và sự thèm ăn. Leptin hoạt động như một tín hiệu cho não biết rằng cơ thể đã có đủ năng lượng dự trữ và do đó, giảm cảm giác thèm ăn.
Khi mức leptin cao, não sẽ nhận được tín hiệu rằng cơ thể không cần ăn thêm, trong khi mức leptin thấp sẽ kích thích cảm giác đói. Điều này giúp duy trì cân nặng và điều chỉnh lượng thức ăn mà chúng ta tiêu thụ. Tuy nhiên, ở những người béo phì, mặc dù họ có mức leptin cao, nhưng cơ thể của họ có thể trở nên kháng với hormone này, dẫn đến việc não không nhận được tín hiệu đúng và vẫn cảm thấy đói.
Vì vậy, câu chuyện về leptin không chỉ là về một hormone, mà còn là về cách mà cơ thể chúng ta điều chỉnh sự thèm ăn và cân nặng, và nó mở ra nhiều câu hỏi thú vị về dinh dưỡng, sức khỏe và cách chúng ta có thể quản lý cân nặng của mình trong tương lai.
bởi một trong những biến thể này trong sự thèm ăn của chuột kiểm soát, vì vào thời điểm đó insulin đã được biết đến, glucagon cũng đã được biết đến.
Có một số hormone đã được biết đến liên quan đến chuyển hóa, vì vậy thật hợp lý khi có thể có một hormone có thể điều chỉnh mức độ mỡ trong cơ thể.
Và điều họ phát hiện ra, điều thật đáng chú ý, khi bạn kết nối chuột béo phì với các biến thể DB, bạn cơ bản kết nối tuần hoàn của chúng, vì vậy hormone được truyền giữa hai con.
Chuột OB, biến thể này giảm cân một cách đáng kể.
Thực tế, chỉ trong vài tuần, nó trông giống như một con chuột bình thường.
Nó chỉ ngừng ăn, nó mất gần như toàn bộ mỡ trong cơ thể, và về cơ bản ở mọi khía cạnh trở thành một con chuột bình thường.
Chuột DB, không có gì thực sự xảy ra.
Nó vẫn béo phì và vẫn ăn uống thái quá.
Và dựa trên chỉ một mảnh dữ liệu đó, Doug Coleman đã giả thuyết rằng điều đang diễn ra là hai đột biến này là đột biến trong một hormone và một thụ thể.
Chuột OB có một đột biến trong hormone đến từ mỡ, vì vậy nó không thể sản xuất hormone này đến từ mỡ, và tín hiệu đến não biết bạn có bao nhiêu mỡ.
Và chuột DB có một đột biến trong thụ thể, vì vậy nó không thể cảm nhận hormone.
Và đó chỉ là một ý tưởng, đó là một giả thuyết.
Nhưng vào những năm 1980, khi công nghệ tiến bộ, khi sinh học phân tử được phát minh, việc nhân bản gen trở nên khả thi.
Một số người đã cố gắng xác định những đột biến gen nào đang xảy ra trong những con chuột này khiến chúng béo phì như vậy.
Và Jeff cơ bản đã nhân bản Leptin và cho thấy rằng, thực tế, Doug đã hoàn toàn đúng.
Đột biến OB là một đột biến trong hormone này, Leptin.
Và sau đó, Millennium Pharmaceuticals đã chỉ ra rằng đột biến DB thực sự là một thụ thể.
Và đó là một phát hiện quan trọng vì một vài lý do.
Một là vì gen OB này chỉ được biểu hiện trong mỡ.
Nó được biểu hiện hoàn toàn trong mô mỡ.
Và mức độ biểu hiện của nó tỷ lệ thuận trực tiếp với lượng mỡ trong cơ thể bạn.
Khi bạn tăng cân, sự biểu hiện của hormone này tăng lên theo cách tuyến tính, và sau đó nó được tiết vào máu. Mức độ Leptin trong máu của bạn là một chỉ số trực tiếp về dự trữ mỡ trong cơ thể của bạn. Receptor cho Leptin, receptor Leptin, dạng chức năng của nó, được biểu hiện gần như hoàn toàn trong não. Và nó được biểu hiện ở tất cả các vùng não mà chúng ta đã biết từ những nghiên cứu trước đây là quan trọng cho cảm giác thèm ăn. Về cơ bản, sự biểu hiện của receptor này cung cấp cho bạn một bản đồ trong não về các tế bào thần kinh điều khiển cơn đói.
Và điều gì xảy ra là khi bạn giảm cân, mức độ Leptin trong máu của bạn giảm, vì bạn đã mất mô mỡ, sự vắng mặt của hormone đó gửi tín hiệu đến tất cả các tế bào thần kinh có receptor Leptin trong não. Chúng không nhận được tín hiệu rằng tôi đang đói. Và về cơ bản, điều này khởi đầu toàn bộ phản ứng duy trì cân bằng đối với tình trạng đói. Một phần lớn của điều này rõ ràng là cảm giác đói tăng lên, nhưng cũng là giảm tiêu hao năng lượng, giảm nhiệt độ cơ thể, thậm chí giảm khả năng sinh sản, vì bạn không muốn sinh sản nếu bạn đang đói. Giảm chuyển động tự phát. Tất cả những điều này.
Và suy nghĩ là, mà tôi nghĩ là hoàn toàn chính xác, là hormone Leptin này là một phần của vòng phản hồi tiêu cực, từ mỡ đến não, mà về cơ bản cho bạn biết về mức độ dự trữ mỡ trong cơ thể và mức độ cấp bách để tìm bữa ăn tiếp theo. Thật thú vị. Như tôi nhớ, Công ty Dược phẩm Amgen đã sở hữu bằng sáng chế cho Leptin với hy vọng rằng nó sẽ trở thành thuốc giảm cân nổi tiếng, với logic là nếu bạn có thể uống hormone này theo cách nào đó hoặc kích hoạt con đường này, thì não sẽ bị đánh lừa nghĩ rằng có nhiều mỡ cơ thể hơn, nhiều dự trữ năng lượng hơn so với thực tế, và sau đó mọi người sẽ cảm thấy ít đói hơn, ăn ít hơn và giảm mỡ cơ thể. Vậy điều gì đã xảy ra với điều đó? Chúng ta có biết tại sao nó không hoạt động không? Vâng. Đó là một câu hỏi tuyệt vời.
Có rất nhiều sự phấn khích khi Leptin được nhân bản, vì người ta nghĩ rằng chúng ta đã chữa được bệnh béo phì. Đã có một cuộc đấu giá cho bằng sáng chế, Amgen đã thắng, tôi nghĩ số tiền khoảng 20 triệu đô la thanh toán upfront cộng với tiền bản quyền, mà vào thời điểm đó, tôi có thể nói là vẫn là một số tiền lớn, nhưng thậm chí còn lớn hơn. Nó sẽ chỉ là một giọt nước trong biển so với những gì các công ty sẽ đầu tư vào các loại thuốc ăn kiêng tiềm năng. Đúng vậy. Vào thời điểm đó, và vẫn là một số tiền lớn ngày nay, họ đã thực hiện một thử nghiệm lâm sàng, tiêm Leptin dưới da cho những người béo phì, và họ không giảm được nhiều cân. Câu hỏi đặt ra là tại sao? Và điều được tiết lộ sau đó là thách thức với Leptin là những người béo phì không có mức Leptin thấp. Phần lớn, họ thực sự có mức Leptin cao. Và điều họ gặp phải là trạng thái kháng Leptin. Điều này tương tự như một người mắc bệnh tiểu đường loại 2. Không phải vì họ thiếu insulin, mà là vì họ thực sự có mức insulin cao theo thời gian, và do đó, các mô đích ngừng phản ứng với insulin. Suy nghĩ là điều này cũng tương tự trong bệnh béo phì và Leptin. Sau đó, họ đã quay lại và thực hiện một phân tích lại của thử nghiệm lâm sàng đó. Và hỏi rằng nếu bạn lấy tất cả những người này và phân loại họ theo mức Leptin ban đầu của họ. Một số người có mức Leptin tương đối thấp, một số có mức cao hơn, một số có mức Leptin rất cao. Và sau đó hỏi rằng nếu chúng ta phân tích lại dữ liệu, Leptin có hiệu quả như thế nào? Và như bạn có thể mong đợi, những người có mức Leptin thấp nhất đã giảm cân nhiều nhất khi bạn cho họ loại thuốc này, và những người có mức Leptin cao nhất đã giảm cân ít nhất. Vì vậy, có một lý do hợp lý cho một kịch bản mà trong đó Leptin có thể hoạt động, hoặc trong số những người có lý do nào đó có mức Leptin thấp hơn, những người này không phải là những người có đột biến như chuột OB, họ có một chút Leptin, họ chỉ không có mức Leptin bất thường.
mức cao, hoặc ngược lại sau khi giảm cân.
Vì vậy, sau khi bạn đã giảm nhiều cân, mức Leptin của bạn giảm mạnh, chúng trở nên rất thấp,
và một phần lý do, đó là một phần lớn lý do tại sao rất khó để giữ cân nặng
là vì mức Leptin đó quá thấp.
Và vì vậy, đã có suy nghĩ trong một thời gian dài rằng đó là một kịch bản mà việc điều trị cho người
bằng Leptin có thể thực sự hữu ích để giúp họ giữ cân nặng.
Tại sao điều đó không trở thành một loại thuốc cho ứng dụng đó, tôi thực sự không hiểu, có điều gì đó
liên quan, tôi nghĩ, đến ngành dược phẩm, đến kinh tế, với một loạt các vấn đề khác không nhất thiết phải là khoa học.
Nhưng tôi nghĩ rằng vẫn còn, trong tương lai, có khả năng rằng nó có thể quay trở lại cho
chỉ định đó, đặc biệt là bây giờ chúng ta có những loại thuốc GLP-1 này, và bây giờ có hàng triệu
người đang giảm cân rất nhiều, và có thể họ muốn chuyển sang một loại thuốc khác để giữ cân nặng.
Chúng ta chắc chắn sẽ nói về GLP-1, Ozympic, và một số hợp chất liên quan trong vài phút tới.
Nhưng trước khi làm điều đó, tôi rất muốn đề cập đến vấn đề đang xảy ra trong não
khi chúng ta cảm thấy đói, tiếp cận một bữa ăn, quyết định ăn gì, và quyết định khi nào thì đủ.
Có phải có các mạch riêng biệt hoặc ít nhất là các nơ-ron riêng biệt cho mỗi bước đó không?
Và nếu bạn có thể, bạn có thể hướng dẫn chúng tôi qua quá trình đó trông như thế nào vì chúng ta làm điều đó
mỗi ngày, hầu hết mọi người đều làm điều đó mỗi ngày trừ khi họ nhịn ăn, nhiều lần mỗi ngày, điều gì đang
xảy ra trong não và cơ thể của chúng ta khi chúng ta nghĩ về và tiếp cận một bữa ăn, tiêu thụ một bữa ăn,
và quyết định đủ?
Vì vậy, có những nơ-ron khác nhau mà ưu tiên tham gia vào các khía cạnh khác nhau của những quá trình đó.
Vì vậy, tôi nghĩ chúng ta thường chia hành vi ăn uống và nhiều loại hành vi có động lực khác thành các giai đoạn
tìm kiếm và tiêu thụ.
Vì vậy, giai đoạn tìm kiếm là giai đoạn của hành vi mà bạn đang, ví dụ, tìm kiếm thực phẩm.
Đó là việc tìm kiếm.
Tất cả là những hành động dẫn đến hành vi thực tế, mà sau đó chúng ta gọi là giai đoạn hoàn tất. Đó thực sự là việc đưa thức ăn vào miệng và ăn nó. Và suy nghĩ chung là bốn mạch não này trong vùng dưới đồi (hypothalamus) quan trọng hơn, đặc biệt là trong vùng dưới đồi, nhưng cũng có những phần khác của bốn mạch não cũng quan trọng hơn cho giai đoạn tìm kiếm thức ăn. Còn các mạch não ở thân não thì quan trọng hơn cho giai đoạn hoàn tất, tức là việc đưa thức ăn vào miệng và liếm, nhai, nuốt, và tất cả những điều đó.
Trong vùng dưới đồi, có một nhóm tế bào thần kinh được gọi là tế bào thần kinh AGRP. AGRP chỉ là một từ viết tắt, và nó đại diện cho peptide liên quan đến thức ăn, nhưng điều đó không thực sự quan trọng. Chúng cực kỳ quan trọng cho giai đoạn tìm kiếm thức ăn, cho việc tìm kiếm thức ăn, cho mong muốn tìm thấy thức ăn và tiêu thụ nó khi bạn đói.
Xin lỗi, chỉ muốn đề cập đến các tế bào thần kinh AGRP và giai đoạn tìm kiếm thức ăn này. Chúng có được biết đến là kết nối với các khu vực của não và cơ thể kích thích mong muốn di chuyển không? Bởi vì tôi nghĩ về việc khi tôi đói, nếu tôi đang ngồi ở bàn làm việc hoặc gì đó, tôi cần đứng dậy và tìm thức ăn, cần đi bộ đến bữa trưa hoặc đến tủ lạnh. Chúng có liên kết nào đó với các mạch thúc đẩy vận động không?
Chà, chúng phải thúc đẩy những điều đó, nhưng chúng không liên kết trực tiếp với bất kỳ mạch nào trong số đó. Chúng liên kết trực tiếp với các mạch não khác trong bốn mạch não liên quan đến động lực. Vì vậy, cách chúng tôi nghĩ về những loại tế bào thần kinh như tế bào thần kinh AGRP đang hoạt động, chúng không trực tiếp giao tiếp với các mạch vận động để bảo bạn di chuyển chân hoặc tay để lấy bánh sandwich hoặc bất cứ thứ gì. Thay vào đó, chúng đang tạo ra một vấn đề chung mà động vật phải giải quyết, đó là tôi đói, tôi cần tìm thức ăn, sẽ thật tuyệt nếu tôi có thể có một cái bánh sandwich. Và sau đó, động vật sử dụng tất cả khả năng tư duy của nó để giải quyết vấn đề đó. Vì vậy, chúng chỉ ở đó để đặt ra mục tiêu, không phải để chỉ đạo giải pháp.
Tại các tế bào thần kinh AGRP này, có vài nghìn tế bào thần kinh ở đáy vùng dưới đồi. Về cơ bản, đây là phần dưới cùng, phần dưới nhất của não trước, vì vậy chỉ có một quần thể tế bào nhỏ, nhưng lại có tầm quan trọng lớn trong việc kiểm soát hành vi ăn uống. Nếu bạn kích thích những tế bào này ở một con chuột hoặc chuột cống không đói, con vật sẽ ăn uống một cách tham lam như thể nó đang đói khát. Nếu bạn làm im lặng những tế bào này, động vật sẽ chết đói, vì vậy bạn có thể cho chúng ăn, nhưng chúng sẽ không ăn tự nguyện cho đến khi bạn phải cho chúng an tử vì chúng đã giảm cân quá nhiều. Hoạt động của các tế bào thần kinh AGRP này được cho là theo dõi nhu cầu năng lượng của cơ thể. Một lý do được cho là như vậy là vì chúng biểu hiện các thụ thể cho leptin, hormone mà tôi vừa nói đến, hormone này đến từ mỡ và báo hiệu mức dự trữ mỡ trong cơ thể. Leptin ức chế các tế bào thần kinh AGRP. Vì vậy, như bạn có thể mong đợi, nếu bạn có nhiều mỡ trong cơ thể, thì một tế bào thần kinh biểu hiện điều đó kiểm soát cơn đói sẽ ít hoạt động hơn so với khi bạn có rất ít mỡ trong cơ thể. Đó là một cơ chế mà leptin kiểm soát cơn đói. Chúng tôi tại phòng thí nghiệm của tôi đã nghiên cứu vai trò của các tế bào thần kinh AGRP này từ một góc độ hơi khác, đó là, và điều này liên quan đến câu hỏi của bạn về những gì xảy ra khi chúng ta tiếp cận thực phẩm, khi chúng ta bắt đầu một bữa ăn, và để hỏi, các mẫu hoạt động của chúng là gì? Mức độ hoạt động tự nhiên của quần thể tế bào thần kinh này khi một con vật ăn một bữa ăn là gì? Đây là một câu hỏi rất cơ bản. Một điều mà tôi nghĩ chúng tôi đã muốn biết từ lâu nhưng không thực sự có thể giải quyết cho đến khoảng 10 năm trước vì công nghệ chưa tồn tại, vì đây là một quần thể tế bào rất nhỏ nằm sâu trong não. Vì vậy, một trong những thí nghiệm đầu tiên mà chúng tôi thực hiện trong phòng thí nghiệm của tôi là điều tra điều đó, để hỏi lần đầu tiên điều gì xảy ra với các tế bào thần kinh AGRP này khi một con vật ăn. Và vì vậy, một trong những sinh viên tốt nghiệp đầu tiên của tôi, Yu Mingchen, đã sử dụng một công nghệ gọi là sợi.
Quang phổ học cho phép chúng ta đưa một sợi quang vào não của chuột, từ đó chúng ta có thể ghi lại sự phát quang từ các tế bào thần kinh AGRP, mà chúng ta có thể sử dụng như một chỉ số cho hoạt động của chúng. Nó cơ bản là sử dụng một cảm biến canxi, vì canxi là một đại diện cho hoạt động thần kinh. Một trong những thí nghiệm đầu tiên mà anh ấy thực hiện, anh ấy nói, hãy làm cho con vật cảm thấy đói. Các tế bào thần kinh AGRP sẽ rất hoạt động vì con vật đang đói và sau đó hãy cho nó một chút thức ăn và xem điều gì xảy ra trong bữa ăn. Dự đoán của chúng tôi là các tế bào thần kinh AGRP sẽ dần dần giảm hoạt động khi con vật ăn và mức độ hormone trong máu bắt đầu thay đổi, phản hồi để ức chế các tế bào thần kinh này.
Điều chúng tôi phát hiện thật sự bất ngờ. Tôi nhớ khi anh ấy phát hiện ra điều này, cơ bản là tôi chạy vào văn phòng của mình và nói, Zach, tôi đã cho chuột một miếng thức ăn nhưng điều kỳ lạ nhất đã xảy ra, các tế bào thần kinh đã tắt gần như ngay lập tức. Và tôi nói, Yu Ming, bạn đã mắc sai lầm. Không sao cả. Bạn chỉ mới bắt đầu học sau đại học. Điều này xảy ra. Hãy quay lại và lặp lại thí nghiệm và sau đó chúng ta sẽ thảo luận về nó. Nhưng anh ấy đã làm điều đó nhiều lần. Anh ấy nói, bạn biết đấy, Zach, mỗi lần tôi làm điều này đều xảy ra như vậy. Họ cho chuột đói thức ăn và các tế bào thần kinh AGRP trong chỉ vài giây, hoạt động của chúng đã giảm mạnh về mức độ mà một con chuột đã được cho ăn, thậm chí trước khi chúng ăn miếng thức ăn đầu tiên.
Và vì vậy, Yu Ming đã tiến hành một loạt các thí nghiệm, cố gắng hiểu điều gì đang xảy ra. Và điều anh ấy cơ bản đã chỉ ra bằng cách thay đổi loại thức ăn mà anh ấy cho chúng hoặc khả năng tiếp cận thức ăn hoặc mức độ đói của chuột trong việc đo lường phản ứng của các tế bào thần kinh AGRP là những gì các tế bào thần kinh này đang làm là dự đoán. Chuột nhìn vào thức ăn, nó nhìn vào độ ngon miệng của nó, tưởng tượng mức độ đói của chuột, mức độ dễ tiếp cận của nó. Và sau đó, trong vài giây, các tế bào thần kinh này dự đoán lượng thức ăn mà chuột sẽ ăn trong bữa ăn sắp tới.
Và vì vậy, về cơ bản, những nơ-ron này biết con chuột sẽ ăn bao nhiêu trước khi con chuột thậm chí còn cắn miếng đầu tiên.
Bạn có thể chứng minh điều này bằng một phân tích rất đơn giản, trong đó bạn cho con chuột ăn những loại thức ăn khác nhau và bạn xem xét mức độ giảm của các nơ-ron AGRP khi con chuột nhìn thấy và ngửi thấy thức ăn.
Sau đó, bạn vẽ biểu đồ sự giảm này so với – sự giảm này xảy ra trong khoảng ba giây, bốn giây, cái gì đó như vậy.
Bạn xem con chuột sẽ ăn bao nhiêu trong 30 phút tiếp theo, bạn chỉ cần vẽ một đường thẳng.
Đây là một trong những kết quả đầu tiên từ phòng thí nghiệm của tôi và nó thực sự gây bất ngờ cho tất cả chúng tôi.
Tôi nghĩ mọi người đều như vậy.
Nhưng nó đã minh họa một chủ đề mà chúng tôi đã thấy lặp đi lặp lại, đó là những mạch này điều khiển trạng thái bên trong, điều khiển những thứ như đói và khát, điều mà chúng liên tục làm là dự đoán tương lai.
Chúng có thể cảm nhận những tín hiệu từ cơ thể cho bạn biết về những gì đã xảy ra nhưng những tín hiệu đó thì chậm và bạn không muốn chờ 20 phút từ thức ăn mà bạn đã tiêu thụ để đến dạ dày và sau đó từ từ bắt đầu vào ruột để tìm hiểu nội dung dinh dưỡng của bữa ăn.
Bạn muốn cố gắng tìm ra điều đó càng sớm càng tốt, đúng không?
Và vì vậy, động vật học được, có lẽ thông qua kinh nghiệm, rằng, được rồi, cái gì đó có mùi như thế này và trông như thế này, nó có khoảng này nhiều calo và tôi biết tôi đang đói như thế này, vì vậy tôi sẽ ăn khoảng này và sau đó thông tin đó sẽ được truyền đến những mạch này để bắt đầu quá trình no bụng trước khi bữa ăn bắt đầu.
Có phải là no bụng hay là ngừng tìm kiếm thức ăn để động vật hoặc nếu tôi dịch sang một người thì quyết định, được rồi, bây giờ tôi sẽ tiêu thụ cái bánh sandwich này, gói thức ăn này.
Đó là một câu hỏi tuyệt vời.
Vì vậy, chúng tôi không hoàn toàn biết câu trả lời.
Một cách giải thích về dữ liệu mà tôi vừa cho bạn thấy là chính xác như bạn đã nói, là những nơ-ron này kiểm soát việc tìm kiếm thức ăn mà thôi, chúng không kiểm soát việc ăn uống và vì vậy điều này là hoàn hảo.
Bạn thấy thức ăn, bạn biết nó có đủ calo, các nơ-ron ngừng hoạt động và sau đó bạn ở đó và ăn nó, bạn chuyển từ giai đoạn thèm ăn sang giai đoạn tiêu thụ. Nhưng điều đó dường như không phải là toàn bộ lời giải thích vì nếu bạn kích thích nhân tạo những nơ-ron này, tức là ngăn chặn sự giảm xuống không bao giờ xảy ra, chỉ cần kích thích chúng liên tục, các cơ bắp sẽ chỉ ngồi đó và ăn.
Vì vậy, bạn không thể tách rời hoàn toàn, mặc dù chúng ta thích phân biệt giữa thèm ăn và tiêu thụ và chúng ta biết rằng ở những phần khác nhau của não có những phần quan trọng hơn cho cái này so với cái kia, thực tế là toàn bộ hành vi này liên kết với nhau và bạn không thể tách rời chúng hoàn toàn.
Có một số ý tưởng về điều này có nghĩa là gì. Một ý tưởng mà tôi vừa đề cập là bắt đầu quá trình no trước khi bữa ăn bắt đầu. Một ý tưởng khác mà bạn đã đề cập có thể là một phần của câu trả lời là giảm bớt động lực thèm ăn và cho phép chuyển sang hành vi tiêu thụ. Một ý tưởng khác là, và tôi gọi những ý tưởng này vì chúng ta vẫn chưa thực sự biết câu trả lời chính xác cho mục đích là gì và sinh học luôn khó để trả lời tại sao một điều gì đó xảy ra. Bạn có thể tìm ra điều gì xảy ra nhưng lý do tại sao nó tiến hóa theo cách đó thì rất khó khăn.
Một ý tưởng khác là nó liên quan đến những gì chúng ta gọi là phản ứng giai đoạn não bộ, cần thiết để chuẩn bị cho bạn cho một bữa ăn, đúng không? Ví dụ nổi tiếng, đây là Pavlov, cơ bản là huấn luyện chó để liên kết tiếng chuông với việc trình bày thức ăn và sau đó cuối cùng tiếng chuông một mình cũng khiến chó tiết nước bọt trong sự vắng mặt của bất kỳ thức ăn nào. Và tiết nước bọt là một ví dụ về phản ứng giai đoạn não bộ. Mục đích của điều đó là để có các enzyme trong miệng của bạn mà cơ bản sẽ tiêu hóa thức ăn và đưa chúng đến đó ngay trước khi bạn cần chúng. Nhưng cũng có một số điều khác như việc tiết insulin xảy ra như một phản ứng.
Đối với các tín hiệu thực phẩm, sự thay đổi trong axit dạ dày, động lực ruột, tất cả những điều này đang chuẩn bị cho bữa ăn diễn ra. Và một ý tưởng khác là nó có thể là một phần trong đó nhưng có lẽ nó đang thực hiện tất cả những điều này.
Như nhiều bạn đã biết, tôi đã sử dụng AG1 hơn 10 năm nay. Vì vậy, tôi rất vui mừng khi họ tài trợ cho podcast này. Để rõ ràng, tôi không sử dụng AG1 vì họ là nhà tài trợ, mà họ là nhà tài trợ vì tôi sử dụng AG1. Thực tế, tôi sử dụng AG1 một lần và thường là hai lần mỗi ngày. Và tôi đã làm điều đó kể từ khi bắt đầu vào năm 2012.
Có rất nhiều thông tin mâu thuẫn hiện nay về dinh dưỡng đúng cách. Nhưng đây là những gì có vẻ như có sự đồng thuận chung. Dù bạn là người ăn tạp, người ăn thịt, người ăn chay hay người thuần chay, tôi nghĩ rằng có sự đồng ý chung rằng bạn nên lấy phần lớn thực phẩm của mình từ các nguồn chưa qua chế biến hoặc chế biến tối thiểu, điều này cho phép bạn ăn đủ nhưng không ăn quá nhiều, nhận đủ vitamin và khoáng chất, probiotics và vi chất dinh dưỡng mà tất cả chúng ta cần cho sức khỏe thể chất và tinh thần.
Bây giờ, cá nhân tôi là một người ăn tạp và tôi cố gắng lấy phần lớn thực phẩm của mình từ các nguồn chưa qua chế biến hoặc chế biến tối thiểu. Nhưng lý do tôi vẫn sử dụng AG1 một lần và thường là hai lần mỗi ngày là vì nó đảm bảo tôi nhận đủ tất cả các vitamin, khoáng chất, probiotics, v.v. Nhưng nó cũng có các adaptogen để giúp tôi đối phó với căng thẳng. Nó cơ bản là một chính sách bảo hiểm dinh dưỡng nhằm bổ sung chứ không thay thế thực phẩm chất lượng.
Vì vậy, bằng cách uống một phần AG1 vào buổi sáng và một lần nữa vào buổi chiều hoặc buổi tối, tôi đáp ứng tất cả các nhu cầu dinh dưỡng cơ bản của mình. Và tôi, giống như nhiều người khác sử dụng AG1, báo cáo cảm thấy tốt hơn rất nhiều ở nhiều khía cạnh quan trọng, chẳng hạn như mức năng lượng, tiêu hóa, giấc ngủ và nhiều hơn nữa. Vì vậy, trong khi nhiều thực phẩm bổ sung hiện có thực sự hướng đến việc đạt được một kết quả cụ thể, AG1 là dinh dưỡng cơ bản được thiết kế để hỗ trợ tất cả các khía cạnh của sức khỏe liên quan đến sức khỏe tinh thần và sức khỏe thể chất.
Nếu bạn muốn thử AG1, bạn có thể truy cập drinkag1.com/huberman để nhận một ưu đãi đặc biệt. Họ sẽ tặng bạn năm gói du lịch miễn phí với đơn hàng của bạn cùng với một năm cung cấp vitamin D3K2. Một lần nữa, đó là drinkag1.com/huberman.
Thật thú vị. Tôi có một số câu hỏi, nhưng tôi nghĩ câu hỏi mà tôi sẽ đặt lên hàng đầu là tối hôm qua chúng tôi đã đi ăn tối ở New York và tôi rất đói. Tôi đã không ăn nhiều trong ngày hôm đó và tôi đang mong chờ một miếng bít tết ngon. Họ mang ra bánh mì, bánh mì Pháp, vì đó là nhà hàng Pháp. Tôi đã cắn một miếng. Tôi nhận ra đó là bánh mì Pháp ngon tuyệt. Bơ thì thật tuyệt vời và tôi đã ăn một ít bánh mì với bơ, điều mà tôi rất thích.
Vâng. Sau đó họ mang thêm và rồi họ bắt đầu mang ra, tôi không biết ai đã gọi chúng vì tôi không gọi, món khai vị. Và tôi nhận ra rằng đây sẽ là một bữa ăn phong phú hơn, chứa nhiều calo hơn và đột nhiên sự thèm ăn của tôi cho các món khai vị giảm xuống vì tôi biết rằng còn nhiều thức ăn khác đang đến.
Vâng. Nếu tôi không biết rằng còn nhiều thức ăn khác đang đến, tôi nghĩ tôi sẽ tiêu thụ nhiều món khai vị hơn, mà cũng trông rất ngon. Rõ ràng là có điều gì đó đang diễn ra với các nơ-ron AGRP này vào lúc này. Bạn đang tích hợp dựa trên thông tin mới. Chính xác.
Ở đầu kia của quang phổ, tôi đã thực hiện một tập solo về rối loạn ăn uống và đặc biệt là chứng biếng ăn tâm thần, và một trong những điều mà tôi học được từ các chuyên gia trong lĩnh vực này, các bác sĩ tâm thần làm việc trong lĩnh vực này và các nhà khoa học làm việc trong lĩnh vực này, là những người mắc chứng biếng ăn cực kỳ nhạy cảm với hàm lượng calo của thực phẩm, rằng hệ thống thị giác của họ và có lẽ các hệ thống khác đã trở thành những máy tính gần như siêu chính xác về lượng calo trong thực phẩm. Họ đã dành rất nhiều nhận thức cho điều đó. Đôi khi điều này có thể gần như đi vào hoặc được đặt trong lĩnh vực ám ảnh, nhưng họ nhìn thấy thực phẩm và có thể cho bạn biết rất nhiều về lượng calo trong những thực phẩm này. Ngay cả sự kết hợp thực phẩm với một biên độ sai số rất nhỏ.
Điều đó dẫn đến việc tránh thức ăn trong điều kiện đó, rõ ràng là vậy.
Vì vậy, tôi phải giả định rằng các nơron AGRP này có liên quan đến loại vấn đề này.
Một cái đại diện cho sự điều chỉnh.
Trong trường hợp ví dụ mà tôi đã đưa ra và trong trường hợp khác, hãy gọi nó đúng như nó là,
bởi vì chứng chán ăn tâm thần là một trong những tình trạng tâm thần nguy hiểm nhất, thật đáng buồn, là một sự rối loạn điều chỉnh bệnh lý, một sự rối loạn điều chỉnh không thích ứng.
Vậy điều gì được biết về các nơron AGRP này ở con người, có nghĩa là chúng có tồn tại ở con người không?
Có lẽ chúng biểu hiện thụ thể leptin.
Giống như chúng có khả năng tích hợp thông tin cả dựa trên nhận thức từ trải nghiệm ngay lập tức, hình ảnh, khứu giác, nhưng cũng rất nhiều từ trải nghiệm trước đó, như một miếng thịt hamburger.
Tôi không thể nói cho bạn biết nó có bao nhiêu calo.
Tất cả những gì tôi biết là nó chủ yếu là protein và một ít chất béo.
Những nơron này đang làm gì?
Chúng có quyền truy cập vào cái gì?
Chúng nghe có vẻ như, mỗi khi chúng ta nghe về vùng dưới đồi, tôi nghĩ đến những động lực rất cơ bản, nhưng bạn đang nói về một phân tích khá tinh vi của một sự kiện theo thời gian thực đang thúc đẩy những quyết định hành vi khá tinh tế và cập nhật điều đó, điều này là rất quan trọng.
Chúng ta đều là các nhà thần kinh học, nhưng đối với mọi người đang nghe và xem, đây là một điều rất quan trọng.
Điều này tinh vi như việc quyết định xem ai là bạn hay kẻ thù hoặc quyết định xem bạn thích một bộ phim hay không.
Đây là một quá trình xử lý khá tinh vi.
Đây không phải là ăn, không ăn hay ăn ít hơn hoặc ăn nhiều hơn.
Đây không phải là những công tắc.
Đây là những núm điều chỉnh.
Chính xác.
Có rất nhiều điều ở đây.
Tôi sẽ cố gắng giải thích điều đó.
Điều đầu tiên tôi muốn nói là chúng có mặt ở con người, và con người có các nơron agirapinerons.
Các nơron agirapinerons ở người biểu hiện thụ thể leptin, và chúng tôi nghĩ rằng các chức năng rất giống nhau.
Đó là một trong những điều tốt đẹp thực sự về việc nghiên cứu những loại vấn đề này, như các cơ chế cơ bản của cơn đói, cơn khát.
Bởi vì những điều này rất quan trọng cho sự sống sót, chúng đã trải qua sự chọn lọc rất mạnh mẽ.
Nhiều thành phần của các hệ thống này được lập trình di truyền, có nghĩa là đây là các loại tế bào có một mục đích duy nhất, trong trường hợp này là kiểm soát cơn đói. Chúng được đánh dấu bởi các gen cụ thể, và những gen này được bảo tồn qua các cuộc cách mạng. Chúng ta cũng biết rằng con đường này, con đường agirapineron, rất quan trọng ở con người do di truyền học của con người.
Chỉ để thêm một chút thông tin ở đây, có một tập hợp neuron đồng hành gọi là neuron POMC, thúc đẩy cảm giác no, vì vậy có thể nói là sự cân bằng giữa cơn đói và cảm giác no, agirapinerons thúc đẩy cơn đói, trong khi neuron POMC thúc đẩy cảm giác no. Chúng được xen kẽ trong cùng một phần của vùng dưới đồi. Chúng là các sợi trục (axon) chiếu tới các vùng não hạ lưu giống hệt nhau, và sau đó người ta nghĩ rằng hai loại neuron này cạnh tranh với nhau để kiểm soát sự thèm ăn, và sự cạnh tranh đó diễn ra thông qua các neuropeptide mà chúng giải phóng, một trong số đó là một chất chủ vận cho một thụ thể hạ lưu, và một cái khác là một chất đối kháng.
Chúng ta biết từ di truyền học ở người rằng trong số những người béo phì nghiêm trọng, các đột biến trong con đường này, agirapinerons và các mục tiêu hạ lưu trực tiếp của chúng, là khá phổ biến. Thật sao? Vậy có thể nói rằng một phần nào đó của tình trạng béo phì là do di truyền ở mức độ hoạt động của neuron hoặc mạch thần kinh không? Tôi nghĩ rằng việc điều chỉnh trọng lượng cơ thể phần lớn là do di truyền. Nó có tính di truyền cao. Có một câu hỏi về việc bao nhiêu trong số đó là do các gen đơn lẻ, và con số mà mọi người trích dẫn, và điều này là trong số những người béo phì nghiêm trọng, không chỉ là những người mà bạn đã thấy ai đó thừa cân, mà là những người có các hội chứng mà họ rất béo phì từ khi còn rất nhỏ. Trong số những người đó, khoảng 10% có các đột biến trong con đường này, và nó có thể là hormone POMC này, hoặc một enzyme trong các tế bào đó xử lý POMC thành dạng đúng, hoặc trong thụ thể hạ lưu cho POMC, được gọi là thụ thể melanocortin 4.
Và vì vậy, trong số những người béo phì nghiêm trọng, những người đã di truyền béo phì nghiêm trọng từ thời thơ ấu, có khoảng 10% có đột biến trong con đường này. Vì vậy, rất rõ ràng rằng con đường này liên quan đến việc điều chỉnh trọng lượng cơ thể ở con người. Béo phì di truyền, mặc dù có một thành phần di truyền rất mạnh, nhưng không liên quan đến các đột biến gen đơn lẻ, mà liên quan đến tác động của nhiều đột biến. Nhưng chúng ta biết rằng ngay cả trong loại béo phì đa gen có nhiều nguyên nhân di truyền khác nhau, não bộ đóng vai trò quan trọng, và một trong những lý do chúng ta biết điều đó là nếu bạn nhìn vào các gen thông qua các nghiên cứu liên kết di truyền đã được liên kết với trọng lượng cơ thể, và có rất nhiều nghiên cứu liên kết di truyền cố gắng tìm các đột biến liên quan đến việc bạn gầy hay béo, có khoảng 1.000 gen đã được liên kết với việc điều chỉnh trọng lượng cơ thể. Và phần lớn trong số đó được biểu hiện trong não. Chúng rất giàu có cho các quá trình não bộ, điều này là hợp lý vì trọng lượng cơ thể được kiểm soát bởi lượng thức ăn nạp vào, và não bộ kiểm soát hành vi, và cũng kiểm soát chi tiêu năng lượng. Vì vậy, có thể không quá ngạc nhiên, nhưng rõ ràng rằng các đột biến trong các gen trong não là quan trọng đối với trọng lượng cơ thể, điều này nhất quán với kết quả của các nghiên cứu sinh đôi. Vì vậy, nếu bạn nhìn vào sinh đôi đơn hợp tử so với sinh đôi khác hợp tử, ước tính về tính di truyền của trọng lượng cơ thể là khoảng 80%. Chúng ta nên giải thích về sinh đôi đơn hợp tử và sinh đôi khác hợp tử. Tôi đã nói về điều đó trước đây trong podcast, chỉ để nhấn mạnh cho mọi người. Chắc chắn rồi, chỉ là sinh đôi giống hệt so với sinh đôi khác hợp tử, cơ bản là như vậy. Và vì vậy, bằng cách so sánh trọng lượng cơ thể của họ khi họ trở thành người lớn, bạn có thể có được cảm nhận về việc bao nhiêu trong số này là di truyền so với môi trường. Và có khoảng 80% được cho là, sự biến đổi giữa các cá nhân được cho là có một thành phần di truyền. Wow. Vì vậy, tôi không nghĩ rằng hầu hết mọi người nhận ra điều đó. Vâng.
Và nhiều cuộc tranh luận mà chúng ta nghe ngày nay là, vì có những điều mà mọi người có thể làm để giảm mỡ cơ thể, tập thể dục, ăn uống khác đi, v.v., có thể chấp nhận dược phẩm, nếu điều đó là phù hợp, dường như có một cuộc tranh luận, theo tôi, thật ngớ ngẩn về việc liệu mọi người nên ăn uống tốt hơn và tập thể dục hay cho rằng tất cả sự béo phì mà họ có thể gặp phải là do nguyên nhân di truyền và do đó chỉ cần dùng thuốc theo toa. Ý tôi là, tại sao lại không phải là sự kết hợp của nhiều yếu tố?
Đúng vậy. Đối với tôi, dường như tại sao mọi người lại không chấp nhận một hoặc tất cả các công cụ mà họ có thể chi trả và an toàn cho họ?
Vì vậy, tôi chỉ muốn nêu điều đó ra, bởi vì ngay khi điều này được đề cập, mọi người bắt đầu nghĩ, ồ, ngay khi chúng ta gán một nguồn gốc di truyền cho điều gì đó, chúng ta đang loại bỏ trách nhiệm cá nhân. Nhưng tất nhiên, có những người, tôi biết những người đã vật lộn với cân nặng của họ suốt cuộc đời, đối với những người mà một số dược phẩm mới như Ozempic đã mang lại cho họ cơ hội cuối cùng để giảm cân và cảm thấy tốt hơn và tập thể dục một cách an toàn, chẳng hạn. Tôi hoàn toàn đồng ý với điều đó. Tôi nghĩ có một sự hiểu lầm về điều này, về việc điều gì có nghĩa là di truyền có thể thừa hưởng. Và tôi nghĩ điều này đi đến cốt lõi của việc tại sao nhiều người thấy điều này khó tin rằng có một thành phần di truyền mạnh mẽ đến vậy đối với trọng lượng cơ thể. Và đó là ý tưởng rằng nếu bạn nhìn vào mọi người, chẳng hạn như 75 năm trước, họ gầy hơn rất nhiều. Và bạn nhìn vào mọi người ngày nay, và bắt đầu từ khoảng những năm 1970, có một sự bùng nổ về trọng lượng cơ thể và tăng tỷ lệ béo phì. Đó là khi nó bắt đầu vào giữa những năm 70. Và khoảng những năm 1970 là khi nhiều điều đó bắt đầu xảy ra. Ăn vặt. Có rất nhiều lời giải thích. Dầu hạt, ăn vặt. Nhân tiện, tôi không nghĩ đó là lý do, mọi người ạ. Tôi nghĩ có rất nhiều lý do. Nhưng những lý thuyết đang lan truyền hiện nay trên mạng xã hội là, tôi có một danh sách các lý thuyết về lý do tại sao béo phì đã gia tăng.
Bạn có mọi thứ từ dầu hạt đến đồ ăn vặt, đến điện thoại thông minh, đến các thuyết âm mưu, đến những điều điên rồ.
Thật điên rồ.
Phạm vi các giả thuyết thật điên rồ.
Đúng vậy.
Ý tôi là, những thách thức, một số trong số đó có thể đúng, nhưng thật khó để thử nghiệm những điều đó một cách thực nghiệm vì chúng đang xảy ra trong toàn bộ dân số, đúng không?
Nhưng tôi nghĩ điều mà mọi người khó hiểu là làm thế nào mà trong khoảng 50 hoặc 75 năm, đã có sự bùng nổ về béo phì, trong khi môi trường đã thay đổi, nhưng di truyền học của con người thì không thay đổi trong khoảng thời gian đó.
Nó không đủ nhanh để con người tiến hóa. Vì vậy, không thể do các đột biến ở con người, đúng không?
Còn về việc thoái hóa thì sao?
Theo hiểu biết của tôi, trong một loài, sự tiến hóa của các chất dinh dưỡng là rất chậm.
Nhưng các đột biến xuất hiện, như đột biến OB, và sau đó bạn có thể có những phiên bản động vật rất béo một cách nhanh chóng, đúng không?
Chà, bạn biết đấy, nếu đó là một alen lặn, bạn cần hai bản sao, và ngay lập tức, bạn có một con chuột lớn gấp bốn lần một con chuột bình thường, và tất cả đều được giải thích bằng việc tăng trọng lượng cơ thể.
Vì vậy, điều đó có thể xảy ra rất nhanh trong một loài.
Điều hiếm gặp là một nhánh hoàn toàn mới của một loài có chức năng thích nghi rất mới.
Điều đó có vẻ hiếm hơn.
Vì vậy, điều đó đúng.
Chắc chắn, có một số thứ mất nhiều thời gian để tiến hóa hơn những thứ khác.
Nhưng với con người, chúng ta đang nói về chỉ hai thế hệ.
Không có đủ thời gian cho bất kỳ sự tiến hóa nào có ý nghĩa xảy ra.
Thế hệ baby boomer, đúng không?
Hào phóng.
Hào phóng.
Đó là tôi, đúng không?
Và sau đó là những gì khôn ngoan, chàng trai thế hệ millennials theo sau.
Chính xác.
Vì vậy, tôi nghĩ điều mà mọi người khó hiểu là làm thế nào mà sự gia tăng trọng lượng cơ thể này rõ ràng là do môi trường, đúng không?
Bởi vì đó là tất cả những gì đã thay đổi với môi trường.
Điều đó có nghĩa là, thứ nhất, vấn đề đã thay đổi về mặt di truyền, nhưng cũng đúng như tôi đã nói rằng trọng lượng cơ thể cực kỳ di truyền. Đây là một trong những đặc điểm di truyền nhất và có thể lên tới khoảng 80%. Điều duy nhất, một trong những điều duy nhất mà chúng ta biết là thực sự di truyền hơn trọng lượng cơ thể là chiều cao, đúng không? Hầu hết các bệnh tật không di truyền như trọng lượng cơ thể. Làm thế nào bạn có thể giải thích điều đó?
Ý tưởng là như thế này, có một sự phân bố trọng lượng cơ thể giữa các cá nhân. Vì vậy, trong bất kỳ xã hội nào, vào bất kỳ thời điểm nào, một số người sẽ gầy hơn. Một số người sẽ béo phì hơn. Sự phân bố đó, vị trí của bạn trong sự phân bố đó chủ yếu được xác định bởi di truyền. Vì vậy, bạn có thể là người có gen tiết kiệm, khiến bạn tiết kiệm năng lượng. Và vì vậy bạn sẽ có xu hướng béo phì hơn, hoặc bạn có thể là người có gen khác khiến bạn ít đói hơn, vì vậy bạn sẽ có xu hướng gầy hơn.
Môi trường làm gì thì sẽ dịch chuyển toàn bộ sự phân bố đó. Vì vậy, về cơ bản, trung bình sẽ dịch chuyển để mọi người, hoặc hầu hết mọi người, trở nên nặng hơn. Và vì vậy, một câu nói mà mọi người đôi khi sử dụng là di truyền nạp đạn và môi trường bóp cò. Vì vậy, về cơ bản, di truyền xác định xu hướng của bạn, và sau đó môi trường có thể làm lộ ra điều đó.
Và vì chúng ta đã có sự thay đổi trong môi trường nơi có tất cả những điều này, và chúng ta không biết chính xác những điều gì đã thay đổi, chúng rất quan trọng, nhưng có rất nhiều thực phẩm chế biến siêu tinh vi, thực phẩm có vị ngon miệng, cùng với nhiều thứ khác mà bạn đã đề cập, dầu hạt, ai biết điều đó có quan trọng không. Một số người có những đột biến tiềm ẩn khiến họ rất nhạy cảm với thực phẩm ngon miệng. Trong một thời gian trước đây, họ có thể đã gầy, nhưng bây giờ vì họ có khả năng tiềm ẩn đó để nhạy cảm với thực phẩm chế biến siêu tinh vi, họ giờ đây tăng cân rất nhiều trong môi trường mà chúng ta đang sống.
Nó vẫn liên quan đến di truyền, nhưng cũng cần yếu tố môi trường. Ý tôi là, bạn chỉ cần lùi lại một bước, đúng không? Bạn có thể làm cho bất kỳ ai gầy đi chỉ bằng cách đưa họ vào tù và chỉ cho họ ăn 1.500 calo. Ý tôi là, chúng tôi đã thực hiện những loại thí nghiệm như vậy. Đây là một thí nghiệm nổi tiếng, thí nghiệm đói Minnesota, đúng không? Họ cơ bản đã đưa mọi người vào tù, nhưng đây là trong Thế chiến II, họ đã lấy một nhóm tình nguyện viên khỏe mạnh, cho họ ăn 1.600 calo mỗi ngày, chỉ hỏi điều gì sẽ xảy ra nếu bạn cơ bản là nửa đói người. Và không có gì ngạc nhiên khi họ giảm một lượng lớn cân nặng. Tất cả những gì họ nghĩ đến là thức ăn. Cơ thể họ cơ bản nhiệt độ giảm xuống, nhịp tim giảm xuống, họ chỉ trở nên ám ảnh với thức ăn. Bạn có thể làm điều đó cho bất kỳ ai, đúng không? Nhưng trong một môi trường nhất định nơi bạn không ở trong tình huống đó, thì xu hướng tăng cân của bạn sẽ được xác định bởi di truyền, đó là ý tưởng. Tôi rất trân trọng mô tả đó, và tôi biết rất nhiều người khác cũng sẽ như vậy, vì lời giải thích cho sự gia tăng béo phì chưa được mô tả với mức độ chính xác và chi tiết như vậy liên quan đến các tương tác giữa di truyền và môi trường. Có công bằng khi nói rằng điều đã thay đổi trong môi trường của chúng ta là sự sẵn có miễn phí của thực phẩm không? Hôm qua tôi đã đi bộ qua một sân bay và cứ mỗi 20 mét lại có một máy bán hàng tự động hoặc một nhà hàng. Chi phí cho calo thì khá thấp. Tôi sẽ lập luận rằng việc có được thực phẩm dinh dưỡng chất lượng cao và ngon miệng thì đắt đỏ. Nhưng việc có được calo thì khá rẻ. Tôi nghĩ đó là một giả thuyết hợp lý. Đây là một trong nhiều giả thuyết hợp lý, và tôi sẽ cảm thấy ngạc nhiên nếu nó không góp phần vào điều đó. Nhưng thực tế là, những câu hỏi ở cấp độ dân số này, thật khó để thực sự biết, vì bạn không thể thực hiện một thí nghiệm. Chúng tôi không thể tạo ra một xã hội song song nơi chúng tôi thao tác một trong những biến số này và xem…
Nếu mọi người trở nên béo phì.
Tôi nghĩ rằng có lẽ sự sẵn có của thực phẩm, sự sẵn có miễn phí, chi phí thấp là một phần trong đó.
Một phần khác có lẽ, mặc dù, một lần nữa, điều này chưa được chứng minh, là những thực phẩm siêu chế biến này có một số đặc điểm khiến mọi người dễ tăng cân.
Có một công trình rất đẹp từ Kevin Hall tại NIH đã nghiên cứu về điều này.
Theo ý kiến của tôi, ông là người tốt nhất hiện nay thực hiện nghiên cứu về béo phì ở người, và ông thực hiện những thí nghiệm mà ông đưa người vào NIH, vào bệnh viện, nhập viện trong vài tuần để ông có thể kiểm soát chính xác những gì họ ăn.
Và ông đã thực hiện một thí nghiệm rất đẹp, trong đó, ông đã có các đầu bếp chuẩn bị hai loại thực phẩm, một loại siêu chế biến, và loại còn lại không phải siêu chế biến, tức là thực phẩm nguyên chất hơn, lành mạnh hơn, nhưng đã được chăm sóc rất kỹ để khi họ đưa thực phẩm cho những người đánh giá độc lập, những người nếm thử, họ sẽ nói: “Đây là hai món ăn có độ ngon tương đương.”
Vì vậy, tôi thích món ăn siêu chế biến này cũng như món ăn không siêu chế biến này.
Một ví dụ về món ăn siêu chế biến là gì?
Như một món macaroni và phô mai đóng gói với thịt xông khói so với một ít mì bên cạnh một loại rau và một miếng cá hồi ngon hoặc gì đó?
Chính xác.
Đúng rồi.
Và đưa mọi người vào bệnh viện, cho phép họ ăn nhiều như họ muốn, trước tiên, với các bữa ăn siêu chế biến.
Vì vậy, họ đã có sự lựa chọn các bữa ăn siêu chế biến trong vài tuần và sau đó chuyển họ sang các bữa ăn không siêu chế biến và cũng thực hiện theo thứ tự ngược lại.
Vì vậy, nửa còn lại của những người tham gia, họ đã nhận được thực phẩm thông thường trước, sau đó họ nhận được thực phẩm siêu chế biến.
Điều ông phát hiện là mặc dù mọi người đánh giá các món ăn có độ ngon tương đương, nhưng họ đã ăn nhiều hơn rất nhiều với thực phẩm siêu chế biến và thực sự họ đã tăng cân trong khoảng thời gian hai tuần khi họ được cung cấp thực phẩm siêu chế biến và sau đó khi bạn chuyển họ, họ đã giảm cân.
Ý tưởng ở đây là bạn có thể có hai loại thực phẩm mà bạn có sở thích như nhau, nhưng có điều gì đó về thực phẩm siêu chế biến khiến bạn ăn nhiều hơn khi bạn thực sự tiêu thụ nó. Có một số lý do về việc tại sao điều đó có thể xảy ra. Một lý do là những thực phẩm siêu chế biến này đã được tối ưu hóa để có tỷ lệ chất béo, đường và protein phù hợp nhằm thúc đẩy việc tiêu thụ nhiều hơn khi bạn bắt đầu ăn chúng. Điều đó có thể là một phần của vấn đề.
Một lý do khác là một điều lớn về thực phẩm nguyên chất là chúng cần nhiều năng lượng hơn để tiêu hóa và có khối lượng lớn hơn. Một trong những điều nổi bật từ nghiên cứu đó là nếu bạn chỉ nhìn vào hình ảnh của các bữa ăn, chúng có cùng số lượng calo, nhưng có vẻ như có nhiều thực phẩm hơn rất nhiều trên thực phẩm không chế biến so với thực phẩm siêu chế biến, và điều đó chỉ đơn giản là vì thực phẩm nguyên chất lớn hơn vì chúng không có mật độ năng lượng cao.
Và chúng ta biết rằng, ví dụ, khối lượng là một tín hiệu chính trong ngắn hạn để điều chỉnh lượng thực phẩm tiêu thụ. Vì vậy, nếu bạn chỉ ăn nhiều khối lượng hơn, điều đó có thể có giá trị. Và có rất nhiều điều như vậy. Tôi nghĩ đó là một giả thuyết hợp lý khác, nhưng sự thật là chúng ta thực sự không biết.
Tôi có một giả thuyết và tôi không muốn buộc bạn phải suy đoán, nhưng với việc bạn đã nghiên cứu và phát hiện ra rằng các nơ-ron trong các mạch liên quan đến hành vi ăn uống và tiêu thụ có thể học hỏi dựa trên kinh nghiệm và kỳ vọng, tôi nghĩ rằng thật công bằng khi ít nhất hỏi ý kiến của bạn về điều này.
Tôi đã chú ý rất nhiều đến bối cảnh mà công chúng nghĩ về, hãy gọi chúng là chế độ ăn kiêng loại bỏ, nơi mọi người chỉ ăn thịt hoặc chuyển sang chế độ ăn thuần chay hoặc thực hiện một số chế độ ăn uống hạn chế thời gian hoặc làm bất kỳ điều gì khác đã được chứng minh là thúc đẩy giảm cân, miễn là mọi người tuân thủ các quy luật của nhiệt động lực học và tiêu thụ ít calo hơn so với lượng calo họ đốt cháy. Tôi thực sự tin vào nguyên tắc calo vào và calo ra.
Và có một số con đường khác nhau để đến đó, một số đau đớn hơn, một số ít đau đớn hơn, và điều đó phụ thuộc vào lối sống cá nhân, tập thể dục và nhiều yếu tố khác. Nhưng hãy giả sử trong một khoảnh khắc, dựa trên công trình của Kevin về thực phẩm chế biến cao so với thực phẩm nguyên chất, rằng có một quá trình học hỏi diễn ra khi chúng ta ăn, và quá trình học hỏi này diễn ra theo thời gian đến mức mà não bộ và cảm giác thèm ăn của chúng ta bắt đầu liên kết các biến số như hương vị, chất dinh dưỡng vĩ mô, protein, chất béo và carbohydrate, cũng như kiến thức về chất dinh dưỡng vĩ mô. Một miếng cá chủ yếu là protein, có một ít chất béo, một bát cơm chủ yếu là carbohydrate, có một ít protein, nếu thêm một miếng bơ vào, cũng có một ít chất béo, điều này có vẻ khá rõ ràng. Nhưng hương vị, hàm lượng chất dinh dưỡng vĩ mô, calo, mà chúng ta đã biết rằng những người mắc chứng biếng ăn rất giỏi trong việc đếm bằng mắt. Vì vậy, có thể họ đại diện cho một cực đoan bệnh lý của điều này. Và hàm lượng chất dinh dưỡng vi mô, có thể cả hàm lượng axit amin, như là có bao nhiêu leucine. Bây giờ hầu hết mọi người không nghĩ về việc có bao nhiêu leucine trong một bữa ăn, nhưng chúng ta biết rằng leucine quan trọng cho một số khía cạnh của chuyển hóa cơ bắp, nó có mặt trong một số loại protein và không có trong những loại khác, bạn sẽ tìm thấy ít leucine hơn trong một loại rau so với một miếng thịt gà, và vân vân. Và khi mọi người ăn chủ yếu thực phẩm không chế biến hoặc chế biến tối thiểu và không kết hợp với nhau, vì vậy chúng ta không nói về việc hầm tất cả lại với nhau hoặc xay tất cả lại với nhau, điều này nghe có vẻ kinh khủng, đúng không? Bông cải xanh, cơm và ức gà xay lại với nhau nghe thật khủng khiếp, nhưng nếu ăn riêng với một chút dầu ô liu và một miếng bơ, thì nghe có vẻ khá ngon. Nhưng thực phẩm chế biến cao theo một cách nào đó là sự kết hợp của các chất dinh dưỡng vĩ mô, chất dinh dưỡng vi mô nếu có, và các đặc điểm khác của thực phẩm mà các nơ-ron trong não dường như chú ý đến, và sau đó tạo ra một hương vị thống nhất, như một miếng Dorito, đúng không? Vâng.
Một thanh kẹo mà chúng ta gắn vào sản phẩm, chúng ta gắn vào tên của thực phẩm chế biến sẵn lên bao bì, nhưng tôi có thể tưởng tượng, và đây là giả thuyết rằng điều đó là “gây nhầm lẫn” cho các mạch thần kinh của chúng ta theo cách không phù hợp với yêu cầu nhiệt động lực học về việc chúng ta đốt cháy bao nhiêu so với việc chúng ta cần ăn bao nhiêu. Trong khi đó, khi tôi ăn một miếng thịt bò và một ít rau, tôi thực sự muốn ăn ít carbohydrate hơn sau đó. Nếu tôi ăn carbohydrate trước, đối với tôi, điều đó thật khó khăn vì tôi rất thích hương vị của carbohydrate, đặc biệt là khi chúng kết hợp với chất béo, nhưng dường như có một thời gian dễ dàng hơn trong việc điều chỉnh lượng thức ăn khi mọi người lùi lại và nói, “Tôi sẽ tiêu thụ thực phẩm nguyên chất chế biến tối thiểu,” và tôi đoán không chỉ vì họ đang cố gắng để khỏe mạnh hơn. Đó có thể là điều kích thích sự chuyển biến, nhưng bộ não bắt đầu học mối quan hệ giữa khối lượng thực phẩm, mùi, vị, những thứ này trông như thế nào, và cảm giác no ở mức độ, “Ôi, đó là đủ axit amin vì tôi đã ăn một miếng cá, vì vậy có thể tôi không cần tiêu thụ nhiều những thứ khác,” hoặc, “Rau cung cấp khối lượng và chất xơ, và thường thì rau cũng có thể rất ngon,” vì vậy có sự liên kết giữa các chất dinh dưỡng, calo và hương vị theo cách phù hợp hơn với nhu cầu năng lượng của sinh vật, trong trường hợp này là chúng ta, con người, mà thực phẩm chế biến sẵn cao cấp bỏ qua. Bây giờ, tôi nhận ra rằng điều đó có phần dài dòng và xin lỗi, nhưng khán giả của tôi đã quen với điều đó. Mỗi khi tôi cố gắng đưa ra một vấn đề để thảo luận mà tôi muốn nghĩ rằng có thể ít nhất kích thích một số suy nghĩ bổ sung về một bối cảnh, trong trường hợp này là dinh dưỡng và hành vi ăn uống, mà đối với nhiều người thực sự rất khó hiểu, và đây là lý do tại sao, và đây là điều cuối cùng tôi sẽ nói. Tôi có vài người bạn đã rất thừa cân suốt cuộc đời họ, đối với những người mà chế độ ăn sau đây đã hoạt động rất hiệu quả. Tôi không phải là một huấn luyện viên ăn kiêng.
Tôi không phải là một chuyên gia dinh dưỡng.
Tôi không giả vờ là một người như vậy.
Tôi nói rằng hãy ăn các loại protein như thịt, cá, trứng, rau và trái cây, và làm điều đó trong vài tháng, sau đó thêm tinh bột vào khi bạn cảm thấy phù hợp dựa trên lượng thức ăn bạn tiêu thụ, và không sai, tất cả họ đều giảm cân rất nhiều.
Họ rất hài lòng với điều đó.
Họ thêm vào một lượng tinh bột tối thiểu.
Họ giữ được cân nặng, và họ cũng tập thể dục, nhưng không nhiều hơn so với trước đây trong hầu hết các trường hợp.
Tôi không nghĩ rằng đó là thịt hay cá hay rau củ per se.
Tôi nghĩ rằng họ cuối cùng phát triển được sự đánh giá cao về những gì các loại thực phẩm khác nhau cung cấp cho họ về những gì họ thực sự cần, và không sai, tất cả họ đều nói, “Ôi, tôi đã đến một bữa tiệc và tôi đã ăn một miếng bánh, và nó không còn ngon với tôi sau ba hoặc bốn miếng.”
Điều đó cũng thú vị.
Tôi chỉ muốn biết ý kiến của bạn về điều này.
Chúng tôi không định nghĩa bất kỳ chế độ ăn kiêng mới nào.
Tôi không bán bất kỳ chế độ ăn kiêng nào.
Tôi không làm bất kỳ điều đó, nhưng tôi thấy thật tuyệt vời rằng khi mọi người bắt đầu ăn thực phẩm nguyên chất ít chế biến, tôi phải giả định rằng não của họ thay đổi liên quan đến sự thèm ăn, cơn thèm, và một kiểu hiểu biết vô thức về những gì thực phẩm đang cung cấp cho họ hoặc không, và thực phẩm chế biến cao cơ bản bỏ qua tất cả điều này và chỉ khiến bạn tiêu thụ nhiều hơn, có lẽ với hy vọng nhận được điều gì đó mà bạn có thể không nhận được chút nào hoặc rằng bạn cần tiêu thụ rất nhiều loại thực phẩm này để có được.
Có nhiều ý tưởng thú vị ở đây.
Có hai điều hiện lên trong tâm trí tôi khi nghĩ về những gì bạn vừa nói.
Một điều là ý tưởng về những gì đang diễn ra khi những người này tiêu thụ chế độ ăn đơn giản hơn, nhiều thực phẩm nguyên chất hơn.
Một điều mà tôi nghĩ có khả năng rất cao đang diễn ra là hiện tượng no cảm giác đặc hiệu đang được kích hoạt.
No cảm giác đặc hiệu chỉ là ý tưởng rằng khi bạn tiếp xúc lặp đi lặp lại với một hương vị hoặc vị nhất định, bạn cơ bản sẽ mất cảm giác thèm ăn cho nó.
Bạn sẽ có sự mất cảm giác thèm ăn cụ thể cho hương vị hoặc vị đó.
Đó là lý do tại sao, như bạn đã nói, cơ bản là nếu bạn bắt đầu ăn protein, sau cùng, tôi không muốn ăn thêm cá hồi nữa, nhưng bây giờ tôi muốn một chút carbohydrate vì bạn có cảm giác no đặc thù về cảm quan.
Thực tế, điều này đã được biết đến rằng nếu bạn đơn giản hóa chế độ ăn uống của mình, làm cho chế độ ăn trở nên thật đơn giản với chỉ một vài món, thì cảm giác no đặc thù về cảm quan có thể khiến bạn ăn ít hơn, cơ bản là vì có ít sự đa dạng trong chế độ ăn của bạn và bạn không muốn ăn thêm món đó nữa.
Tôi nghĩ rằng nhiều chế độ ăn thực ra không phải là về macronutrient cụ thể hay thực phẩm cụ thể, mà chỉ đơn giản là họ đang giảm sự đa dạng trong chế độ ăn. Cuối cùng, bạn sẽ cảm thấy chán khi ăn cùng một món.
Ý tưởng đứng sau điều này là nó quan trọng về mặt tiến hóa để bạn ăn một chế độ ăn đa dạng. Đó có thể là lý do bạn muốn ăn đồ ngọt sau khi đã ăn một bữa mặn, và vân vân.
Một ý tưởng thứ hai mà tôi nghĩ đến là, như bạn đã đề cập, ý tưởng về việc học. Rất nhiều về sở thích của chúng ta đối với thực phẩm không phải là bẩm sinh, mà được thúc đẩy bởi việc học, đúng không?
Có một số thứ là bẩm sinh. Nếu bạn đặt đường lên lưỡi của một em bé, nó sẽ cười, cho thấy rằng nó thích điều đó, và nếu bạn đặt một thứ gì đó đắng, nó sẽ nhăn mặt, và một con chuột cũng sẽ làm điều tương tự, một con chuột sơ sinh.
Hầu hết hương vị và cảm nhận về thực phẩm không chỉ đơn giản là ngọt hay đắng, mà là một cảm giác phức tạp hơn nhiều liên quan đến mùi, liên quan đến vị, và sau đó là cách mà những vị và mùi đó tương tác với các tác động sau khi tiêu hóa của các chất dinh dưỡng.
Vì vậy, việc cảm nhận những chất dinh dưỡng đó trong dạ dày và trong ruột của bạn, chủ yếu là trong ruột của bạn, được cho là sẽ phản hồi lại và thay đổi sở thích của bạn đối với những thực phẩm này.
Có rất nhiều ví dụ về điều này mà bạn có thể tưởng tượng từ trải nghiệm hàng ngày. Hầu hết mọi người, lần đầu tiên họ uống bia hoặc lần đầu tiên họ uống một ly cà phê, đều thấy nó khó chịu, đúng không?
Bởi vì nó cực kỳ đắng, nhưng sau đó chúng ta lại thèm những thứ này vì chúng ta biết
chúng tác động đến cơ thể của chúng ta như thế nào, chúng ta thích những gì chúng làm cho cơ thể của chúng ta, và điều đó không chỉ khiến chúng ta tiêu thụ chúng như thể chúng là thuốc, mà thực sự chúng ta thay đổi cách cảm nhận của chính mình về hương vị đó.
Chúng ta thực sự bắt đầu thưởng thức hương vị mà trước đây chúng ta thấy ghê tởm, và điều đó là vì cảm giác của chúng ta về việc một thứ gì đó là tốt hay xấu phụ thuộc vào trạng thái bên trong của chúng ta.
Và vì vậy, đây là một ý tưởng thú vị, có lẽ về những thực phẩm siêu chế biến có rất nhiều thành phần khác nhau và sự kết hợp không tự nhiên như vậy, có lẽ quá trình học hỏi về hàm lượng dinh dưỡng của các loại thực phẩm và hương vị khác nhau trở nên kém hiệu quả vì não bộ không quen với điều đó.
Não bộ quen với việc nói, “Đây là một miếng thịt gà và đây chủ yếu là protein.”
Và vì vậy, tôi có thể đánh giá từ điều này, tôi có thể kết nối hương vị này với hàm lượng axit amin, nhưng một thứ gì đó đa dạng như vậy, có thể khó hơn để làm.
Và không phải là các nơ-ron trong ruột và các hormone được sản xuất bởi ruột khi chúng ta tiêu hóa thức ăn, và các nơ-ron trong não điều khiển sự thèm ăn và việc ăn uống phải được điều chỉnh theo hàm lượng chất dinh dưỡng vĩ mô vì đó là những màu sắc chính của dinh dưỡng, và dinh dưỡng là cách mà chúng ta có thể tồn tại hàng ngày, đúng không?
Ý tôi là, tôi không cố gắng nghe có vẻ tinh vi hơn khi những thuật ngữ đơn giản đã đủ. Điều tôi đang nói cơ bản là các nơ-ron trong não của chúng ta điều khiển những hành vi này, cả việc ăn và ngừng ăn, một thành phần hoặc một bữa ăn hoàn chỉnh, không thể được điều chỉnh theo một sản phẩm thực phẩm cụ thể, hoặc theo thịt gà, hoặc theo trứng, hoặc theo bít tết, hoặc theo đậu lăng, mà thay vào đó là theo hàm lượng axit amin, đặc biệt là hàm lượng axit amin thiết yếu, axit béo thiết yếu.
Và trong trường hợp carbohydrate, bất cứ thứ gì sẽ thay thế glycogen mà chúng ta có thể đã tiêu hao, đúng không?
Ý tôi là, chúng ta thực sự phân tích nó xuống thành sinh học.
Ăn uống có mục đích, và theo hiểu biết của tôi, mục đích của việc ăn uống là để thay thế những thứ cần thiết, thay vì chỉ để thưởng thức hương vị ngon miệng hay gì đó…
Chắc chắn rồi.
Chắc chắn rồi.
Chắc chắn rồi.
Những tín hiệu cảm giác đó chỉ là những dấu hiệu cho não biết có thể có gì trong chất đó.
Tôi nghĩ nếu bạn nhìn rộng ra sự khác biệt giữa calo và các chất dinh dưỡng đa lượng và vi lượng, tôi sẽ nói rằng những gì bạn thấy là hầu hết các mạch điều khiển cơn đói chủ yếu là cụ thể về calo.
Vì vậy, chúng có thể, ví dụ, một AGR penron, tôi có thể cho đường, chất béo hoặc protein vào dạ dày của một con chuột, và ở mức độ tương đương, ức chế một AGR penron, miễn là chúng có lượng calo bằng nhau.
Thật sao?
Ừ.
Vì vậy, một giọt dầu ô liu vào bụng của một con vật có, giả sử, một chút nhiều hơn, giả sử 120 calo dầu ô liu thì có tác dụng tương đương với 120 calo thịt ức gà.
Ở cấp độ của những AGR penron này, thì đúng là như vậy.
Vậy chúng không quan tâm đến các chất dinh dưỡng đa lượng sao?
Chúng không quan tâm đến các chất dinh dưỡng đa lượng?
Không.
Chúng thực sự quan tâm đến…
Chúng có thể sai.
Chúng thực sự quan tâm đến năng lượng.
Có những mạch thần kinh quan tâm nhiều hơn đến các chất dinh dưỡng đa lượng một cách riêng biệt, mặc dù tôi không nghĩ chúng ta biết nhiều về cách thức hoạt động của chúng.
Tôi nghĩ bằng chứng rõ ràng rằng chất dinh dưỡng đa lượng được bảo vệ mạnh mẽ nhất là protein.
Vì vậy, protein, tôi không nghĩ rằng việc tiêu thụ đường và chất béo được bảo vệ mạnh mẽ theo nghĩa là bạn không sao nếu không ăn đường, đúng không?
Cơ bản là, bạn có thể tổng hợp đường từ các axit amin, ví dụ, và bạn không phát triển một cơn thèm đường cụ thể theo cách mà bạn làm.
Ví dụ, nếu bạn tự deprive bản thân khỏi cơn đói, bạn phát triển một cơn đói protein, hoặc cần thiết…
Tôi nghĩ sự khác biệt là protein bao gồm các axit amin thiết yếu.
Có một điều này… Tôi quên xem có phải chín axit amin, mà cơ thể bạn không thể tổng hợp.
Bạn thực sự cần chúng, nếu không bạn sẽ chết.
Và vì vậy, trong khi đường và chất béo có thể được thay thế bằng các chất dinh dưỡng đa lượng khác, thì còn có những thứ khác mà bạn hoàn toàn cần phải tiêu thụ, như natri clorua, đúng không? Vậy là natri. Nếu bạn tước đoạt một con vật khỏi natri, chúng sẽ phát triển cơn thèm muối. Điều đó thật đáng kinh ngạc, về cơ bản. Và đó hoàn toàn là bẩm sinh. Nhưng tôi nghĩ rằng cơn thèm muối và cơn thèm protein là những thứ có lẽ được điều chỉnh mạnh mẽ nhất ở cấp độ các chất dinh dưỡng đa lượng.
Tôi muốn tạm dừng một chút và ghi nhận một trong những nhà tài trợ của chúng tôi, Element. Element là một loại đồ uống điện giải có tất cả những gì bạn cần. Điều đó có nghĩa là các điện giải, natri, magiê và kali ở đúng lượng và tỷ lệ, và không có gì bạn không cần, tức là không có đường. Bây giờ, tôi và những người khác trong podcast này đã nói về tầm quan trọng sống còn của việc cung cấp đủ nước cho chức năng não bộ và cơ thể. Ngay cả một mức độ mất nước nhẹ cũng có thể làm giảm hiệu suất nhận thức và thể chất. Cũng rất quan trọng để bạn nhận được đủ điện giải. Các điện giải, natri, magiê và kali, rất quan trọng cho chức năng của tất cả các tế bào trong cơ thể bạn, đặc biệt là các nơron, các tế bào thần kinh của bạn.
Uống Element hòa tan trong nước giúp bạn dễ dàng đảm bảo rằng bạn đang nhận được đủ nước và đủ điện giải. Để đảm bảo tôi nhận được lượng nước và điện giải thích hợp, tôi hòa tan một gói Element trong khoảng 16 đến 32 ounce nước khi tôi thức dậy vào buổi sáng và tôi uống nó, về cơ bản là ngay khi tôi thức dậy. Tôi cũng sẽ uống Element hòa tan trong nước trong bất kỳ loại hoạt động thể chất nào tôi đang thực hiện, đặc biệt là vào những ngày nóng khi tôi đổ mồ hôi nhiều, mất nước và điện giải. Họ có rất nhiều hương vị khác nhau của Element rất ngon. Hương vị yêu thích của tôi là dưa hấu, mặc dù tôi thừa nhận tôi cũng thích hương vị mâm xôi và cam chanh. Về cơ bản, tôi thích tất cả các hương vị. Element cũng vừa phát hành một dòng sản phẩm mới là Element có ga trong lon.
Những gói này không phải là những gói bạn hòa tan trong nước. Đây là những lon Element mà bạn mở ra như bất kỳ đồ uống đóng hộp nào khác như soda, nhưng bạn đang nhận được độ ẩm và điện giải mà không có đường. Nếu bạn muốn thử Element, bạn có thể truy cập drinkelement, được đánh vần là lmnt.com/huberman để nhận một gói mẫu Element miễn phí với việc mua bất kỳ hỗn hợp đồ uống Element nào. Một lần nữa, đó là drinkelement.com/huberman để nhận gói mẫu miễn phí.
Nếu chúng ta có thể nói về sự cân bằng trọng lượng cơ thể trong một chút thời gian, tôi nghĩ điều đó sẽ hữu ích. Giả sử ai đó quyết định họ muốn giảm cân. Họ hạn chế calo một chút, có thể bằng cách tập thể dục nhiều hơn hoặc ăn ít hơn hoặc cả hai. Trọng lượng cơ thể của họ giảm một chút. Giả sử họ giảm 10 pound, trong đó có 8 pound là mỡ cơ thể. Họ mất một chút khối lượng cơ bắp. Bây giờ, họ đang ở một trọng lượng cơ thể mới thấp hơn. Liệu các nơ-ron AGRP có được kích thích để khiến họ tìm kiếm nhiều thức ăn hơn không? Nói cách khác, họ có cảm thấy đói hơn và có động lực hơn để tìm và ăn thức ăn không? Hay các nơ-ron AGRP này học được rằng “Này, trọng lượng cơ thể thấp hơn, và tôi không cần phải tìm kiếm quá nhiều thức ăn quá thường xuyên”?
Không. Ý tưởng là các nơ-ron AGRP hoạt động nhiều hơn khi bạn giảm cân. Sự kích hoạt mãn tính của các nơ-ron đó, một phần vì mức leptin trong máu thấp hơn do bạn đã giảm cân, là động lực, động lực điều chỉnh ngược lại khiến bạn tiêu thụ nhiều thức ăn hơn. Nhưng làm thế nào mà mọi người vẫn giữ được trọng lượng? Một phần câu trả lời là họ không. Vậy họ bị ngập trong thức ăn sao? Thật sao? Bởi vì tôi sẽ lập luận rằng, tôi có những người bạn từng rất nặng. Hầu hết trọng lượng thừa là mỡ cơ thể trong một thời gian dài. Họ dường như làm rất tốt khi ăn theo cách mà tôi đã mô tả trước đó. Nhân tiện, tôi không phải là người ủng hộ bất kỳ chế độ ăn kiêng nào cụ thể. Tôi có những người bạn ăn chay, những người bạn ăn thịt, v.v., nhưng cách ăn mà tôi đã mô tả trước đó đã rất thành công với họ. Tôi chưa thực hiện một thử nghiệm kiểm soát ngẫu nhiên.
Đó không phải là công việc của tôi trong lĩnh vực dinh dưỡng, nhưng họ đang làm rất tốt. Họ tuyên bố rằng họ đã no. Họ rất hài lòng với cách mọi thứ đang diễn ra, và tôi không nghe thấy họ thường xuyên cảm thấy đói. Tôi nghe rằng họ luôn cảm thấy no. Vậy nên tôi sẽ nói rằng đã có những nỗ lực trong một thời gian dài để phát triển các chế độ ăn uống giúp mọi người giảm cân một cách nhất quán, và điều đó đã không thành công. Có một số người, vì nhiều lý do khác nhau, có thể giảm cân thành công và giữ được cân nặng đó, và tôi không biết rằng mình có câu trả lời tốt cho những trường hợp cá nhân đó, tại sao họ lại là những ngoại lệ cho quy tắc. Điều gì ở họ là khác biệt mà không hợp lý?
Vì vậy, tôi cũng đã ngừng uống rượu. Đúng vậy. Còn nhiều điều khác nữa. Đúng rồi. Sự điều chỉnh hành vi tốt hơn khi bạn tỉnh táo so với khi bạn sáng tạo. Bạn có thể thay đổi môi trường của mình. Điều này đang đề cập đến phản ứng điều chỉnh ngược lại với việc giảm cân là gì? Điều này đã được nghiên cứu. Nó được nghiên cứu lần đầu tiên trong bối cảnh chi tiêu năng lượng, vì chi tiêu năng lượng thực sự dễ đo lường hơn ở con người so với lượng thức ăn tiêu thụ, vì mọi người không nói cho bạn chính xác những gì họ ăn, nếu họ là những người sống tự do, họ phải điền vào một bảng hỏi. Và ý tưởng là cho mỗi kilogram trọng lượng bạn giảm, tức khoảng 2,2 pound, thì chi tiêu năng lượng của bạn giảm khoảng 30 kilocalories mỗi ngày. Bây giờ, không phải là nhiều, nhưng đó là điều đáng kể, đúng không, 30 calo. Và nếu bạn giảm, như bạn đã nói, 10 pound, thì đó là 150 calo, và điều đó cộng dồn theo thời gian. Một điều thú vị về điều đó là nếu bạn lấy những người từng béo phì, và sau đó họ đã giảm rất nhiều cân, có một nghiên cứu của Rudy Liebel khoảng 25 năm trước đã thực hiện điều này, lấy những người đã giảm khoảng 100 pound, và sau đó lấy một nhóm đối chứng có chiều cao, cân nặng, về cơ bản là cùng thành phần cơ thể với những người đã giảm 100 pound đó, so sánh chi tiêu năng lượng của họ.
Chi tiêu năng lượng ở những người đã giảm cân hoàn toàn thấp hơn khoảng 25% so với những người chưa bao giờ bị béo phì. Và những người đã giảm cân đó, chúng tôi gọi họ là những người béo phì giảm, đó là cách mà họ được gọi trong các nghiên cứu đó. Ý tưởng là bây giờ, với sự thiếu hụt mãn tính này, họ phải ăn ít hơn 25% so với những người có ngoại hình giống họ, cùng chiều cao, cùng cân nặng, để duy trì trọng lượng cơ thể đó. Điều không rõ ràng là liệu điều này có phải vì những người đó luôn có một mức trao đổi chất thấp hơn. Họ luôn được định sẵn để bị béo phì, và sau đó bạn chỉ đang so sánh hai nhóm khác nhau, hay liệu có điều gì đó trong quá trình tăng cân và ở mức cân nặng cao hơn trong một khoảng thời gian dài làm thay đổi não bộ, đến mức khi bạn giảm cân, điều đó trở nên không thể đảo ngược. Nhưng đã có những nghiên cứu xem xét ít nhất một năm, và dường như sự khác biệt trong chi tiêu năng lượng không trở lại trong vòng một năm. Bây giờ một câu hỏi là, liệu đó có thực sự là hiệu ứng lớn? Liệu đó có phải là lý do khiến việc giảm cân khó khăn như vậy, chi tiêu năng lượng, hay là vì bạn cảm thấy đói hơn? Và điều đó thực sự khó đo lường hơn nhiều. Nhưng có một nghiên cứu khác rất hay, lại do Kevin Hall thực hiện, điều tra vấn đề này, đã sử dụng một phương pháp rất thông minh, đó là một loại thuốc. Về cơ bản, điều ông muốn làm là, ông lý luận rằng bạn có thể đo lường trọng lượng cơ thể của mọi người, và bạn có thể đo lường chi tiêu năng lượng của mọi người. Và vì calo vào, calo ra, nếu chúng ta có thể đo lường trọng lượng cơ thể và chi tiêu năng lượng một cách chính xác, chúng ta có thể tính ngược lại xem người đó thực sự ăn bao nhiêu. Vậy hãy xem điều gì xảy ra khi bạn để mọi người giảm cân. Lượng thức ăn của họ thay đổi như thế nào? Nhưng mẹo ở đây là, bạn cần thực hiện điều này theo cách mà bạn không chỉ bảo họ chạy trên máy chạy bộ, vì nếu bạn bảo họ chạy trên máy chạy bộ và giảm cân, thì về cơ bản họ sẽ nghĩ về việc họ đang làm điều đó.
Bạn cần thực hiện điều này một cách kín đáo, để tăng cường tiêu hao năng lượng của họ, khiến họ giảm cân, nhưng mà họ không nhận ra điều đó đang xảy ra. Vì vậy, họ đã cho họ những loại thuốc này, những chất ức chế SGLT2, và đó là một viên thuốc mà bạn có thể uống. Chúng được sử dụng cho bệnh tiểu đường. Chúng chặn một loại protein, SGLT2, trong thận mà cần thiết để glucose được tái hấp thu vào máu.
Vì vậy, về cơ bản, điều xảy ra là bạn sẽ tiểu ra khoảng 90 gram glucose mỗi ngày, nhưng bạn không biết rằng bạn đang làm điều đó. Và điều đó khiến bạn mất năng lượng, và vì vậy những người này sẽ giảm một chút cân nặng. Sau đó, đo lường cách mà lượng thức ăn của họ thay đổi. Và điều đó cho thấy rằng với mỗi hai pound (khoảng 0.9 kg) mà bạn giảm, cơn đói của bạn tăng lên khoảng 100 calo mỗi ngày.
Vì vậy, về cơ bản, bạn có một sự giảm 30 kilocalorie trong tiêu hao năng lượng, giảm 100 kilocalorie trong cảm giác thèm ăn cho mỗi hai pound bạn giảm, trung bình. Một số người sẽ là ngoại lệ, đúng không? Họ sẽ không trải qua điều đó chút nào vì những khía cạnh của sinh lý mà chúng ta không hiểu. Và vì vậy, cơn đói gia tăng dường như là lý do chính khiến mọi người thấy khó khăn trong việc giữ cân nặng.
Điều đó dường như là một sự chuyển tiếp hoàn hảo để nói về GLP1, peptide giống glucagon 1, ozempic manjarro, và những loại thuốc tương tự. Hiểu biết của tôi về lịch sử của những loại thuốc này là một nhà sinh học say mê với những con quái vật Gila, một loài bò sát không cần ăn thường xuyên, đã phát hiện ra một peptide trong máu của chúng gọi là extended, cho phép chúng ăn rất ít, kiềm chế cảm giác thèm ăn ở quái vật Gila.
Và nó có một đồng phân tương tự, tôi không biết chính xác trình tự đồng hình, nhưng có một peptide tương tự được sản xuất ở chuột và ở người mà ức chế cảm giác thèm ăn. Nếu bạn có thể, bạn có thể cho chúng tôi biết những gì đã được biết về cách GLP1 hoạt động để ức chế cảm giác thèm ăn, ở đâu trong cơ thể và/hoặc não, và cái nhìn của bạn về những loại thuốc này và những gì đang xảy ra ở đó, tốt, xấu, thú vị, xấu xí, hoặc bất cứ điều gì khác.
Câu chuyện về GLP1, con quái vật Gila là một thuật ngữ quan trọng, và tôi sẽ nói về điều đó. Thực ra, nó bắt nguồn từ trước đó, khá lâu. Vì vậy, tôi nên lùi lại một bước và nói rằng những loại thuốc này được phát triển để điều trị bệnh tiểu đường, đúng không? Và bệnh tiểu đường là một tình trạng mà cơ bản là bạn có lượng glucose trong máu cao, hoặc vì bạn không sản xuất đủ insulin, hoặc vì insulin của bạn không hiệu quả.
Vào những năm 1920, khoảng thời gian insulin được phát hiện, có một hiện tượng được phát hiện được gọi là “Hiệu ứng Incretan.” Và nó là gì? “Incretan?” “Incretan.” Đúng vậy. Không phải là “Hiệu ứng Cretan.” Không phải “Hiệu ứng Cretan.” Bạn có thể quan sát “Hiệu ứng Cretan” ở nhiều nơi trong cuộc sống hàng ngày và trực tuyến, chỉ là đùa thôi.
Vì vậy, nó được gọi là “Hiệu ứng Incretan.” Bạn có thể nghĩ về nó như là tăng insulin, vì đó là điều mà hiệu ứng này mang lại. Ý tưởng là nếu bạn tiêu thụ glucose qua đường miệng, nếu bạn ăn glucose, so với việc bạn tiêm cùng một lượng glucose qua đường tĩnh mạch, thì sẽ có nhiều insulin được sản xuất hơn khi bạn tiêu thụ glucose qua đường miệng so với khi nó được đưa vào tĩnh mạch. Điều này gợi ý rằng một cái gì đó trong quá trình tiêu thụ glucose khiến nhiều insulin được giải phóng hơn và giúp bạn giảm lượng đường trong cơ thể một cách chính xác và mạnh mẽ hơn.
Thú vị. Điều này có phần trái ngược với trực giác, vì trong tuyến tụy, đúng vậy, insulin được giải phóng từ tuyến tụy, từ tế bào beta, tuyến tụy cảm nhận nồng độ glucose trong máu một cách trực tiếp. Và điều này gợi ý rằng insulin không chỉ được giải phóng để đáp ứng với sự thay đổi trong nồng độ glucose trong máu, mà còn để đáp ứng với một yếu tố thứ hai. Và họ gọi điều đó là một “Incretan.”
Thông qua nhiều thí nghiệm khác nhau, người ta đã chỉ ra rằng “Hiệu ứng Incretan” này đến từ ruột, rằng có một chất nào đó được sản xuất bởi ruột mà khi bạn ăn một bữa ăn, đường đi qua ruột của bạn, điều này tăng cường phản ứng insulin với glucose trong máu.
Và mọi người ngay lập tức nhận ra rằng điều này có thể rất quý giá. Và lý do là, bạn biết đấy, bạn có thể điều trị bệnh tiểu đường bằng cách tiêm insulin, nhưng insulin thì nguy hiểm, đúng không, vì nếu bạn tiêm quá nhiều insulin, bạn có thể tự làm mình hạ đường huyết đến mức nguy hiểm, đúng không? Vì vậy, bạn phải rất cẩn thận. Nhưng điều về “Hiệu ứng Incretan” là nó không gây ra sự giải phóng insulin trực tiếp, mà nó thực sự tăng cường sự giải phóng insulin tự nhiên xảy ra khi lượng glucose trong máu của bạn cao hơn. Vì vậy, nó giống như một bộ khuếch đại cho sự giải phóng insulin tự nhiên.
Vì vậy, về cơ bản trong những năm tiếp theo, bất cứ khi nào ai đó phát hiện ra một hormone mới, họ sẽ kiểm tra, “Có phải đây là ‘Incretan’ không?” và có rất nhiều thất bại, chúng không phải là “Incretan.” Nhưng sau đó, có một hormone khác đến từ tuyến tụy gọi là glucagon, đúng không? Và glucagon, cũng được phát hiện vào những năm 1920, glucagon là loại hormone đối kháng với insulin. Khi lượng đường trong máu giảm, glucagon được giải phóng để khiến gan của bạn giải phóng glucose vào máu. Vì vậy, glucagon và insulin là hai hormone đối kháng này. Glucagon đã được biết đến từ lâu, nhưng mọi người phát hiện vào khoảng những năm 1980 rằng gen glucagon được biểu hiện ở các mô khác ngoài tuyến tụy, và nó được xử lý khác nhau. Protein được xử lý khác nhau để sản xuất ra các hormone khác nhau, các hormone khác ngoài glucagon. Và họ phát hiện có một loại hormone trong ruột, và họ gọi nó là peptide giống glucagon, vì nó đến từ cùng một gen, nhưng nó chỉ khác một chút, nó được cắt ra hơi khác một chút. Và hormone này không phải là “Incretan.”
Vì vậy, về cơ bản nếu bạn đưa nó vào các tế bào beta, bạn sẽ có phản ứng insulin tăng lên khi có glucose. Và vì vậy có ý tưởng rằng, được rồi, điều này có thể là một loại thuốc tuyệt vời cho bệnh tiểu đường, đúng không? Và tôi nên nói rằng còn một “Incretan” khác đã được phát hiện, nó gọi là GIP, G-I-P.
Và điều đó sẽ rất quan trọng khi nói về một số loại thuốc khác, cũng như một hormone đến từ ruột.
Vì vậy, thách thức trong việc biến GLP-1 thành một loại thuốc là nó có thời gian bán hủy cực kỳ ngắn. Thời gian bán hủy của nó khoảng hai phút trong máu.
Vì vậy, ngay cả khi bạn tiêm GLP-1 cho người, nó cũng không thực sự có ích cho bất cứ điều gì. Bạn không giảm được cảm giác thèm ăn, bạn không ảnh hưởng đến lượng đường trong máu, nó chỉ bị phân hủy quá nhanh.
Và lý do nó bị phân hủy là vì có một enzyme, gọi là DPP4, phân hủy GLP-1.
Vì vậy, điều đầu tiên mà mọi người đã thử là tạo ra các chất ức chế enzyme đó để chúng ta có thể tăng cường tín hiệu GLP-1 tự nhiên này.
Và những loại thuốc đó đã được phê duyệt cho bệnh tiểu đường, chúng được gọi là “glyptins,” bạn có thể đã nghe về chúng, genuvia là loại phổ biến nhất.
Và chúng làm tăng mức GLP-1, GLP-1 tự nhiên, được sản xuất từ ruột lên khoảng ba lần.
Và chúng có hiệu quả trong việc điều trị bệnh tiểu đường.
Mọi người giảm cân.
Mọi người không giảm cân.
Và đó là một trong những lý do chính mà chúng ta biết rằng chức năng tự nhiên của GLP-1 không thực sự là để kiểm soát trọng lượng cơ thể vì bạn có thể tăng mức độ lên ba lần với những loại thuốc DPP4 này, hàng triệu người đã sử dụng chúng, nhưng họ không giảm cân.
Đó là một câu hỏi tuyệt vời.
Vì vậy, việc tăng gấp ba lần là tuyệt vời, nhưng bạn muốn tăng nó nhiều hơn nữa, đúng không?
Và để làm điều đó, bạn không thể chặn enzyme này, bạn thực sự phải sản xuất một loại GLP-1 ổn định hơn trong máu.
Và đó là nơi con thằn lằn mà bạn đã đề cập đến có vai trò.
Nó sản xuất một dạng GLP-1 ổn định trong nọc độc của nó. Không ai biết tại sao.
Và vì vậy, loại thuốc GLP-1 đầu tiên được phê duyệt chính là phân tử này từ con thằn lằn, cơ bản là như vậy. Nó được gọi là Exenotide và đã được phê duyệt vào năm 2005, hoạt động tốt cho bệnh tiểu đường, có thời gian bán hủy khoảng hai giờ, bạn tiêm nó, và nó không gây giảm cân nhiều. Nhưng hai giờ thì tốt, nhưng không phải là quá tuyệt vời.
Vì vậy, ngành công nghiệp dược phẩm đã cố gắng nói rằng, “Liệu chúng ta có thể, bạn biết đấy, cải thiện điều này thêm nữa không?” Và họ bắt đầu thiết kế hormone này, tạo ra các đột biến, gắn các đuôi lipid để làm cho nó gắn vào các protein trong máu giúp ổn định nó. Những thứ liên quan đến hóa học.
Đúng vậy, chính xác. Và tôi nghĩ bước tiến lớn tiếp theo là hợp chất Lira-glutide. Lira-glutide được phê duyệt cho bệnh tiểu đường vào năm 2010 và sau đó cho việc giảm cân vào năm 2014. Lira-glutide có thời gian bán hủy khoảng 13 giờ trong máu. Bây giờ bạn đang đạt đến một điều gì đó nghiêm túc. Bạn đã đi từ hai phút, hai giờ, 13 giờ, và bạn có được hiệu quả tốt hơn về các khía cạnh của glucose trong máu và kiểm soát bệnh tiểu đường.
Và họ bắt đầu thấy rằng một số người đang giảm cân. Phản ứng rất khác nhau. Không phải ai cũng giảm cân khi dùng Lira-glutide. Và một trong những điều họ nhận thấy mà tôi nghĩ là một ví dụ thú vị về cách phát hiện thuốc hoạt động trong thế giới thực, bạn biết đấy, rất nhiều người trong số này sẽ dùng Lira-glutide. Bây giờ nó có thời gian bán hủy dài hơn, họ bắt đầu cảm thấy buồn nôn, và điều đó sẽ hạn chế lượng Lira-glutide mà họ có thể dùng. Đây là một tác dụng phụ đã biết của các loại thuốc GLP-1 này gây ra buồn nôn và loại rối loạn tiêu hóa này.
Nhưng họ nhận thấy rằng theo thời gian, cơn buồn nôn sẽ dần biến mất. Vì vậy, họ bắt đầu tăng liều, tức là nâng liều mà người đó sẽ dùng. Bạn sẽ dùng một tháng với liều này, rồi một tháng với liều cao hơn một chút, và sau đó một tháng với liều cao hơn một chút nữa, và bạn có thể tăng dần lên. Những tác dụng phụ này sẽ tái xuất hiện, nhưng rồi chúng lại biến mất.
Và sau khi bạn đạt đến liều cao nhất, thì mọi người thực sự bắt đầu giảm cân. Có một vài điều mà ngành dược phẩm của chúng ta nhận ra, wow, đây có thể là những loại thuốc giảm cân thực sự hiệu quả. Và cũng như cơn buồn nôn, mà chúng tôi nghĩ rằng, bạn biết đấy, là một trở ngại lớn, mọi người có thể dần quen với nó, và rồi nó sẽ biến mất. Nó trải qua một quá trình, từ ngữ là tachyphylaxis, ý tưởng là thụ thể ảnh hưởng đến ruột gây ra những tác động này sẽ trải qua một dạng điều chỉnh giảm với sự tiếp xúc kéo dài.
Vì vậy, Lira-glutide, bạn biết đấy, đã có mặt trên thị trường được 14 năm rồi, đã được sử dụng, nhưng vẫn chỉ mang lại khoảng 7 đến 10% giảm cân, điều này thì tốt, nhưng không phải là, bạn biết đấy, ấn tượng. Nhưng sau đó semiglutide xuất hiện, và nó đã được phê duyệt cho bệnh tiểu đường vào năm 2017, và semiglutide là ozempic, hoặc cũng được tiếp thị dưới tên wig ove cho việc giảm cân. Semiglutide hiện có thời gian bán hủy là bảy ngày. Vì vậy, bây giờ chúng ta đã chuyển từ hai phút, hai giờ, 13 giờ, đến bảy ngày. Và bạn có thể thực sự tăng cường nồng độ với thời gian bán hủy bảy ngày. Và sau đó họ thấy mọi người bắt đầu thực sự giảm cân. Trong một số thử nghiệm đó, mọi người đã giảm khoảng 16% trọng lượng cơ thể, điều mà trước đây là không thể đạt được.
Trong khoảng thời gian nào? Thường thì mất khoảng một năm. Và phần lớn trọng lượng cơ thể bị mất là từ mỡ hay từ các thành phần khác? Số liệu điển hình là nếu bạn giảm cân qua chế độ ăn kiêng hoặc thông qua việc sử dụng một trong những loại thuốc này, và bạn không làm gì như ăn một chế độ ăn giàu protein hoặc tập luyện sức bền, khoảng từ 25% đến 33% những gì bạn mất sẽ là cơ bắp. Phần còn lại sẽ là mỡ. Nhưng như bạn đã nói, một số điều đó có thể được bù đắp bằng việc tập luyện sức bền và/hoặc tiêu thụ chế độ ăn giàu protein?
Đúng vậy. Bạn có thể gần như hoàn toàn loại bỏ điều đó nếu bạn ăn đủ protein và tập luyện nâng tạ nghiêm túc.
Rõ ràng là không phải toàn bộ dân số đều quan tâm đến việc đó. Và đã có rất nhiều cuộc thảo luận về việc tác dụng phụ này nghiêm trọng đến mức nào. Bạn biết đấy, đối với người cao tuổi, bạn không muốn mất khối lượng cơ bắp vì họ đã mất quá nhiều cơ bắp rồi.
Mặt khác, lập luận phản biện đã được đưa ra, mà tôi nghĩ cũng khá thuyết phục, là đúng, bạn đang mất một chút cơ bắp, nhưng bạn cũng đang mất tất cả mỡ thừa này. Và bạn không còn cần nhiều cơ bắp khi không mang theo nhiều mỡ cơ thể. Vì vậy, những người nặng hơn tự nhiên có nhiều cơ bắp hơn vì họ cần nó để di chuyển cơ thể. Đúng không?
Vâng. Bắp chân của những người béo phì thường rất lớn và sau đó họ giảm cân, tôi đã đề cập đến bắp chân đặc biệt vì chúng mang một phần lớn trọng lượng cơ thể. Chính xác. Chính xác. Vậy nên vẫn còn là một câu hỏi mở về việc mất khối lượng cơ bắp gầy này nghiêm trọng đến mức nào, mặc dù ngành công nghiệp dược phẩm hiện đang rất quan tâm đến việc phát triển thuốc có thể ngăn chặn điều đó. Vì vậy, đó là điều sẽ xảy ra trong tương lai.
Xin lỗi vì đã ngắt lời, nhưng việc giảm cân khi sử dụng những loại thuốc này có phải là hậu quả của việc giảm cảm giác thèm ăn hay một khía cạnh khác của quá trình trao đổi chất, và nếu đó là hậu quả của việc giảm cảm giác thèm ăn, thì điều đó xảy ra ở mức độ nào, ở não hay ruột hoặc là sự kết hợp?
Vì vậy, hầu như hoàn toàn là do giảm cảm giác thèm ăn và hầu như hoàn toàn xảy ra ở mức độ não. Những nơron nào? Người ta cho rằng các mục tiêu chính của những loại thuốc này là các nơron ở hai vùng này. Một vùng được gọi là hạch đơn độc và vùng còn lại được gọi là vùng sau. Vậy là chúng ta quay lại vùng thân não. Quay lại vùng thân não. Vì vậy, đây thực sự là những nơron trong câu chuyện chuột bị cắt não mà tôi đã kể trước đó. Đây là các vùng não được bảo tồn trong chuột bị cắt não. Chuột bị cắt não vẫn có những cấu trúc thân não rất xa phía sau.
Chúng là hai vùng não rất đặc biệt vì chúng nhận được tín hiệu trực tiếp từ dây thần kinh phế vị. Dây thần kinh phế vị là dây thần kinh chi phối dạ dày, ruột, tim và phổi của bạn. Nó giống như con đường chính từ ruột đến não. Nó cung cấp hầu hết các tín hiệu cảm giác, tín hiệu thần kinh từ ruột đến não, thông báo cho bạn về những điều như sự căng phồng của dạ dày, số lượng chất dinh dưỡng trong ruột của bạn, việc thở, tất cả những thứ đó. Và gần như tất cả các dây thần kinh phế vị đều kết thúc tại hai cấu trúc này trong thân não. Khi tôi nghe đến vùng pustrema, tôi nghĩ đến cảm giác buồn nôn vì tôi đã được dạy rằng pustrema chứa các tế bào thần kinh có thể kích thích nôn mửa. Và điều này dường như liên kết tốt, ít nhất là theo nghĩa logic, với ý tưởng rằng việc kích thích, kích hoạt các thụ thể trong các tế bào thần kinh trong pustrema có thể giải thích một phần tác dụng phụ buồn nôn tạm thời của các loại thuốc M-pick và các loại thuốc liên quan. Vì vậy, suy nghĩ hiện tại là nhiều cảm giác buồn nôn đến từ việc kích hoạt các tế bào thần kinh trong vùng pustrema, và nhiều cảm giác no sinh lý đến từ việc kích hoạt các tế bào thần kinh trong nhân của đường đơn độc. Bây giờ, toàn bộ não được kết nối với nhau, vì vậy nếu bạn thực sự kích hoạt các tế bào thần kinh trong NTS và AP, chúng sẽ giao tiếp với vùng dưới đồi và tất cả các vùng não khác, điều này sẽ thay đổi toàn bộ não. Vì vậy, không chỉ những vùng đó, nhưng những loại thuốc này không có khả năng tiếp cận tốt với não. Chúng có thể thâm nhập một chút vào não, nhưng chúng không thâm nhập vào toàn bộ não, và người ta nghĩ rằng nếu bạn sử dụng các phiên bản thuốc được đánh dấu huỳnh quang và xem chúng thực sự đi đâu, bạn có thể hình dung chúng thực sự đi đến đâu, chúng tập trung nhiều ở những cấu trúc này trong thân não. Vì vậy, đó là lý do tại sao mọi người nghĩ rằng đây có thể là nơi chúng hoạt động. Và liệu điều đó có phải vì có sự phong phú của các thụ thể cho các hợp chất này trong pustrema và NTS, hay là vì hàng rào máu-não ở vị trí đó yếu hơn một cách nào đó?
Chỉ vì hàng rào máu-não yếu hơn.
Về cơ bản, đây là một vùng, được gọi là cơ quan vòng não, có nghĩa là đây là một trong những nơi hiếm hoi trong não mà hàng rào máu-não bị suy yếu, và do đó các chất có thể từ bên ngoài vào não.
Điều này rất quan trọng đối với những peptide lớn này, vì đây không phải là các phân tử nhỏ, mà là những peptide lớn có chuỗi lipid và các thành phần khác, vì vậy chúng thực sự chỉ có thể vào các khu vực của não nơi hàng rào máu-não bị suy yếu.
Tôi rất cảm kích khi bạn đề cập đến vấn đề thời gian bán hủy của GLP-1 và thực tế rằng các chất đối kháng DPP-4 này không dẫn đến giảm cân mặc dù đã làm tăng GLP trong tuần hoàn gấp ba lần.
Điều này liên quan đến một số tuyên bố khác nhau mà mọi người đưa ra rằng một loại thực phẩm hoặc đồ uống nào đó làm tăng GLP-1.
Tôi thực sự đã nói trước đây, tôi là một người tiêu thụ lớn Yerba mate, bên gia đình tôi là người Argentina, và nó được biết đến như một chất ức chế cảm giác thèm ăn, nhưng nó chứa caffeine và các chất kích thích khác có thể giải thích một phần nào đó, và nó không phải là một chất ức chế cảm giác thèm ăn mạnh mẽ đến mức mà hầu hết mọi người sẽ dựa vào nó như một hợp chất giảm cân.
Nhưng dù sao, đây là nguồn caffeine ưa thích của tôi, nhưng tôi đã nói trước đây, có một số bằng chứng cho thấy nó có thể làm tăng GLP-1, nhưng dựa trên những gì bạn đã nói, sự gia tăng GLP-1 mà nó tạo ra rất khó có khả năng tạo ra hiệu ứng ức chế cảm giác thèm ăn đến mức dẫn đến giảm cân đáng kể ở những người béo phì, có lẽ, tách biệt khỏi bất kỳ hiệu ứng kích thích nào của caffeine, vì vậy bạn không thể tách biệt vì đây là một hợp chất phức tạp, cái này Yerba mate, nó có rất nhiều thứ trong đó.
Nhưng tôi cũng đã quan sát thấy bạn rất tích cực trên mạng xã hội khi mọi người nói, “Này, cái này làm tăng GLP-1,” một cách rất hợp lý, tôi nghĩ, bạn đã nói, “Chờ đã, ozempic và các loại thuốc như vậy làm tăng GLP-1 gấp 1.000 lần.”
Khi bạn nói về một loại thực phẩm hoặc đồ uống hoặc có thể một loại bổ sung nào đó làm tăng GLP-1, thì điều đó rất…
khó có khả năng tăng GLP-1 lên mức đó, có nghĩa là, trừ khi bạn đạt được mức tăng gấp 100 hoặc 1.000 lần, có lẽ không đúng khi nói rằng GLP-1 là nguồn gốc của bất kỳ hiệu ứng giảm cảm giác thèm ăn nào.
Vâng, điều đó hoàn toàn đúng.
Vì vậy, tôi nghĩ rằng đôi khi điều quan trọng là phân biệt giữa các hiệu ứng dược lý và sinh lý.
Sinh lý là những gì hormone tự nhiên làm trong cơ thể bạn và những gì có thể được điều chỉnh bởi những thứ tự nhiên như ăn một loại thực phẩm khác.
Và bạn có thể có sự thay đổi gấp đôi trong GLP-1 của mình bằng cách ăn một loại thực phẩm khác, một loại thực phẩm so với loại khác, nhưng như chúng ta biết từ những chất ức chế DPB4, nó sẽ không thực sự thay đổi cảm giác thèm ăn của bạn vì các loại thuốc tăng gấp ba lần.
Các chất chủ vận GLP-1 này thực sự là một hiệu ứng dược lý.
Thực tế, điều này chỉ xảy ra với các loại thuốc, vì vậy bạn có được nồng độ cao hơn từ 1.000 đến 10.000 lần của các loại thuốc này trong máu so với hormone tự nhiên.
Và vì vậy không có chế độ ăn nào có thể cung cấp cho bạn điều đó.
Và cũng không có tiền lệ cho điều đó.
Vậy chúng ta có nên lo lắng về điều đó không?
Ý tôi là, họ thực hiện các thử nghiệm lâm sàng và giải quyết vấn đề an toàn, nhưng khi bạn nói về việc tăng gấp 1.000 lần một hormone peptide, nếu chúng ta đang nói về một hormone peptide khác, không chọn một cái nào, oxytocin hoặc estrogen testosterone, chúng không thực sự phổ biến.
Hầu hết mọi người sẽ lo lắng về liều lượng gấp 1.000 lần của một thứ như vậy.
Và rõ ràng, có những chỉ định lâm sàng mà điều đó quan trọng.
Tuy nhiên, quan sát của tôi về tài liệu ngày càng mở rộng về các chất chủ vận GLP-1 là dường như có những cải thiện trong việc giảm tiêu thụ rượu.
Và nhân tiện, tại sao việc tăng GLP-1 lại giảm cơn thèm rượu?
Dường như có một danh sách ngày càng mở rộng về những điều mà sự kích thích GLP-1 có lợi, nhưng chúng ta đang nói về, tôi sẽ nói, mức độ siêu sinh lý khi một người sử dụng nó.
Và một lần nữa, tôi không chống lại nó mà hơn là ủng hộ nó.
Tôi chỉ đang chú ý đến tài liệu.
Vì vậy, tôi sẽ nói rằng điều đó hoàn toàn đúng. Khi bạn tăng mức hormone lên đến 1.000 lần, bạn cần phải cẩn thận và xem điều gì đang xảy ra. Nhưng cuối cùng, đó là một câu hỏi thực nghiệm. Nó thực sự ảnh hưởng đến một người như thế nào, và chỉ có thể được trả lời thông qua các thí nghiệm. Và tôi nghĩ điều thú vị về các loại thuốc GLP-1 mà nhiều người không nhận ra là chúng đã tồn tại và được chứng minh từ năm 2005, những loại đầu tiên. Và ngay cả một cái gì đó như Ozempic, có thể chỉ mới được biết đến trong công chúng trong một hoặc hai năm qua, nhưng nó đã tồn tại khoảng bảy năm, tôi nghĩ vậy, và có những thử nghiệm lâm sàng lớn với các loại thuốc này. Và bằng chứng cho đến nay cho thấy chúng dường như rất an toàn. Và như bạn đã nói, không chỉ rất an toàn, mà chúng dường như còn có tất cả những lợi ích sức khỏe bất ngờ mà trong một số trường hợp, thậm chí không liên quan đến việc giảm cân. Và vì những lý do bạn đã đề cập, một trong những điều mà FDA yêu cầu từ các công ty dược phẩm đối với thuốc tiểu đường là những thử nghiệm kết quả tim mạch lớn, tức là nơi bạn đo lường đột quỵ và nơi bạn đo lường cơn đau tim và cái chết do bất kỳ nguyên nhân tim mạch nào, những thử nghiệm lớn, như 20.000 người, kéo dài bốn năm và tốn khoảng 1 tỷ đô la để thực hiện. Và dữ liệu từ thử nghiệm Semiglutai, thử nghiệm Ozempic, đã được công bố vào năm ngoái. Và như mong đợi, nó đã giảm tỷ lệ cơn đau tim, đột quỵ, tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân liên quan đến tim mạch. Nhưng điều thực sự bất ngờ là nhiều điều đó dường như đã xảy ra trước khi những người đó thậm chí đã giảm cân. Vì vậy, đã có sự khác biệt giữa nhóm giả dược và nhóm Semiglutai trước khi những người dùng thuốc đã giảm một lượng cân nặng đáng kể. Và không có mối tương quan nào giữa lượng cân nặng họ đã giảm và mức độ bảo vệ của họ khỏi bệnh tim. Điều này đã khiến nhiều người nghĩ rằng một số tác động này thực sự có thể do những điều khác mà GLP-1 đang làm mà chúng ta không mong đợi.
Và vì vậy, một điều đang nổi lên là ý tưởng rằng chúng có tác dụng chống viêm. Những vùng não này, vùng areopostrema và NTS, cũng rất quan trọng cho phản xạ được gọi là phản xạ viêm, mà về cơ bản hoạt động. Nó bắt đầu từ dây thần kinh vagus, đi đến các vùng não của thân não, và sau đó quay trở lại cơ thể để cơ bản ức chế, ngăn chặn tình trạng viêm không kiểm soát. Và vì vậy, người ta nghĩ rằng những loại thuốc này có thể có tác dụng chống viêm, điều này giải thích một phần nào đó.
Nghe có vẻ như bằng sáng chế cho những loại thuốc này vừa được gia hạn thêm 100 năm nữa. Đó là một câu đùa trong ngành dược phẩm sinh học. Để đặt vào bối cảnh, thuốc có thể được cấp bằng sáng chế và bán dưới dạng phiên bản thương mại và không phải là phiên bản generic cho đến khi bằng sáng chế hết hạn, trừ khi các công ty có thể tìm thấy một ứng dụng lâm sàng được phê duyệt khác, trong trường hợp đó nó có thể được tiếp thị lại chỉ dưới dạng tên thương hiệu, không phải phiên bản generic. Vì vậy, nhiều công ty, một khi họ thực hiện thử nghiệm an toàn và tất cả những gì họ đã đầu tư vào R&D, vào nghiên cứu và phát triển, có một động lực rất lớn không nhất thiết phải tìm ra thuốc mới, mà là tìm ra các ứng dụng mới cho cùng một loại thuốc và không cho phép các phiên bản generic xuất hiện.
Và đó là lý do tại sao có khả năng sẽ mất một thời gian dài trước khi có các hợp chất liên quan đến OZMPIC có thêm các ứng dụng bổ sung trước khi có OZMPIC generic. Vâng, tôi nghĩ sẽ mất một thời gian. Tôi không biết tình trạng chính xác của các bằng sáng chế, nhưng tôi đoán sẽ mất một thời gian trước khi có các phiên bản generic, nhưng có rất nhiều sự cạnh tranh đang đến. Vì vậy, mỗi công ty dược phẩm lớn, hoặc gần như mỗi công ty dược phẩm lớn hiện nay đều có một chương trình GLP-1. Và một số trong số đó thực sự rất thú vị. Xu hướng chung trong lĩnh vực này là những gì mọi người gọi là GLP-1+, có nghĩa là bạn sử dụng agonist GLP-1, mà đã giúp bạn giảm cân khoảng 15% hoặc hơn, và sau đó bạn thêm những thứ bổ sung vào đó để mang lại các đặc tính bổ sung.
Một hợp chất đến từ Eli Lilly, công ty sản xuất loại thuốc khác – có một loại thuốc khác trên thị trường mà chúng ta chưa đề cập đến, đó là Terzepotide, được biết đến với tên gọi Mungaro cho bệnh tiểu đường và Zepbound cho bệnh béo phì, thực sự tốt hơn, gần như là một loại thuốc được đánh giá cao hơn OZMPIC, vì vậy mọi người giảm cân nhiều hơn.
Giảm khoảng 21% trọng lượng cơ thể sau một năm. Ít tác dụng phụ hơn, ít nhất là ở liều lượng tương đương. Điều này dường như là do loại thuốc khác, Terzepotide, có hai mục tiêu, không phải một. Trong khi OZMPIC chỉ là một chất chủ vận thụ thể GLP-1, Terzepotide là một chất chủ vận kép của GLP-1 và một loại incretin khác mà chúng ta đã nói đến, GIP, G-I-P, và dường như việc có tác dụng chủ vận GIP thực sự có tác dụng chống buồn nôn, giúp chống lại một số cơn buồn nôn do GLP-1 gây ra ở vùng sau đồi, nơi có các tế bào thần kinh thụ thể GIP, trung tâm buồn nôn này, cho phép bạn tăng liều GLP-1 lên cao hơn trong khi vẫn giảm buồn nôn và đạt được nhiều giảm cân hơn.
Bây giờ, nói về tương lai, những điều chưa có sẵn nhưng sẽ có trong vài năm tới. Eli Lilly, công ty sản xuất loại thuốc này, Terzepotide/Mungaro, họ có một chất chủ vận ba đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng giai đoạn ba. Đây là ba hormone trong một. Đó là GLP-1, mà tất cả các loại thuốc này đều có, GIP, thành phần chống buồn nôn, và sau đó là glucagon, vì vậy có ba hormone này kết hợp trong một viên thuốc.
Và tác dụng của glucagon là tăng cường tiêu hao năng lượng, đây là một tác dụng đã được biết đến của glucagon. Vì vậy, bạn cơ bản ăn ít hơn, cơn buồn nôn không tồi tệ như trước, và bây giờ bạn đang đốt cháy nhiều calo hơn ở mức cơ bản, và kết quả từ loại thuốc này thật đáng kinh ngạc.
Về cơ bản, đã có một thử nghiệm giai đoạn hai được công bố, và mọi người đã giảm 25% trọng lượng cơ thể của họ vào cuối, tôi nghĩ là trong khoảng thời gian 48 tuần, và họ vẫn đang tiếp tục giảm cân.
Vì vậy, chúng ta không biết điểm kết thúc ở đâu, chúng ta không biết mức tối đa là gì. Hiện tại có những thử nghiệm lớn hơn, dài hơn đang diễn ra để tìm ra điều đó. Nhưng đến thời điểm đó, khi bạn vượt qua 25% trọng lượng cơ thể, bạn đang nói về phẫu thuật bariatric, đúng không, mà hiện tại là phương pháp tốt nhất mà chúng ta có, như những ca phẫu thuật mà mọi người thực hiện để-
Những gì được gọi là ghim dạ dày.
Đúng vậy.
Loại bỏ một phần dạ dày.
Loại bỏ một phần ruột.
Và thực sự, đó là một phiên bản dược lý của phẫu thuật bariatric.
Một cái khác mà tôi nghĩ là rất thú vị, có một hợp chất từ Amgen, hiện tại chỉ là một mã, nó giống như AMG-133.
Nhưng nó giống như terzepotide, theo nghĩa là nó nhắm vào cả GLP1 và GIP, vì vậy nó là một mục tiêu kép.
Nhưng không giống như terzepotide, cái kích hoạt thụ thể GIP, hợp chất Amgen này ức chế nó.
Và lý do mà mọi người không hiểu, việc kích hoạt hoặc ức chế thụ thể này đều khiến bạn giảm cân.
Vì vậy, vẫn còn là một bí ẩn, có rất nhiều tranh luận về những gì đang diễn ra ở đó.
Nhưng cách mà hợp chất Amgen này kích hoạt thụ thể GIP, hoặc ức chế thụ thể GIP, thực ra là nó là một kháng thể.
Vì vậy, tất cả những thứ khác đều là peptide, nhưng cái này là một protein lớn hơn nhiều, đây là một kháng thể.
Và vì nó là một kháng thể, nó có thời gian tồn tại lâu hơn nhiều, thậm chí hơn cả những thứ như semaglutide, cái mà tồn tại bảy ngày, vì vậy nó tồn tại khoảng một tháng trong máu hoặc gì đó.
Và vì vậy bạn tiêm cho mọi người hàng tháng cái này, và họ giảm cân một cách đáng kể.
Và sau đó, ít nhất trong thử nghiệm ban đầu này, vào cuối thử nghiệm, họ đã ngừng lại, và mọi người duy trì được việc giảm cân trong sáu tháng.
Điều đó thật ấn tượng.
Có thể là do tác dụng lâu dài của kháng thể này, hoặc có thể là do những điều khác mà chúng ta không hiểu.
Vì vậy, và đó chỉ là hai ví dụ, còn rất nhiều điều điên rồ khác đang diễn ra.
Vì vậy, thực sự, tôi nghĩ điều này đã tạo ra một sự bùng nổ quan tâm trong ngành dược phẩm.
Về cơ bản, đây là một trong những điều mà bạn biết đấy, khi bạn thấy rằng một điều gì đó có thể được thực hiện, đột nhiên điều đó thay đổi quan điểm của mọi người. Và bây giờ, việc phát hiện thuốc chống béo phì đã chuyển từ một điều mà cách đây 10 năm mọi người muốn tránh xa, vì có rất nhiều câu chuyện kinh hoàng về những loại thuốc không an toàn, đến giờ mọi người đều tham gia vào lĩnh vực này.
Tôi nhớ hồi đại học, có vụ bê bối fen-fen khi một loại thuốc giảm cân được phát hành, và mọi người bắt đầu gặp vấn đề về tim mạch và chết, vì vậy nó đã bị rút khỏi thị trường, và sau đó lĩnh vực này gần như im ắng trong một thời gian dài.
Một phần để đưa chúng ta trở lại với não bộ, và một phần vì nó liên quan trực tiếp đến những gì chúng ta đã thảo luận về ozempic và GLP-1. Có những nơ-ron khác trong não điều chỉnh việc ăn uống, và có những peptide khác liên quan đến việc kiểm soát cảm giác thèm ăn, mà tôi sẽ nói rằng các cộng đồng ngách đã bắt đầu tham gia vào, và nhân tiện, mọi người đã sử dụng các analog của GLP-1 từ lâu trước khi chúng được FDA phê duyệt trong các cộng đồng ngách.
Đây không phải là những cộng đồng mà tôi tham gia, nhưng thỉnh thoảng tôi sẽ lắng nghe một chút về những gì mọi người đang sử dụng, và một điều lớn hiện nay trong các cộng đồng này là việc sử dụng các peptide khác có trong con đường hormone kích thích melanocyte.
Bạn đã đề cập đến các nơ-ron chứa thụ thể melanocortin. Bạn có thể cho chúng tôi biết một chút về những gì những nơ-ron này làm trong sự vắng mặt của bất kỳ sự kích thích dược lý nào, và tại sao mọi người có thể kích thích những con đường này với những loại thuốc này? Không phải là chúng tôi đang khuyến nghị điều đó, nhưng tôi nghĩ rằng vì một số nơ-ron này cũng liên quan đến hành vi tình dục và đã được FDA phê duyệt để điều trị chức năng tình dục thấp ở phụ nữ, những thứ như vậy, có sự phê duyệt của FDA cho một số hợp chất này mà chúng rất thú vị, những nơ-ron hypothalamic đang bắt đầu thu hút nhiều sự chú ý hơn.
Tôi dự đoán rằng dựa trên khả năng tham gia của chúng vào việc kiểm soát cảm giác thèm ăn và cân nặng, chúng sẽ trở nên nổi bật hơn trong tương lai không xa. Hormone mà bạn vừa nhắc đến, alpha MSH, được các nhà khoa học gọi là một sản phẩm của gen POMC.
Cũng giống như cách mà chúng ta vừa nói về glucagon có thể được chuyển hóa thành các dạng khác nhau. Ở một số tế bào, nó được tạo thành hormone glucagon, trong khi ở các tế bào khác, nó được chuyển hóa thành GLP-1. Trong gen POMC, gen này có thể được xử lý để sản xuất ra các hormone khác nhau, trong đó có alpha MSH, rất quan trọng cho việc kiểm soát ăn uống.
Các neuron POMC này nằm trong nhân cong của vùng dưới đồi, cùng khu vực mà các neuron AGRP mà tôi đã đề cập trước đó cũng nằm ở đó, và có hai nhóm neuron này có tác động đối kháng đến việc điều chỉnh cân nặng cơ thể. Alpha MSH ức chế việc ăn uống, trong khi các neuron AGRP thúc đẩy việc ăn uống.
Điểm mà chúng giao thoa là ở thụ thể này, thụ thể melanocortin-4, rất quan trọng cho việc điều chỉnh cân nặng cơ thể. Alpha MSH là một chất chủ vận, nó kích hoạt thụ thể đó, trong khi peptide AGRP là một chất đối kháng, nó ức chế thụ thể đó.
Có rất nhiều nghiên cứu di truyền học ở người, như tôi đã đề cập trước đó, liên quan đến con đường này trong việc điều chỉnh cân nặng cơ thể. Đã có rất nhiều nỗ lực trong nhiều năm để biến alpha MSH thành một loại thuốc. Và điều này rất khó khăn. Hiện tại có một loại thuốc đã được phê duyệt, tôi nghĩ tên là set melanotide hoặc gì đó tương tự. Nó là một chất chủ vận thụ thể MC-4. Nó chủ yếu được sử dụng cho một nhóm nhỏ người, chẳng hạn như những người có đột biến trong con đường này. Nó không được sử dụng rộng rãi như một loại thuốc, và thách thức lớn nhất là tác dụng phụ.
Có sự gia tăng huyết áp đôi khi xảy ra với những loại thuốc này, một phần vì con đường này không chỉ kiểm soát cảm giác thèm ăn mà còn cả trương lực tự động, kích hoạt hệ thần kinh giao cảm.
Vậy nên, hãy lùi lại một chút từ tất cả những gì chúng ta đã nói hôm nay. Tôi đã nói về hệ thống ngắn hạn và hệ thống dài hạn, các yếu tố kiểm soát cân bằng năng lượng và trọng lượng cơ thể, hệ thống ngắn hạn trong thân não, hệ thống dài hạn trong vùng dưới đồi, hệ thống dài hạn là leptin, alpha MSH và AGRP. Khi tôi học về những điều này 15 năm trước hoặc 20 năm trước, giáo điều là bạn chỉ có thể ảnh hưởng đến trọng lượng cơ thể thông qua hệ thống dài hạn bằng cách thao tác vào hệ thống dài hạn, vì bất kỳ thao tác nào bạn thực hiện đối với hệ thống ngắn hạn trong thân não, động vật sẽ chỉ bù đắp lại.
Có những thí nghiệm nổi tiếng, nơi họ tiêm CCK, một hormone giống như GLP-1, vào chuột, tiêm nhiều lần trong ngày, và CCK được biết đến là làm giảm kích thước bữa ăn, và nó sẽ giảm kích thước bữa ăn, nhưng chuột sẽ không bao giờ giảm cân vì chúng sẽ chỉ ăn nhiều bữa hơn để bù đắp, và chúng sẽ bù đắp hoàn hảo bằng cách ăn nhiều bữa hơn.
Và vì vậy, truyền thuyết là, điều đó là không thể, động vật sẽ luôn bù đắp trừ khi bạn tác động vào vùng thiết lập trọng lượng cơ thể, đó là vùng dưới đồi, hệ thống dài hạn. Nhưng sau đó, điều mà ngành công nghiệp dược phẩm phát hiện ra, mà tôi đoán có thể không nên quá ngạc nhiên, nhưng có lẽ đối với một số người thì có, là nếu bạn chỉ tác động vào thụ thể đó, hệ thống ngắn hạn 24 giờ một ngày, bảy ngày một tuần, và không bao giờ để nó dừng lại, thì bạn sẽ giảm cân, đúng không?
Và vì vậy, chỉ riêng hệ thống ngắn hạn đã đủ để gây ra sự điều chỉnh trọng lượng cơ thể. Mặt khác, hệ thống dài hạn với các neuron alpha MSH và AGRP và POMC và tất cả những thứ này đã trở thành một thách thức để nhắm đến trong ngành dược phẩm, vì bạn biết đấy, leptin mà chúng ta đã thảo luận không thực sự hiệu quả. Và vì vậy, tôi nghĩ sẽ có, như bạn đã đề cập, một sự hồi sinh của sự quan tâm trong việc xem xét con đường khác này giờ đây khi chúng ta đã thấy thành công của các loại GLP-1, và tôi nghĩ một lĩnh vực…
Nơi mà nó có thể xuất hiện là trong việc xem xét sự kết hợp của chúng, có thể ở các giai đoạn khác nhau của việc giảm cân.
Vì vậy, có lẽ điều gì đó có thể hợp lý về mặt khoa học, tôi không biết liệu nó có hiệu quả trong thực tế hay không, là bạn sẽ sử dụng một loại thuốc GLP-1 để giảm cân.
Và sau một thời điểm nào đó, bạn có thể ngừng loại thuốc đó và chuyển sang một loại thuốc dựa trên leptin, tập trung vào vùng dưới đồi, để giữ cho cân nặng không tăng trở lại.
Vì vậy, cơ bản là sử dụng thuốc GLP-1 để buộc bản thân giảm cân, và sau đó sử dụng thuốc dựa trên leptin để nói rằng, “Được rồi, đây là điểm thiết lập trọng lượng cơ thể mới của chúng ta. Hãy không kháng cự lại việc giảm cân đã xảy ra.”
Liệu điều đó có thực sự hợp lý trong thực tế hay không thì khó nói, vì các loại thuốc GLP-1 có rất nhiều lợi ích ngay cả ngoài việc giảm cân, vì vậy mọi người có thể không muốn ngừng sử dụng chúng.
Nhưng đó là một ý tưởng.
Thật thú vị.
Tôi rất muốn nói về dopamine.
Chắc chắn rồi.
Chúng ta nghe rất nhiều về việc dopamine liên quan đến niềm vui.
Tôi thích nghĩ rằng mình đã có ít nhất một ảnh hưởng nhỏ trong việc thuyết phục mọi người rằng nó cũng liên quan đến, có lẽ chủ yếu liên quan đến những thứ như động lực, các hình thức học tập khác nhau, và nhiều thứ khác nữa, mọi người.
Dopamine làm rất nhiều việc.
Nó thậm chí còn được biểu hiện trong mắt và kiểm soát sự thích nghi với ánh sáng, vì vậy nó làm rất nhiều việc.
Nhưng chắc chắn người ta tin rằng dopamine liên quan đến việc chúng ta thèm ăn hoặc cảm thấy vui vẻ từ thức ăn.
Câu chuyện thực sự về dopamine liên quan đến thực phẩm và hành vi ăn uống là gì?
Bạn đã có một bài báo tuyệt vời được xuất bản trên tạp chí Nature với tiêu đề – và chúng tôi sẽ để liên kết đến bài báo này trong phần ghi chú của chương trình – “Các hệ thống con của dopamine theo dõi trạng thái nội tại.”
Tôi yêu bài báo này vì nhiều lý do.
Nhưng nếu bạn có thể cho chúng tôi biết những điểm nổi bật trong những phát hiện của bạn về dopamine liên quan đến việc ăn uống, tôi biết rằng mọi người sẽ thấy điều đó rất bổ ích.
Chắc chắn rồi.
Thật tuyệt vời.
Câu hỏi về việc dopamine làm gì liên quan đến việc ăn uống là một câu hỏi tuyệt vời và cũng là một câu hỏi khó để trả lời, tôi nghĩ vậy.
Có rất nhiều hiểu lầm.
Tôi nghĩ rằng bằng chứng cho thấy dopamine có thể không liên quan nhiều đến niềm vui từ thực phẩm, cái vị giác, trải nghiệm hedonistic.
Một lý do chúng tôi nghĩ như vậy là vì bạn có thể tạo ra những con chuột – Richard Palmer đã làm điều này hàng thập kỷ trước – mà không có bất kỳ dopamine nào.
Và chúng vẫn thể hiện những phản ứng hiệu quả tương tự đối với thực phẩm.
Bạn cho chúng một cái gì đó ngọt vào miệng, chúng sẽ thích nó, đúng không?
Dopamine dường như quan trọng đối với thực phẩm ở hai khía cạnh.
Một là động lực để tham gia vào công việc để có được thực phẩm, đặc biệt là khi đó là những nỗ lực cao.
Vì vậy, nếu bạn yêu cầu một con chuột nhấn một cần gạt để lấy một viên thức ăn, nếu nó không có bất kỳ dopamine nào, nó sẽ không làm điều đó.
Và nếu nó có mức dopamine thấp, nó chỉ làm việc một chút.
Vì vậy, dopamine rất quan trọng để kích thích hành động và thúc đẩy bạn tham gia vào những nhiệm vụ khó khăn.
Điều quan trọng khác mà dopamine thực sự quan trọng là học hỏi.
Nó quan trọng trong việc học về những tín hiệu nào dự đoán điều gì hữu ích cho cơ thể, và việc cho ăn là một ví dụ trung tâm của điều đó.
Và bài báo của chúng tôi nói về ý tưởng rằng việc học này thực sự xảy ra trên hai thang thời gian khác nhau cho hai loại tín hiệu khác nhau.
Vì vậy, điều mà chúng tôi gần như luôn nói về dopamine và học hỏi, điều này rất quan trọng, là học về cách các tín hiệu bên ngoài trong môi trường dự đoán điều gì đó như sự sẵn có của thực phẩm, đúng không?
Đó là một dấu hiệu Donald, và bạn biết rằng điều đó có nghĩa là có một số thực phẩm ngon ở đó.
Và vì vậy, dopamine tham gia vào quá trình học hỏi về ý nghĩa của tín hiệu bên ngoài đó.
Và đó là một quá trình diễn ra rất nhanh.
Vì vậy, trong phòng thí nghiệm, ví dụ, chúng tôi sẽ phát một âm thanh và sau đó cho một con vật một ngụm dung dịch có calo trong đó, ví dụ.
Và nó có thể học được sự liên kết giữa âm thanh đó và việc thực phẩm sẽ có sẵn nếu chúng được tách biệt bởi vài giây, nhưng chỉ có vậy.
Và đó là một quá trình phụ thuộc vào dopamine.
Nhưng có một loại học tập về thực phẩm diễn ra trên một khoảng thời gian chậm hơn nhiều, không phải là về việc tôi đi đâu để mua một chiếc hamburger, mà là về trải nghiệm ăn uống, trải nghiệm cảm giác miệng, hương vị, mùi vị, kết cấu của thực phẩm, và cách mà điều đó liên quan đến các hiệu ứng sau khi tiêu thụ.
Và tôi nên nói rằng điều này có vẻ cực kỳ liên quan đến ví dụ về McDonald’s, vì trong tình huống thí nghiệm của bạn, âm thanh tương tự như những chiếc vòm vàng của biển hiệu McDonald’s.
Chính xác.
Nhưng theo kinh nghiệm của tôi, và xin lỗi, hầu hết các món ăn mà tôi đã tiêu thụ từ McDonald’s không ngon, so với những chiếc hamburger hoặc khoai tây chiên thực sự ngon khác.
Ý tôi là, bạn đang nói rằng dopamine là cần thiết để liên kết tín hiệu, những chiếc vòm vàng hoặc âm thanh, với sự hiện diện của thực phẩm tại một vị trí cụ thể, nhưng không phải với trải nghiệm khoái cảm từ thực phẩm đó.
Chính xác.
Và tôi đã trải nghiệm McDonald’s, và có lẽ tôi đã không ăn một miếng nào từ McDonald’s trong hơn 20 năm qua. Tôi sẽ phải rất đói mới ăn.
Tôi cũng vậy. Và thật buồn cười, việc nói về những chiếc vòm vàng chỉ là điều mà mọi người trong lĩnh vực thần kinh học nói về việc sử dụng dopamine, và bây giờ tôi đã bắt đầu nói về những chiếc vòm vàng một cách vô thức, mặc dù tôi cũng đã không ăn ở McDonald’s trong nhiều thập kỷ.
In-N-Out Burger, theo những gì tôi hiểu, có hương vị tốt hơn, có lẽ là nguồn nguyên liệu tốt hơn. Chúng ta sẽ không đi vào tất cả những điều này một cách chi tiết, nhưng mọi người đều có sở thích riêng.
Nhưng tôi nghĩ điều này thật thú vị vì những gì chúng ta đang nói ở đây có liên quan, tôi nghĩ, đến khái niệm về thực phẩm chế biến cao, bao bì, sự thương mại hóa thực phẩm, đó là ý tưởng rằng chúng ta bị thu hút đến thực phẩm vì những điều khác ngoài hương vị mà chúng ta mong đợi từ nó. Có rất nhiều bối cảnh xung quanh.
Vì vậy, tôi nghĩ một sự phân biệt quan trọng mà mọi người thường làm là sự phân biệt giữa muốn và thích. Tôi không biết bạn đã nói về điều này trước đây trong podcast chưa.
Trên một podcast, đồng nghiệp của tôi tại Stanford đã nói về dopamine liên quan đến việc muốn thay vì thưởng thức. Trong hầu hết các trường hợp, cảm giác thích thú là niềm vui chủ quan, cảm giác hưng phấn trong khoảnh khắc khi ăn, nhưng việc muốn chỉ đơn giản là những gì bạn khao khát. Và những điều này có thể tách rời nhau mọi lúc. Bạn có thể muốn những thứ mà cuối cùng bạn lại không thực sự thích khi có được nó. Tôi cảm thấy nhiều khía cạnh của cuộc sống là như vậy. Thật vậy. Và dopamine rất mạnh mẽ trong việc khiến bạn muốn một thứ gì đó, nhưng không nhất thiết phải thích nó. Đó là một yếu tố. Có một yếu tố khác cũng quan trọng, nhưng ít được nghiên cứu hơn, mà tôi thấy thú vị hơn nhiều, đó là cách bạn kết nối các tín hiệu cảm giác liên quan đến thực phẩm, hương vị, mùi thơm với những hậu quả cho cơ thể. Điều này rất quan trọng vì phần lớn việc chúng ta thích hay không thích một loại thực phẩm hoặc đồ uống cụ thể liên quan đến những tác động sau khi tiêu thụ. Bạn bắt đầu thích những thứ có calo, chẳng hạn. Đây là một trong những lý do mà người lớn sẽ ăn rau và những món ăn mặn khác mà trẻ em thấy ghê tởm. Dù chúng có hơi đắng một chút, bạn học được qua trải nghiệm rằng việc ăn chúng làm bạn cảm thấy tốt. Và thậm chí có thể ở một mức độ hoàn toàn tiềm thức, cũng có một mức độ học hỏi diễn ra. Điều này, tất nhiên, cũng xảy ra với những thứ khác như cà phê, bia và những thứ tương tự. Và vì vậy, đã có một ý tưởng rằng việc học hỏi chậm hơn này xảy ra. Và lý do tôi nói là chậm hơn là vì thời gian giữa việc bạn nếm thức ăn và khi nó thực sự vào ruột và giải phóng các hormone có thể thúc đẩy điều này là khá chậm, cách nhau hàng chục phút. Nhưng cách mà điều này hoạt động vẫn chưa rõ ràng. Đã có một ý tưởng rằng dopamine có thể liên quan, nhưng nó chưa thực sự nhận được nhiều sự chú ý. Và vì vậy, chúng tôi đã bắt tay vào điều tra vai trò của dopamine trong những phản ứng sau khi tiêu thụ và lập bản đồ cho hệ thống dopamine.
Hệ thống dopamine phản ứng như thế nào, không phải khi bạn nhìn thấy biểu tượng của McDonald’s, mà là khi bạn cung cấp chất dinh dưỡng trực tiếp vào dạ dày của mình hoặc khi bạn cung cấp nước trực tiếp vào dạ dày nếu bạn khát, và những điều tương tự.
Và những gì chúng tôi thấy là có những quần thể neuron dopamine khác nhau được điều chỉnh để phản ứng với tín hiệu từ bên trong cơ thể. Có những neuron phản ứng khi có chất dinh dưỡng trong dạ dày và ruột. Có những neuron khác phản ứng ở một con chuột khát khi máu được cung cấp nước, khi bạn cơ bản làm thỏa mãn cơn khát của mình.
Chúng tôi đã chỉ ra rằng mục đích, hoặc ít nhất là một trong những mục đích của sự kích hoạt đó, là khiến bạn học về tác động của những gì bạn vừa ăn, cơ bản là tạo ra sự kết nối giữa hương vị của một thứ gì đó và tác động sau khi tiêu thụ của nó. Tín hiệu dopamine chậm lại sau khi ăn thức ăn và uống chất lỏng củng cố sự kết nối này giữa hương vị của những gì tôi vừa ăn và rằng đó là điều tốt cho tôi.
Một trong những điều thú vị về bài báo đó mà không phải là hướng mà chúng tôi ban đầu mong đợi là đối với thực phẩm, tôi nghĩ điều đó khá trực quan. Có rất nhiều hương vị trong thực phẩm. Bạn phải học ý nghĩa của tất cả những hương vị khác nhau này. Đối với cơn khát, mọi người thấy điều đó ít rõ ràng hơn vì cơn khát chỉ là nước. Bạn không phải sinh ra đã biết nước là gì sao? Làm thế nào bạn phải học bất cứ điều gì liên quan đến việc uống một ly nước?
Nhưng thực ra đó là một câu hỏi học hỏi, một phần vì đối với nhiều loài động vật, có lẽ là hầu hết các loài động vật, cơn khát là điều liên quan đến việc ăn uống, chứ không phải uống. Có một nghiên cứu tôi rất thích về những con thỏ ở New Zealand. Vì vậy, không có nhiều người nghiên cứu cách mà động vật lấy nước trong tự nhiên, vì ai quan tâm? Nhưng điều đó khá thú vị. Và ở New Zealand, có một vấn đề lớn với thỏ vì chúng là loài xâm lấn.
Các loài sâu bọ đã được giới thiệu vào thế kỷ 19 và chúng đang ăn hết đất đai. Vì vậy, có rất nhiều tiền để nghiên cứu về thỏ, chỉ để hiểu về sinh thái của chúng. Một nhóm các nhà nghiên cứu đã thực hiện một thí nghiệm nơi họ tạo ra một cái chuồng lớn bên ngoài, nơi họ nhốt một đám thỏ. Những con thỏ không thể thoát ra ngoài. Nhưng chúng có tất cả thức ăn tự nhiên của mình. Đó giống như một khu vực ngoài trời. Họ cũng đặt một máng nước, vì vậy thỏ luôn có nước sạch để uống, và họ có thể đo lượng nước mà thỏ uống. Điều họ phát hiện ra là chín tháng trong một năm, thỏ không uống nước. Chúng hoàn toàn không uống nước vì nhận được tất cả nước từ thức ăn. Thời điểm duy nhất chúng uống nước là vào mùa đông khi tất cả cây cỏ đã héo úa và chúng không thể lấy nước từ đó nữa. Điều này thật thú vị khi nghĩ về cách mà nhiều loài động vật rất khác so với cách chúng ta nghĩ về hành vi tiêu thụ. Nhưng thực tế rằng động vật phải lấy nước từ thức ăn đặt ra câu hỏi, làm thế nào chúng biết được loại thực phẩm nào có thể cung cấp nước? Có lẽ chúng phải học điều đó vì bạn không thể chỉ nhìn vào một loại thực phẩm và nói, nếu bạn chưa từng có kinh nghiệm, “Ồ, đây là thứ rất giàu nước và sẽ cung cấp nước cho tôi khi tôi khát, còn cái này thì không.” James, sinh viên cao học dẫn dắt dự án này, đã điều tra điều này bằng cách cho chuột uống các loại chất lỏng khác nhau và sau đó đo lường phản ứng của dopamine. Anh ấy cho thấy có một phản ứng dopamine chậm trễ sau khi chuột uống các chất lỏng, điều này tương quan với việc tái hydrat hóa máu. Một lượng lớn tế bào thần kinh dopamine được kích hoạt mạnh mẽ khi máu được tái hydrat hóa. Anh ấy giả thuyết rằng đây có thể là một tín hiệu, sự kích hoạt chậm trễ của các tế bào thần kinh dopamine cho phép động vật trong tự nhiên học rằng thực phẩm mà chúng vừa ăn là có khả năng tái hydrat hóa.
Và vì vậy, anh ấy đã thực hiện một thí nghiệm, trong đó anh ấy cơ bản cho chúng hai hương vị khác nhau, mô phỏng hương vị của hai loại thực phẩm khác nhau, một loại thì có khả năng cung cấp nước và một loại thì không. Và những con vật không thể phân biệt được vì anh ấy đã truyền nước trực tiếp vào dạ dày của chúng. Anh ấy đã chỉ ra rằng những nơ-ron dopamine này là rất quan trọng để chúng học được sự liên kết đó. Đó là câu chuyện về điều đó. Tôi thích nó và tôi sẽ nói cho bạn biết tại sao. Khi tôi còn học đại học, vì lý do mà tôi không nhớ rõ, tôi đã quyết định thực hiện một thí nghiệm trên chính mình, trong đó tôi sẽ ăn một bữa ăn có hàm lượng nước khá thấp, như một miếng thịt hoặc một cái gì đó với một ít phô mai, bạn biết đấy, những gì một số người gọi là bữa ăn keto, nhưng tôi không theo chế độ ăn ketogenic. Tôi thậm chí không nghĩ rằng tôi biết chế độ ăn ketogenic là gì vào thời điểm đó. Và sau đó, bữa ăn tiếp theo, tôi sẽ ăn một cái salad và một số loại trái cây. Và rồi tôi sẽ chuyển đổi qua lại và tôi thường chỉ ăn hai hoặc ba lần một ngày. Bạn biết đấy, dù sao thì cũng chỉ có một số giờ trong ngày. Và tôi thấy điều đó cực kỳ no và tôi cảm thấy tuyệt vời, và tôi có thể tưởng tượng ra nhiều lý do khác nhau cho điều đó. Có những lý thuyết mà bạn có thể nhớ rằng chế độ ăn được quảng bá vào những năm 90, nơi mọi người sẽ ăn carbohydrate hoặc protein riêng biệt, như có một chút kỳ quặc nào đó. Và khi tôi nói điều đó, tôi chắc chắn sẽ bị tấn công trong phần bình luận. Có lẽ không phải là kỳ quặc. Tôi chắc chắn có một số cơ sở enzym lý do tại sao điều đó lại hữu ích. Nếu bạn thích nó, hãy làm theo. Bạn biết đấy, tôi không có cảm giác gì về điều đó theo cách này hay cách khác. Nhưng một điều tôi nhận thấy là những bữa ăn có hàm lượng nước thấp, hoặc bởi vì các loại thực phẩm mà chúng bao gồm hoặc bởi vì thực tế là chúng không bị pha loãng, nói một cách nào đó, thì trải nghiệm vị giác khi ăn những thực phẩm đó khác với việc ăn một cái salad lớn hoặc một cái gì đó tương tự. Dù sao thì, tôi không làm điều đó nữa. Tôi chỉ dừng lại, nhưng đó là một thí nghiệm thú vị.
Và tôi nghĩ điều đó hiệu quả vì vào thời điểm đó, tôi có rất ít tiền như một sinh viên. Vì vậy, bạn biết đấy, nói chung, trái cây và rau củ thường có giá rẻ hơn thịt và những thứ tương tự.
Vì vậy, nghiêm túc mà nói, bạn nghĩ con người ăn quá nhiều hoặc ăn quá ít đến mức nào tùy thuộc vào hàm lượng nước trong thực phẩm? Đó là một câu hỏi thú vị. Bạn biết đấy, có lời khuyên rằng nếu bạn cảm thấy đói, trước tiên hãy uống một cái gì đó, uống một ít nước và xem bạn có còn đói không. Ý tưởng là có thể con người không phải lúc nào cũng, ý tôi là, cảm giác nội tại của chúng ta hoặc khả năng cảm nhận những gì cơ thể cần không hoàn hảo. Và đôi khi chúng ta có thể bị nhầm lẫn và thực sự cảm thấy khát khi chúng ta đói và đói khi chúng ta khát. Có một số bằng chứng có thể giúp. Tôi sẽ nói rằng có lẽ nó không phải là một tác động lớn trong hầu hết cuộc sống hiện đại, nhưng đó là một ý tưởng thú vị, vâng.
Điều này đưa chúng ta đến chủ đề khát, một điều mà phòng thí nghiệm của bạn đã làm việc rất nhiều và chủ đề về độ thẩm thấu, tiêu thụ muối và những thứ tương tự. Nói chung, những điều này liên kết với nhau như thế nào? Có nghĩa là, có những trường hợp mà những gì chúng ta thực sự cần là muối và chúng ta lại ăn một đống phô mai Parmesan?
Hôm qua tôi bị nhóm của mình trêu chọc vì thỉnh thoảng khi tôi đi công tác, tôi không thích hầu hết các loại thực phẩm có sẵn ở hầu hết các sân bay và những thứ tương tự, vì vậy tôi sẽ mang theo một miếng phô mai Parmesan thật ngon. Tôi chỉ cần bẻ một miếng và ăn. Tôi sẽ có nửa quả dưa chuột và một lọ, không phải một hộp cá ngừ, nhưng có những lọ cá ngừ tuyệt vời được đóng trong dầu ô liu. Chúng rất ngon. Đây không phải là hộp cá ngừ. Nó thực sự rất ngon. Tôi thích ăn cái đó hơn trong hầu hết các trường hợp cho đến khi tôi có thể đến một bữa ăn decente hơn so với những gì được đặt trước mặt tôi trên máy bay hầu hết thời gian. Tôi bị trêu chọc về điều này, nhưng tôi nhận thấy rằng, ví dụ, đôi khi tôi ăn phô mai và tôi nghĩ, “À, thực sự, điều tôi muốn chỉ là muối.” Tôi thực sự muốn muối.
Hôm nay tôi đã uống rất nhiều cà phê.
Tôi đã uống thêm một vài cốc nước.
Có thể tôi chỉ đang thèm muối và tôi bị nhầm lẫn, tôi đang tiêu thụ quá nhiều phô mai khi thực tế tôi đang tìm kiếm muối.
Bạn chỉ ra rằng sự hiểu biết của chúng ta về những gì chúng ta cần là khá thô sơ và thường thì chúng ta vượt quá mức cần thiết, đặc biệt là khi thực phẩm kết hợp với nhau.
Muối, nước, và hãy nói là calo, làm thế nào chúng ta theo đuổi những thứ này một cách chính xác hoặc không chính xác ở mức độ sinh học?
Được rồi.
Tôi đang đưa ra những câu hỏi khó. Tôi biết.
Nó cảm giác như là ví dụ đủ điều kiện của tôi.
Có những hệ thống riêng biệt kiểm soát sự thèm muối, khát nước và cơn đói cho calo.
Chúng liên quan đến các vùng não khác nhau phần lớn, các tế bào thần kinh khác nhau, các tín hiệu khác nhau từ cơ thể.
Nói chung, cơn đói và cơn khát là khá tách biệt.
Tôi sẽ nói rằng trường hợp mà chúng tương tác là trong các hiện tượng như chứng biếng ăn do mất nước.
Đây là ý tưởng rằng nếu tôi cho bạn một số thực phẩm khô nhưng tôi không cho bạn nước, bạn sẽ ăn ít thực phẩm hơn vì cơ bản bạn sẽ bị mất nước và bạn sẽ quyết định rằng bạn cần bảo tồn cân bằng chất lỏng của mình ngay cả khi bạn ăn ít calo hơn.
Chúng ta ưu tiên việc cung cấp nước.
Vâng. Bạn sẽ làm như vậy vào một thời điểm nào đó.
Mức độ sống sót.
Vào một thời điểm nào đó, bạn sẽ ưu tiên việc cung cấp nước.
Điều đó cũng liên quan đến khái niệm uống nước thường xuyên.
Nhiều loài động vật, bao gồm cả con người, uống hầu hết nước của họ trong bữa ăn vì bạn cơ bản muốn chống lại các osmolite có trong thực phẩm của bạn.
Tuy nhiên, sự cân bằng muối và cơn khát, vì vậy cơn khát nước và mong muốn muối liên kết chặt chẽ hơn nhiều vì mục đích của cả hai hệ thống là duy trì thành phần của máu ở nồng độ đúng.
Bạn muốn có độ osmolality đúng của máu, mà bạn có thể nghĩ đơn giản là tổng nồng độ của tất cả các loại muối.
Nó phức tạp hơn một chút so với vậy, nhưng điều đó không thực sự quan trọng.
Bạn cũng cần duy trì nồng độ natri ở mức đúng. Có những cơ chế bẩm sinh rất mạnh mẽ điều khiển cả hai. Tôi nghĩ rằng cơn khát rất dễ hiểu đối với mọi người. Bạn bị mất nước. Bạn trở nên khát. Chúng ta hiện biết rằng có một tập hợp rất nhỏ các tế bào thần kinh ở một vài vùng não điều khiển điều đó. Cách mà những suy nghĩ của họ hoạt động là chúng chứa các cảm biến thẩm thấu. Những tế bào thần kinh này là cảm biến cho độ thẩm thấu của máu, và chúng được kích hoạt khi độ thẩm thấu của máu quá cao. Đây là một hệ thống cực kỳ nhạy cảm, vì vậy bạn có thể cảm nhận được sự gia tăng độ thẩm thấu của máu 1% như là cảm giác khát, thật đáng chú ý. Đó là lý do tại sao việc duy trì cân bằng muối lại quan trọng đến vậy. Chính xác. Khi bạn đạt đến mức tăng 10% độ thẩm thấu của máu, bạn sẽ cảm thấy cực kỳ khó chịu và 20% bạn sẽ phải vào bệnh viện. Hãy nói rằng bạn vô tình uống một ngụm nước biển nửa ounce. Nó cực kỳ khó chịu. Bạn muốn uống ngay một ít nước không mặn, nước sạch. Tôi nên nhấn mạnh rằng có hai thành phần trong hệ thống cân bằng dịch, trong hệ thống cân bằng nước. Một là mong muốn uống, nhưng cái còn lại, tất nhiên, là thận. Lý do việc uống nước muối không khiến bạn rơi vào tình huống tồi tệ là thận của bạn sẽ lọc ra rất nhiều muối đó và khiến bạn chỉ cần đi tiểu ra, và sau đó bạn sẽ ổn. Hai yếu tố này hoạt động cân bằng với nhau. Thận kiểm soát lượng muối được tái hấp thu vào máu, và sau đó là mong muốn khát, mong muốn uống, cho phép bạn bổ sung nước cho máu ở các khoảng thời gian khác nhau. Những thí nghiệm dẫn đến phát hiện về mạch cảm giác khát này thật tuyệt vời. Đó là một người, Bank Anderson, làm việc vào những năm 1950, và ông chỉ có giả thuyết rằng có một cảm biến thẩm thấu trong não, mà tôi nghĩ có một số bằng chứng để gợi ý điều đó, nhưng nó không thực sự được hỗ trợ mạnh mẽ vào thời điểm đó bởi dữ liệu.
Ông ấy đã lấy những con dê này và bắt đầu tiêm một lượng muối nhỏ vào các khu vực khác nhau trong não của chúng, lý luận rằng nếu có một cảm biến thẩm thấu, thì tôi đã rất ngạc nhiên. Tôi không chỉ cười mà còn cảm thấy cho những con dê, tôi cũng cảm thấy cho tất cả mọi người tham gia vào thí nghiệm đó, nhưng thật là một thí nghiệm kỳ lạ, chỉ để đưa muối trực tiếp vào não? Dung dịch muối đậm đặc. Đúng vậy. Và ông ấy đã tìm thấy một vùng nhỏ trong và xung quanh vùng dưới đồi, nếu tiêm muối vào vùng này, những con dê sẽ uống khoảng 8 lít nước trong vòng năm phút, thật điên rồ, đúng không? Và sau đó ông ấy đã suy luận, được rồi, đây chắc chắn phải là cảm biến thẩm thấu. Và rồi ông ấy quay lại và kích thích những nơ-ron đó, và điều đó cũng giống như vậy, con dê chỉ uống như điên. Và bây giờ chúng ta biết rằng có một vài vùng nhỏ xung quanh vùng dưới đồi, một vùng được gọi là cơ quan subphornical, và một vùng khác thì, à, không quan trọng chúng được gọi là gì, nhưng về cơ bản chúng có những cảm biến thẩm thấu này. Một trong những điều thú vị về việc điều chỉnh cân bằng chất lỏng là bạn phải đối mặt với một số thách thức giống như những gì chúng ta vừa nói về việc điều chỉnh việc tiêu thụ thực phẩm, đó là bạn có hành vi này, hành vi tiêu thụ dẫn đến việc bổ sung cho cơ thể, nhưng có những độ trễ, đúng không? Vì vậy, nếu bạn khát và bạn uống một ly nước, có thể mất khoảng 20 đến 30 phút để nước được hấp thụ vào máu của bạn, để máu được tái hydrat hóa, và sau đó những cảm biến thẩm thấu mà Anderson phát hiện trong não của bạn cảm nhận điều đó và trở lại hoạt động bình thường. Nhưng tất nhiên, nếu bạn đã có trải nghiệm uống một ly nước, bạn biết rằng bạn có thể làm dịu cơn khát của mình trong vòng vài phút, đúng không? Và vậy thì làm thế nào điều đó lại xảy ra trong vòng vài giây? Một trong những thí nghiệm khác mà chúng tôi đã thực hiện sớm trong phòng thí nghiệm của tôi là để đặt câu hỏi đó bằng cách ghi lại lần đầu tiên hoạt động của những nơ-ron mà Banked phát hiện bằng cách tiêm muối vào con dê.
Vì vậy, chúng tôi đã quay lại với chúng bây giờ trên chuột, chuột có cùng loại tế bào thần kinh, bạn có cùng loại tế bào thần kinh, và ghi lại hoạt động của chúng khi một con chuột khát nước uống và hỏi điều gì xảy ra. Và những gì chúng tôi thấy là các tế bào thần kinh không chờ đợi cho đến khi máu được tái hydrat hóa. Chúng cũng không làm những gì các tế bào thần kinh AGRP làm, có nghĩa là chúng không nhìn vào nước và dự đoán xem chúng sẽ uống bao nhiêu nước. Nhưng thay vào đó, chúng nhận được tín hiệu từ miệng, mà mỗi khi miệng liếm nước, hoạt động của chúng giảm xuống một chút. Và về cơ bản, chúng theo dõi theo cách đó thể tích nước đã đi qua miệng. Chúng cũng nhận được tín hiệu từ máu, truyền đạt độ thẩm thấu của máu, và chúng so sánh hai tín hiệu này. Và về cơ bản, khi con chuột đã uống đủ để dự đoán rằng độ thẩm thấu của máu sẽ trở về bình thường, thì con vật sẽ ngừng uống. Thật tuyệt vời. Vâng. Thật sự là tuyệt vời. Thật không thể tin được. Và giống như bộ não về cơ bản đang dự đoán với, nghe có vẻ như một độ chính xác cao, rằng một người cần uống bao nhiêu nước, liên kết điều đó với niềm vui của việc tiêu thụ nước sạch trong điều kiện chúng ta khát, trong sự mong đợi điều chỉnh độ thẩm thấu của máu trong 20 phút. Chính xác. Ý tôi là, vâng, đây là loại điều mà chỉ đơn giản là làm tôi thích thú vì nó có nghĩa là bộ não như một cơ quan dự đoán thật sự rất chính xác. Nó cũng giải thích một số khía cạnh thú vị của cơn khát mà bạn có thể đã nhận thấy từ trải nghiệm hàng ngày. Một ý tưởng là chỉ cần làm mát miệng của bạn có thể làm dịu cơn khát của bạn, đúng không? Vì vậy, nếu bạn ở trong bệnh viện và không được phép uống bất kỳ chất lỏng nào, họ sẽ cho bạn những viên đá để ngậm nhằm làm dịu cơn khát của bạn. Vậy tại sao lại như vậy? Một ý tưởng là có thể vì nước thường lạnh hơn cơ thể bạn, cảm giác nước đi qua luôn làm mát miệng bạn. Và vì vậy bạn học được, hoặc có thể là bẩm sinh, rằng chỉ cần làm mát miệng của tôi có nghĩa là về cơ bản…
Tôi sẽ được cấp nước lại.
Vậy Chris, đây là một thí nghiệm được thực hiện bởi một sinh viên tốt nghiệp, Chris Zimmerman.
Chris đã làm điều tương tự khi anh ấy ghi lại hoạt động của những tế bào thần kinh khát nước, chỉ cần đặt một mảnh kim loại lạnh lên lưỡi của con chuột.
Và bạn có thể thấy khi làm như vậy, những tế bào thần kinh khát nước giảm hoạt động và sau đó khi bạn lấy mảnh kim loại lạnh ra, chúng lại tăng lên.
Thật tuyệt vời.
Vì vậy, nhiều điều kỳ lạ trong trải nghiệm hàng ngày có liên quan đến cách mà hệ thống đã tiến hóa để dự đoán những gì sẽ xảy ra với cơ thể.
Ý tôi là, ít có điều gì mang lại cảm giác thỏa mãn như việc uống nước lạnh, sạch sẽ khi bạn rất khát.
Khi phòng thí nghiệm của tôi ở San Diego, tôi thường đưa chó của mình, High Game Palomar Mountain, và một ngày nọ, bạn biết đấy, tôi đã mắc sai lầm lớn, nó là một con bulldog mastiff.
Chúng dễ bị quá nhiệt và hôm đó ấm hơn nhiều so với những gì chúng tôi nghĩ.
Chúng tôi đã hết nước.
Thực sự đó là một tình huống nguy hiểm cho nó.
Chúng tôi đã xuống đến chân đồi, thật may mắn là nó vẫn còn sống và có một cái bơm bơm nước từ nguồn nước suối, nước chảy ra rất lạnh và bạn có thể thấy nó hồi phục lại sức sống.
Tôi cũng hồi phục lại sức sống khi biết rằng nó đang hồi phục lại sức sống và đó không giống như loại phần thưởng mà một người trải nghiệm với thức ăn khi bạn đói.
Chắc chắn rồi.
Nhu cầu cơ bản cấp thiết về nước trong điều kiện mà bạn rõ ràng bị mất nước là không giống bất kỳ điều gì khác.
Nó ngon theo cách mà không có thức ăn nào ngon cả.
Tôi thực sự muốn nói điều gì đó về điều này.
Vì vậy, sự phân biệt mà bạn đã đưa ra giữa đói và khát thật sự rất thú vị.
Khi bạn kích thích những tế bào thần kinh này khiến một con vật cảm thấy khát, những con chuột ghét điều đó.
Chúng sẽ làm bất cứ điều gì để tránh điều gì đó khiến chúng khát một cách nhân tạo.
Vì vậy, chúng tôi có thể kích thích những tế bào thần kinh này một cách nhân tạo, tạo ra trạng thái khát ảo.
Chúng sẽ nhấn cần gạt hàng trăm lần để làm cho nó dừng lại.
Những nơ-ron mà tôi đã đề cập, điều khiển cơn đói, nơ-ron AGRP, thực ra không quan tâm nhiều lắm. Chúng sẽ không thực sự làm gì để tắt chúng đi. Điều này đặt ra câu hỏi tại sao động vật lại ăn khi bạn kích thích các nơ-ron đói? Và chúng tôi nghĩ rằng điều chính mà việc kích thích nơ-ron đói làm là nó làm cho thức ăn trở nên hấp dẫn hơn. Nó làm cho thức ăn trở nên ngon miệng hơn, giống như một nam châm động lực hấp dẫn hơn. Nó làm cho trải nghiệm ăn uống trở nên thú vị hơn. Nhưng chính nó không phải là trạng thái khó chịu nhất. Ít nhất là chuột không sẵn sàng làm điều đó nhiều. Trong khi đó, đối với cơn khát, tôi nghĩ rằng sự mất nước và cơn khát thực sự chỉ là khó chịu. Và động vật chỉ muốn tránh điều đó. Vì vậy, tôi nghĩ rằng sự phân biệt đó là rất thực tế. Tôi nghĩ có hai cơ chế động lực khác nhau cho cơn đói và cơn khát. Cơn đói chủ yếu liên quan đến phần thưởng từ thức ăn. Cơn khát chủ yếu liên quan đến việc đây thực sự là điều khó chịu. Và loại bỏ sự khó chịu đó. Chính xác. Và bạn đã có một bài báo mà tôi định hỏi bạn về nó. Vì vậy, tôi sẽ đặt tiêu đề cho nó là “Mạch khát nước ở não trước điều khiển việc uống thông qua sự củng cố tiêu cực.” Và tôi đoán rằng bài báo đó minh họa chính xác điểm mà bạn vừa nêu. Vì vậy, đó là một mạch ở não trước. Vậy điều đó có nghĩa là có một số yếu tố học tập và nhận thức liên quan đến điều này không? Hay chúng ta đang nói chung về não trước, chẳng hạn như vùng dưới đồi nằm trong não trước? Vâng, điều đó thật thú vị. Vì lý do nào đó, mạch khát nước chủ yếu nằm trong não trước. Vì vậy, các nơ-ron điều khiển cơn khát nằm ở hai cơ quan vòng quanh não trong não trước. Một trong số đó được gọi là cơ quan dưới phễu.
Cái khác được gọi là OVLT, nhưng đó chỉ là các chữ viết tắt. Nhưng lý do tại sao nó phát triển để có các neuron cảm giác khát nhiều hơn ở não trước và các neuron cảm nhận chất dinh dưỡng nhiều hơn ở não sau thì vẫn còn hơi không rõ ràng. Và chắc chắn có một yếu tố học hỏi trong đó. Nhưng nhiều điều trong số này là những neuron đó cũng đang trực tiếp cảm nhận máu và cảm nhận những thay đổi trong cả nồng độ muối trong máu và cũng như các hormone như angiotensin, cái thúc đẩy cảm giác khát.
Tôi đã định hỏi bạn điều này trước đây, nhưng có vẻ như bây giờ là thời điểm thích hợp để hỏi. Một đồng nghiệp của tôi tại Stanford trong khoa tâm lý học, Tiến sĩ Ali Crum, người nghiên cứu về tư duy đã thực hiện một số thí nghiệm thú vị, trong đó mọi người được thông báo rằng một loại sữa lắc nào đó có hàm lượng calo cao, trong khi những người khác được thông báo rằng sữa lắc có hàm lượng calo thấp. Cả hai nhóm đều tiêu thụ sữa lắc độc lập, và sau đó họ đo lường các phản ứng hormone trong dòng máu liên quan đến cảm giác no.
Và những gì cô ấy phát hiện ra là ngay cả phản ứng hormone đối với cùng một loại sữa lắc, nghĩa là cùng một lượng calo, chất béo, đường, v.v., có thể được điều chỉnh đáng kể dựa trên những gì chúng ta được thông báo. Và nó mở rộng sang một số lĩnh vực khác có thể còn thú vị hơn trong ý kiến của tôi, trong đó nếu mọi người được thông báo rằng một bữa ăn nào đó có một miếng cá nhỏ, một phần rau và một loại carbohydrate thì, có thể, bữa ăn đó có hàm lượng calo thấp hơn một chút so với những gì thường ăn trong một bữa ăn nhất định. Nhưng nếu họ được thông báo rằng đây là một bữa ăn rất bổ dưỡng. Đây là điều tốt cho bạn. Thì chỉ riêng kiến thức đó có thể thúc đẩy cảm giác no hơn, cảm giác tốt hơn về bữa ăn, thậm chí tôi tin rằng tôi phải kiểm tra lại điều này, nhưng theo như tôi nhớ, có một cảm giác tăng cường về việc nó thực sự ngon.
Vì vậy, con người rất nhạy cảm với, trong trường hợp này, những mô tả không chính xác trong thí nghiệm sữa lắc hoặc mô tả chính xác về thực phẩm, có nghĩa là chúng hình thành nhận thức của chúng ta về việc liệu một thứ gì đó có tốt cho chúng ta hay không, có ngon hay không, và liệu nó có…
dẫn đến cảm giác no nhiều hay ít.
Và tôi nghĩ điều này rất quan trọng trong bối cảnh khủng hoảng béo phì, chưa kể đến những loại thuốc đang xuất hiện, mà mọi người thường liên tưởng việc ăn kiêng với sự thiếu thốn và đau đớn. Nhưng nếu họ hiểu rằng một số thực phẩm là bổ dưỡng, điều đó có thể ít nhiều bù đắp cho một phần nào đó nỗi đau của việc hạn chế calo.
Bạn nghĩ sao về điều đó?
Ừm.
Một điều tôi đã nói đến là nhiều trong số những mạch này là dự đoán. Chúng đang đưa ra những dự đoán. Chúng cố gắng ước lượng những gì sẽ xảy ra trong tương lai. Và tôi đã nói về cách mà những tế bào thần kinh đói AGRP này có thể nhìn thấy thực phẩm hoặc nhận thông tin về mùi vị của thực phẩm, và từ đó dự đoán số lượng calo mà con chuột sẽ ăn. Nhưng ý tôi là, đây là một con chuột, đúng không? Tất cả đều dựa trên một con chuột. Và một con chuột có số lượng tế bào thần kinh ít hơn bạn đến một ngàn lần, đúng không? Vì vậy, khả năng tính toán mà bộ não con người có để đưa ra những dự đoán này là rất lớn so với những con chuột này. Và những con chuột này đã làm được những điều tuyệt vời, đúng không? Vì vậy, khi bạn nghĩ về việc bộ não con người có thể làm gì trong việc dự đoán những thay đổi trong trạng thái truyền thống và cách thông tin mà bạn nhận được có thể thay đổi các kết quả sinh lý mong đợi? Ý tôi là, bạn đúng. Có một yếu tố khác rất khó để nghiên cứu vì nó xảy ra trong bộ não của con người và chúng tôi không thể thực hiện những loại thí nghiệm này. Nhưng tôi chắc chắn rằng điều đó rất quan trọng. Ý tôi là, tôi đã nói một chút về những thí nghiệm điều kiện hương vị dinh dưỡng này. Đây là những thí nghiệm mà về cơ bản một con vật học cách tiêu thụ một hương vị nhất định vì nó học rằng nó sẽ được liên kết với các chất dinh dưỡng sau này, kiểu như là mô hình cho cách bạn học cách tiêu thụ rau củ đắng vì chúng tốt cho bạn và bạn nhận được chất dinh dưỡng. Vì vậy, mọi người cũng đã thực hiện những thí nghiệm đó trên con người và điều đó thực sự hiệu quả.
Nhưng những gì họ phát hiện ra là nó rất nhạy cảm với những gì bạn nói với con người về
những thứ mà họ sẽ tiêu thụ.
Vì vậy, nếu bạn đặt nhãn dinh dưỡng nơi bạn hiển thị các con số khác nhau về calo, thì
về cơ bản họ sẽ điều chỉnh kỳ vọng của mình và không có gì xảy ra.
Vì vậy, thực sự phải là loại thông tin mà bạn cung cấp cho họ trước khi thí nghiệm diễn ra rất nhạy cảm.
Tôi nghĩ đó là một ví dụ về loại điều đó.
Không có áp lực phải mang tính quy định, bạn tiếp cận việc ăn uống như thế nào với kiến thức
mà bạn có về thực phẩm?
Tôi thích giả định rằng bạn có thể ngồi xuống ăn một bữa mà không phải suy nghĩ quá nhiều về các nơ-ron AGRP của mình
hay bất kỳ điều gì khác.
Nhưng với việc bạn có kiến thức sâu sắc về điều này, nó đã hình thành cách bạn nghĩ về
cơn thèm ăn, của riêng bạn, bạn không cần phải tiết lộ những điều đó, ngay cả khi chúng tồn tại.
Cách bạn quan sát hành vi ăn uống của người khác và vâng, kiến thức đã hình thành hành vi ăn uống của bạn như thế nào?
Chà, tôi cố gắng không suy nghĩ quá nhiều về các nơ-ron AGRP của mình khi tôi ăn vì tôi nghĩ
bạn biết đấy, mạch điện rất phức tạp và chúng ta chỉ mới bắt đầu thấy điều gì đang xảy ra.
Vì vậy, tôi sẽ không sử dụng loại thông tin đó ở giai đoạn này và chúng ta chỉ mới bắt đầu
có tính quy định.
Nhưng tôi nghĩ có một tập hợp các khuyến nghị cơ bản từ sinh lý học và khoa học thần kinh.
Những điều rất đơn giản.
Có lẽ bạn đã nói về điều này với mọi người trong podcast của bạn trước đây để hình thành chế độ ăn uống của bạn trở nên lành mạnh hơn, để hạn chế lượng thực phẩm tiêu thụ.
Vì vậy, một điều mà chúng ta đã nói đến là hạn chế tiêu thụ thực phẩm chế biến siêu, ăn nhiều thực phẩm nguyên chất vì nhiều lý do khác nhau vì chúng làm bạn no lâu hơn.
Bởi vì chúng không có độ ngon được thiết kế mà khiến bạn ăn quá nhiều.
Một điều lớn khác mà tôi chắc chắn bạn đã nói chuyện với một số khách mời của mình là tiêu thụ protein,
đảm bảo bạn nhận đủ lượng protein vì có khái niệm về việc tận dụng protein.
Vì vậy, nếu bạn không ăn đủ lượng protein tối thiểu, điều đó sẽ khiến bạn phải tiêu thụ nhiều calo hơn chỉ để cố gắng đạt được lượng protein tối thiểu đó. Ngoài ra, chỉ vì protein có khả năng làm no hơn và cũng vì có ý tưởng về hiệu ứng nhiệt của thực phẩm, nên bạn sẽ đốt cháy nhiều calo hơn khi chuyển hóa protein so với đường hoặc chất béo.
Còn về việc tiêu thụ chất lỏng trong bữa ăn thì sao? Tôi đã nghe nói rằng chúng ta không nên tiêu thụ quá nhiều chất lỏng vì điều đó sẽ làm loãng các enzyme cho phép chúng ta tiêu hóa thức ăn. Tôi cũng đã nghe những người khác nói rằng đó là một huyền thoại hoàn toàn. Tôi nghĩ đó là một huyền thoại, ý tôi là con người không có khả năng hoàn hảo để xác định xem họ đói hay khát, vì vậy việc uống nước sẽ đảm bảo rằng bạn không ăn vì bạn khát, và không có ý tưởng nào về việc làm loãng cả, tôi không nghĩ điều đó có nghĩa.
Sự căng phồng tự nó, mặc dù nước cung cấp một tín hiệu căng phồng rất hạn chế, nhưng sự giãn nở của dạ dày và ruột của bạn là một cách quan trọng để bạn kết thúc việc ăn uống, vì vậy có một thành phần nào đó mà bạn có thể cảm nhận được sự căng phồng chỉ từ việc uống nước. Xin lỗi vì tôi đã nói ra, thật thú vị vì tôi không nhận ra rằng việc tiêu thụ chất lỏng chỉ cung cấp một tín hiệu hạn chế cho sự căng phồng.
Không phải chất lỏng, mà là nước, vì vậy ý tưởng là bạn có thể làm đầy dạ dày của mình bằng chất lỏng nhưng tốc độ mà chất lỏng rời khỏi dạ dày của bạn phụ thuộc vào hàm lượng calo của chúng. Vì vậy, nếu bạn uống nước, nó sẽ rời khỏi dạ dày rất nhanh chóng vào ruột của bạn và sau đó đi qua ruột và được hấp thụ dần dần. Nếu bạn uống một ly nước cam, nó sẽ rời khỏi dạ dày chậm hơn nhiều và nếu bạn uống thứ gì đó có hàm lượng chất béo rất cao, rất nhiều calo, nó sẽ rời khỏi dạ dày cực kỳ chậm trong nhiều giờ, và điều đó là do có một vòng phản hồi tiêu cực từ ruột kiểm soát quá trình làm rỗng dạ dày. Vì vậy, khi những chất dinh dưỡng đầu tiên rời khỏi dạ dày và vào ruột của bạn, điều đó sẽ sản xuất hormone.
điều đó quay trở lại và sau đó làm chậm tốc độ làm rỗng dạ dày. Mục đích của điều này là bạn không muốn các chất dinh dưỡng vào ruột quá nhanh. Điều đó thực sự không an toàn. Nó cảm thấy rất khó chịu và ruột của bạn chỉ có thể chuyển hóa các chất dinh dưỡng với tốc độ nhất định, vì vậy nếu có calo thì nó sẽ làm chậm quá trình làm rỗng dạ dày rất nhiều, nhưng nước thì chỉ đi qua. Thật là một hệ thống tuyệt vời. Có sự điều chỉnh ở mọi điểm, vùng dưới đồi, thân não, ruột, tốc độ làm rỗng dựa trên sự khác biệt giữa nước và nước cam, thật tuyệt vời. Và đó là một phần lý do tôi nghĩ rằng thật khó để vượt qua hệ thống này vì những nơ-ron này đang đưa ra dự đoán dựa trên vị trí và mùi của thực phẩm nhưng sau đó ruột lại làm việc riêng của nó, tính toán riêng và truyền đạt thông tin đó. Vì vậy, ở mỗi bước có những kiểm tra cơ bản xác nhận rằng những gì bạn nghĩ đã xảy ra lần đầu tiên thực sự là những gì đang diễn ra, và điều đó có lý vì nó rất quan trọng cho sự sống còn của những hệ thống duy trì cân bằng này, sản phẩm của rất nhiều sự chọn lọc tự nhiên. Điều này tôi nghĩ ít nhất một phần giải thích tại sao cần phải có sự gia tăng hàng ngàn lần trong các hormone peptide như GLP1 để thấy những thay đổi đáng kể và lâu dài về cân nặng vì hệ thống này được điều chỉnh rất chặt chẽ. Chính xác. Chính xác. Thật khó để đánh bại sự cân bằng nội môi và thật khó để đánh bại nó một cách an toàn, nhưng có vẻ như bạn khá lạc quan về hướng đi của toàn bộ lĩnh vực được gọi là thuốc chống béo phì. Tôi rất lạc quan. Ý tôi là, tôi nghĩ, nhìn xem, tôi nghĩ rằng bạn không thể yêu cầu nhiều hơn cho đến nay ở giai đoạn này với những loại thuốc GLP1 này, giảm cân đáng kinh ngạc, những lợi ích sức khỏe bất ngờ, thực sự an toàn theo như chúng tôi có thể thấy. Ý tôi là, luôn có khả năng rằng một tác dụng phụ mới nào đó sẽ xuất hiện nhưng những loại thuốc này đã được sử dụng cho hàng triệu người và đã có rất nhiều người dùng trong thời gian dài và không có gì có vẻ như đã xuất hiện.
Tôi rất lạc quan và tôi nghĩ rằng ngay cả hơn thế nữa, ngành công nghiệp dược phẩm hiện đang được tái sinh để điều tra câu hỏi này. Có rất nhiều lựa chọn khác nhau trong năm năm tới; mọi người sẽ có rất nhiều lựa chọn khác nhau. Nó sẽ không chỉ là ozampic hay injaro. Sẽ có năm, mười loại thuốc khác nhau mà họ có thể chọn, với các tác dụng phụ hơi khác nhau, hiệu quả hơi khác nhau, có thể được sử dụng cho những người có tình trạng chuyển hóa hơi khác nhau. Vì vậy, thực sự sẽ có một loạt các loại thuốc mà bạn có thể dùng để điều chỉnh sinh lý và cơn đói của bạn. Thật tuyệt vời khi thấy nó phù hợp với sự hiểu biết về sinh học cơ bản. Và đây là một cơ hội tuyệt vời để tôi thực sự nói lên những gì đang ở trong tâm trí tôi và rõ ràng là trong tâm trí của tất cả mọi người đang lắng nghe và theo dõi, đó là cảm ơn bạn rất nhiều vì sự giải thích hoàn toàn bách khoa và rõ ràng về việc ăn uống, khát nước, điều hòa muối và những loại thuốc mới này mà mọi người đang nghĩ đến và nghe thấy. Hôm nay tôi đã học được rất nhiều. Tôi biết mọi người khác cũng vậy. Bạn điều hành một phòng thí nghiệm tuyệt vời. Tôi đã theo dõi sự nghiệp của bạn trong một thời gian rất dài. Mỗi bài báo đều xuất sắc và bạn đang ở trong một lĩnh vực rất cạnh tranh và bạn đã đóng góp rất nhiều cho sự hiểu biết của chúng tôi về những quá trình quan trọng này. Tôi không chỉ nói điều đó như một hình thức xã giao. Tôi biết điều đó là đúng vì chúng ta đến từ cùng một lĩnh vực và đã biết nhau trong một thời gian dài và tôi quen thuộc với công việc của bạn ở một mức độ sâu sắc. Hôm nay thật sự là một đặc ân và một món quà khi được học hỏi từ bạn và tôi biết mọi người cũng cảm thấy như vậy. Vì vậy, cảm ơn bạn đã dành thời gian từ lịch trình nghiên cứu bận rộn của bạn và những lĩnh vực quan trọng khác trong cuộc sống của bạn để đến đây và giáo dục tất cả chúng tôi. Tôi đã học được rất nhiều kiến thức cơ bản và thực tiễn và tôi biết mọi người khác cũng vậy. Cảm ơn bạn rất nhiều. Cảm ơn bạn. Điều này thật sự rất thú vị. Tôi rất vui vì chúng ta đã có cơ hội làm điều này.
Chúng tôi đã nói về một số chủ đề mà tôi yêu thích. Vì vậy, luôn là một niềm vui khi trò chuyện với một nhà thần kinh học khác về những điều này. Đúng vậy. Chà, xin hãy quay lại lần nữa. Trong khi chờ đợi, cảm ơn bạn vì tất cả những gì bạn đã làm. Được rồi. Cảm ơn. Và cho cuộc thảo luận hôm nay với Tiến sĩ Zachary Knight, để tìm hiểu thêm về nghiên cứu của ông ấy hoặc để hỗ trợ công việc của phòng thí nghiệm của ông ấy, xin vui lòng xem các liên kết trong phần ghi chú chương trình. Nếu bạn đang học hỏi từ và/hoặc thích podcast này, xin vui lòng đăng ký kênh YouTube của chúng tôi. Xin cũng hãy đăng ký podcast trên cả Spotify và Apple bằng cách nhấn nút theo dõi. Đó là một cách tuyệt vời không tốn chi phí để hỗ trợ chúng tôi. Ngoài ra, trên cả Spotify và Apple, bạn có thể để lại cho chúng tôi đánh giá lên đến năm sao. Xin cũng hãy kiểm tra các nhà tài trợ được đề cập ở đầu và trong suốt tập hôm nay. Đó là cách tốt nhất để hỗ trợ podcast này. Nếu bạn có câu hỏi cho tôi hoặc ý kiến về podcast hoặc các chủ đề hoặc khách mời mà bạn muốn tôi xem xét cho podcast Huberman Lab, xin vui lòng để lại những điều đó trong phần bình luận trên YouTube. Tôi có đọc tất cả các bình luận. Nếu bạn chưa theo dõi tôi trên mạng xã hội, tôi là Huberman Lab trên tất cả các nền tảng mạng xã hội. Đó là Instagram, ex trước đây được gọi là Twitter, threads, Facebook và LinkedIn. Trên tất cả các kênh đó, tôi đề cập đến khoa học và các công cụ liên quan đến khoa học, một số trong đó trùng lặp với nội dung của podcast Huberman Lab, nhưng nhiều nội dung thì khác biệt so với nội dung trong podcast Huberman Lab. Vì vậy, một lần nữa, đó là Huberman Lab trên tất cả các nền tảng mạng xã hội. Và nếu bạn chưa đăng ký bản tin mạng nơ-ron của chúng tôi, bản tin mạng nơ-ron của chúng tôi là một bản tin hàng tháng không tốn chi phí bao gồm tóm tắt podcast cũng như các tài liệu PDF ngắn từ một đến ba trang mà chúng tôi gọi là giao thức. Những giao thức này bao gồm mọi thứ từ học tập và tính dẻo của não đến điều chỉnh dopamine, đến cải thiện giấc ngủ của bạn. Chúng tôi cũng có một giao thức thể dục cơ bản, chi tiết về đào tạo tim mạch và…
Các buổi tập luyện sức bền.
Từng chi tiết một.
Và tất cả những điều đó hoàn toàn miễn phí.
Bạn chỉ cần truy cập vào HubermanLab.com, vào tab menu, cuộn xuống phần bản tin và nhập
địa chỉ email của bạn.
Và tôi muốn nhấn mạnh rằng chúng tôi không chia sẻ địa chỉ email của bạn với bất kỳ ai.
Cảm ơn bạn một lần nữa đã tham gia cùng tôi trong cuộc thảo luận hôm nay với Tiến sĩ Zachary Knight.
Và cuối cùng nhưng không kém phần quan trọng, cảm ơn bạn đã quan tâm đến khoa học.
(âm nhạc)
Tôi là Andrew Huberman, giáo sư về sinh học thần kinh và nhãn khoa tại Trường Y khoa Stanford.
Khách mời hôm nay của tôi là Tiến sĩ Zachary Knight.
Tiến sĩ Zachary Knight là giáo sư về sinh lý học tại Đại học California, San Francisco, và là nhà nghiên cứu tại Viện Y tế Howard Hughes.
Đối với những ai chưa biết, các nhà nghiên cứu của Viện Y tế Howard Hughes được chọn từ một nhóm ứng viên cực kỳ cạnh tranh và phải gia hạn để duy trì vị trí nhà nghiên cứu của họ tại Viện Y tế Howard Hughes khoảng mỗi năm năm một lần, đặt ông vào một trong những danh mục tinh hoa nhất liên quan đến các nhà khoa học nghiên cứu.
Phòng thí nghiệm của ông tập trung vào sự cân bằng nội môi, đặc biệt là những gì thúc đẩy cảm giác đói, cảm giác khát và điều khiển sự điều hòa nhiệt độ, tức là khả năng duy trì nhiệt độ cơ thể trong một khoảng an toàn cụ thể.
Hôm nay, chúng ta chủ yếu tập trung vào cảm giác đói.
Tiến sĩ Zachary Knight giải thích các cơ chế sinh học cho việc thèm ăn, cho việc tiêu thụ thực phẩm, và tin hay không, bạn có các mạch não thực sự xác định lượng thức ăn mà bạn có khả năng ăn ngay cả trước khi bạn có miếng cắn đầu tiên.
Ông giải thích các cơ chế sinh học cho cảm giác no, tức là cảm giác mà một người đã ăn đủ một loại thực phẩm hoặc nhóm thực phẩm cụ thể.
Tiến sĩ Knight cũng giải thích vai trò của dopamine trong việc thèm ăn và tiêu thụ thực phẩm, điều mà tôi nghĩ mọi người sẽ thấy rất bất ngờ vì nó đi ngược lại với hiểu biết của hầu hết mọi người về những gì dopamine làm trong bối cảnh ăn uống và các cơn thèm khác.
Cuộc thảo luận hôm nay cũng bao gồm một cái nhìn sâu sắc về GLP-1, peptide giống glucagon, và một loại thuốc mới như ozempic và mongero cùng các hợp chất liên quan khác hiện đang được sử dụng rộng rãi để giảm cân.
Tiến sĩ Knight giải thích cách GLP-1 được phát hiện lần đầu tiên, và cách những loại thuốc này được phát triển, cách chúng…
Công việc, và quan trọng hơn, lý do tại sao chúng hoạt động, và cách điều đó dẫn đến thế hệ thuốc ăn kiêng hay thuốc điều trị béo phì, tiểu đường và các hội chứng liên quan. Chúng tôi cũng đã thảo luận về cơn khát và mối quan hệ mật thiết giữa việc tiêu thụ nước và tiêu thụ thực phẩm, và chúng tôi cũng đã nói về mối quan hệ giữa lượng natri, lượng nước và lượng thực phẩm tiêu thụ.
Vào cuối cuộc trò chuyện hôm nay, bạn đã học được rất nhiều về hiểu biết hiện đại về cơn đói, cơn khát và lượng muối tiêu thụ, cũng như về nhóm thuốc hiện đại này như ozempic và các hợp chất liên quan, tất cả từ một nhà nghiên cứu hàng đầu thế giới trong các chủ đề nghiên cứu cơn đói, cơn khát và điều hòa nhiệt độ.
Trước khi bạn bắt đầu, tôi muốn nhấn mạnh rằng podcast này tách biệt với vai trò giảng dạy và nghiên cứu của tôi tại Stanford. Tuy nhiên, đây là một phần trong mong muốn và nỗ lực của tôi để mang đến thông tin miễn phí cho người tiêu dùng về khoa học và các công cụ liên quan đến khoa học cho công chúng.
Theo chủ đề đó, tôi muốn cảm ơn các nhà tài trợ của podcast hôm nay. Nhà tài trợ đầu tiên của chúng tôi là BetterHelp. BetterHelp cung cấp liệu pháp chuyên nghiệp với một nhà trị liệu có giấy phép hoàn toàn trực tuyến. Tôi đã thực hiện liệu pháp hàng tuần trong hơn 30 năm. Ban đầu, tôi không có sự lựa chọn. Đó là điều kiện để được phép ở lại trường trung học, nhưng nhanh chóng tôi nhận ra rằng liệu pháp là một thành phần cực kỳ quan trọng đối với sức khỏe tổng thể của chúng ta. Thực tế, tôi coi việc thực hiện liệu pháp thường xuyên quan trọng như việc tập thể dục tim mạch đều đặn và tập luyện sức đề kháng, mà tất nhiên, tôi cũng thực hiện mỗi tuần.
Hiện tại, về cơ bản có ba điều mà liệu pháp tuyệt vời cung cấp. Đầu tiên, nó yêu cầu bạn phải có một mối quan hệ tốt với nhà trị liệu, người mà bạn có thể tin tưởng và nói chuyện về những gì thực sự đang diễn ra trong cuộc sống của bạn. Và, tất nhiên, một nhà trị liệu xuất sắc sẽ cung cấp cho bạn sự hỗ trợ trong việc tiến tới những điều sẽ giúp cuộc sống của bạn phát triển theo những cách tốt nhất.
Và thứ ba, và đây là điều mà mọi người thường bỏ qua, một nhà trị liệu chuyên nghiệp là người có thể cung cấp cho bạn những hiểu biết hữu ích mà nếu không có họ, bạn sẽ không nhận ra. Với BetterHelp, họ làm cho việc tìm kiếm một nhà trị liệu mà bạn có thể có được ba thành phần thiết yếu và hiệu quả cao đó trở nên rất dễ dàng. Nếu bạn muốn thử BetterHelp, bạn có thể truy cập vào betterhelp.com/huberman để nhận 10% giảm giá cho tháng đầu tiên của bạn. Một lần nữa, đó là betterhelp.com/huberman.
Tập hôm nay cũng được mang đến cho chúng ta bởi Eight Sleep. Eight Sleep sản xuất các vỏ đệm thông minh với khả năng làm mát, sưởi ấm và theo dõi giấc ngủ. Tôi đã nói nhiều lần trước đây trên podcast này về nhu cầu thiết yếu của chúng ta trong việc có được đủ giấc ngủ chất lượng mỗi đêm. Một trong những cách tốt nhất để đảm bảo có một giấc ngủ ngon là kiểm soát nhiệt độ của môi trường ngủ của bạn. Và đó là vì để có thể ngủ sâu và duy trì giấc ngủ, nhiệt độ cơ thể của bạn thực sự phải giảm khoảng một đến ba độ. Và để thức dậy với cảm giác sảng khoái và tràn đầy năng lượng, nhiệt độ cơ thể của bạn thực sự phải tăng khoảng một đến ba độ.
Eight Sleep làm cho việc kiểm soát nhiệt độ của môi trường ngủ của bạn trở nên cực kỳ dễ dàng bằng cách cho phép bạn lập trình nhiệt độ của vỏ đệm của bạn vào đầu, giữa và cuối đêm. Tôi đã ngủ trên một vỏ đệm Eight Sleep hơn ba năm nay và nó đã hoàn toàn biến đổi giấc ngủ của tôi theo chiều hướng tích cực. Eight Sleep gần đây đã ra mắt vỏ đệm thế hệ mới nhất của họ, Pod4 Ultra. Pod4 Ultra có khả năng làm mát và sưởi ấm cải tiến, công nghệ theo dõi giấc ngủ độ phân giải cao hơn, và nó cũng có khả năng phát hiện ngáy, điều này sẽ tự động nâng đầu bạn lên một vài độ để cải thiện luồng không khí và ngăn ngừa ngáy.
Nếu bạn muốn thử một vỏ đệm Eight Sleep, bạn có thể truy cập vào 8sleep.com/huberman để tiết kiệm 350 đô la cho Pod4 Ultra của họ.
Eight Sleep hiện đang vận chuyển đến Mỹ, Canada, Vương quốc Anh, một số quốc gia chọn lọc trong EU và Úc.
Một lần nữa, đó là 8sleep.com/huberman.
Tập hôm nay cũng được mang đến cho chúng ta bởi Waking Up.
Waking Up là một ứng dụng thiền cung cấp hàng trăm chương trình thiền có hướng dẫn, các khóa đào tạo chánh niệm, các buổi yoga nidra và nhiều hơn nữa.
Tôi bắt đầu thực hành thiền khi tôi khoảng 15 tuổi và nó đã có ảnh hưởng sâu sắc đến cuộc sống của tôi.
Đến nay, có hàng ngàn nghiên cứu chất lượng đã được đánh giá ngang hàng nhấn mạnh sự hữu ích của thiền chánh niệm trong việc cải thiện sự tập trung, quản lý căng thẳng và lo âu, cải thiện tâm trạng và nhiều hơn nữa.
Trong những năm gần đây, tôi đã bắt đầu sử dụng ứng dụng Waking Up cho các buổi thiền của mình vì tôi thấy nó là một nguồn tài nguyên tuyệt vời giúp tôi thực sự duy trì sự nhất quán trong việc thực hành thiền.
Nhiều người bắt đầu thực hành thiền và trải nghiệm một số lợi ích, nhưng nhiều người cũng gặp khó khăn trong việc duy trì thực hành đó.
Điều mà tôi và rất nhiều người khác yêu thích về ứng dụng Waking Up là nó có rất nhiều thiền khác nhau để lựa chọn, và những thiền này có thời gian khác nhau, vì vậy rất dễ dàng để duy trì thực hành thiền của bạn, cả từ góc độ mới mẻ.
Bạn không bao giờ cảm thấy chán với những thiền đó.
Luôn luôn có điều gì đó mới để khám phá và học hỏi về bản thân và về hiệu quả của thiền, và bạn luôn có thể sắp xếp thời gian cho thiền trong lịch trình của mình, ngay cả khi bạn chỉ có hai hoặc ba phút mỗi ngày để thiền.
Tôi cũng rất thích thực hiện yoga nidra, hay còn được gọi là nghỉ ngơi sâu không ngủ trong khoảng 10 hoặc 20 phút, vì đây là một cách tuyệt vời để phục hồi sức sống tinh thần và thể chất mà không có sự mệt mỏi mà một số người trải nghiệm khi họ tỉnh dậy từ một giấc ngủ ngắn thông thường.
Nếu bạn muốn thử ứng dụng Waking Up, hãy truy cập vào wakingup.com/huberman, nơi bạn có thể truy cập dùng thử miễn phí trong 30 ngày.
Một lần nữa, đó là wakingup.com/huberman để truy cập dùng thử miễn phí trong 30 ngày.
Bây giờ là phần thảo luận của tôi với Tiến sĩ Zachary Knight.
Tiến sĩ Zachary Knight, chào mừng ông.
Rất vui được ở đây.
Hôm nay, chúng ta sẽ nói về cơn đói, sự thèm ăn, cơn khát, các hành vi có động cơ khác, vai trò của dopamine, dây thần kinh vagus.
Đây là những thuật ngữ và chủ đề mà nhiều người nghe thấy hiện nay, và có rất nhiều sự quan tâm xung quanh chúng.
Để bắt đầu một cách tuần tự, ông có thể mô tả một số điều đang xảy ra trong não và/hoặc cơ thể khi chúng ta cảm thấy đói, quyết định ăn gì, và sau đó quyết định rằng chúng ta đã ăn đủ chưa?
Tôi nghĩ hầu hết mọi người chỉ đơn giản cho rằng, “Được rồi, dạ dày của tôi đã đầy,” là điều chúng ta nói.
“Tôi đã đủ rồi,” hoặc chúng ta tự điều chỉnh vì một lý do nào đó, như hạn chế calo hoặc theo dõi trong một số trường hợp.
Điều gì đang xảy ra trong não về mặt mạch lạc, và ông đã phát hiện ra điều gì về quá trình này trong mối quan hệ với tính phổ quát của nó giữa mọi người, và có thể là cách mà nó đôi khi khác nhau giữa các cá nhân?
Được rồi.
Có rất nhiều điều trong đó mà tôi sẽ cố gắng giải thích.
Tôi có thể nhắc lại một số sắc thái.
Nói cách khác, với tư cách là một nhà sinh học, một nhà thần kinh học, ông nghĩ về điều mà chúng ta gọi là cơn đói và ăn uống như thế nào?
Chắc chắn rồi.
Chắc chắn rồi.
Ở một mức độ rất cao, một cách tốt để nghĩ về việc điều chỉnh lượng thức ăn do não điều khiển là có hai hệ thống, một hệ thống ngắn hạn và một hệ thống dài hạn, chủ yếu được xác định ở các phần khác nhau của não, hoạt động trên các thang thời gian khác nhau, một cái trong khoảng thời gian của một bữa ăn, khoảng 10, 20 phút, và cái còn lại trong khoảng thời gian từ tuần đến tháng đến năm và theo dõi mức độ mỡ trong cơ thể.
Hai hệ thống này tương tác với nhau để các hành vi ngắn hạn mà chúng ta thực hiện khi ăn chủ yếu phù hợp với nhu cầu dài hạn của chúng ta về năng lượng.
Tôi nghĩ một trong những thí nghiệm ban đầu thực sự dẫn đến ý tưởng này là thí nghiệm tuyệt vời của Harvey Grill cách đây khoảng 50 năm.
Nó được gọi là chuột bị cắt não, và về cơ bản, những gì ông ấy đã làm là ông ấy đã thực hiện một cuộc cắt ở chuột.
Não có não, nên ông đã đưa những con chuột này vào phòng thí nghiệm, tạo ra một vết cắt để tách phần thân não, tức là phần phía sau nhất của não, khỏi toàn bộ não trước, cơ bản là loại bỏ 80% não của con chuột, tạo ra những con chuột zombie này, tất cả những gì chúng có chỉ là thân não, và ông đã hỏi, “Những con chuột này vẫn có thể làm gì?”
Bạn có thể tưởng tượng rằng chúng không thể làm nhiều thứ, đúng không, vì chúng cơ bản đã mất hầu hết não của mình, nhưng ông đã phát hiện ra rằng một điều mà chúng vẫn có thể làm là điều chỉnh kích thước bữa ăn, và vì vậy, bạn phải cẩn thận khi nói về điều này, bởi vì cách mà bữa ăn này hoạt động là bạn phải thực sự cho thức ăn vào miệng chúng, và sau đó chúng sẽ nuốt khi bạn cho thức ăn vào miệng, nhưng cuối cùng, vào một thời điểm nào đó, chúng sẽ bắt đầu nhổ ra, và điều đó cơ bản là một dấu hiệu cho thấy theo một cách nào đó, chúng đang cảm thấy no, và chúng chỉ đang sử dụng phần thân não mà chúng còn lại, chúng có thể cảm nhận những tín hiệu từ ruột, và điều khiển việc kết thúc bữa ăn, và ông đã thực hiện các thí nghiệm khác cho thấy rằng nhiều tín hiệu này đến từ ruột, sự căng dãn dạ dày, hormone từ ruột của bạn phản ứng với việc ăn uống như CCK, những con chuột đã bị cắt não này chỉ có một phần thân não.
Nếu bạn tiêm những tín hiệu đó hoặc thao tác với ruột theo những cách đó, nó có thể thay đổi một cách thích hợp lượng thức ăn mà chuột ăn.
Bây giờ, điều gì mà chuột không thể làm khi không có não trước?
Điều mà nó không thể làm là không thể phản ứng với những thay đổi lâu dài trong nhu cầu năng lượng, có nghĩa là nếu bạn nhịn ăn chuột trong vài ngày, con chuột đã bị cắt não này, sau đó bắt đầu cho thức ăn vào miệng nó, lượng thức ăn mà nó ăn không thay đổi, vì vậy cơ bản là nó không ăn một bữa lớn hơn như bạn sẽ làm nếu bạn nhịn ăn trong vài ngày và sau đó được cho ăn lại.
Và thí nghiệm đó cùng với các sự kiện khác đã dẫn đến ý tưởng rằng trong thân não và sau đó là phần phía sau nhất của não bạn, có những mạch thần kinh kiểm soát một cách nào đó.
của một bữa ăn, và sau đó là khoảng thời gian 10 phút hoặc 20 phút để quyết định khi nào một bữa ăn nên kết thúc, và trong não trước, chủ yếu là ở vùng dưới đồi, có các mạch thần kinh theo dõi mức năng lượng dự trữ tổng thể của tôi, mức độ mỡ trong cơ thể của tôi, những thứ có thể dao động theo khoảng thời gian, chẳng hạn như, vài ngày khi bạn nhịn ăn, và những trung tâm não trước này phản hồi để giao tiếp với thân não và điều chỉnh các mạch thân não kiểm soát kích thước của một bữa ăn để phù hợp với hai khoảng thời gian này.
Vì vậy, đó là cách tôi nghĩ về mạch thần kinh điều khiển việc ăn uống ở mức độ cao nhất. Rõ ràng là còn rất nhiều điều khác đang diễn ra bên dưới điều đó. Thú vị.
Bạn đã đề cập đến mỡ cơ thể và rằng bằng cách nào đó, não đang theo dõi lượng mỡ trong cơ thể. Điều đó đã thu hút sự chú ý của tôi vì trong khi điều đó hoàn toàn hợp lý, tôi muốn biết điều đó xảy ra như thế nào nếu chúng ta biết cơ chế. Câu hỏi thứ hai là tại sao lại là mỡ cơ thể mà không phải là mỡ cơ thể và khối lượng cơ bắp hoặc mỡ cơ thể và trọng lượng cơ thể tổng thể, điều gì đang được tín hiệu giữa mỡ cơ thể và não cho phép não theo dõi mỡ cơ thể, và tại sao bạn nghĩ rằng mỡ cơ thể là tín hiệu quan trọng?
Tôi nhận ra rằng nó đại diện cho một nguồn dự trữ năng lượng, nhưng chắc chắn còn có những điều khác về trạng thái cơ thể là quan trọng. Vâng. Chắc chắn có những điều khác về trạng thái cơ thể là quan trọng, và còn có những điều khác về sinh lý học chắc chắn được điều chỉnh ngoài mỡ cơ thể. Nhưng mỡ cơ thể là độc đáo vì nó đại diện cho nguồn dự trữ năng lượng này.
Vì vậy, mạch thần kinh điều chỉnh hành vi ăn uống theo một cách nào đó rất độc đáo vì nó có nguồn dự trữ năng lượng này. Chúng tôi cũng nghiên cứu cơn khát trong phòng thí nghiệm của tôi và việc uống nước, và bạn không có một nguồn dự trữ nước trong cơ thể của bạn, đúng không? Và điều đó đúng với hầu hết mọi thứ khác. Nhưng đối với mỡ, chúng ta có nguồn dự trữ năng lượng này, vì vậy rất quan trọng để não biết còn lại bao nhiêu và sau đó điều chỉnh hành vi và phối hợp với điều đó để bạn biết.
từ những con chuột gầy mà có thể điều chỉnh sự thèm ăn của những con chuột béo phì. Vì vậy, ông ấy đã thực hiện thí nghiệm này, và thực sự đã phát hiện ra rằng khi kết nối tuần hoàn của hai dòng chuột béo phì này, những con chuột gầy đã có thể giảm cân và trở nên gầy hơn. Điều này cho thấy rằng có một yếu tố nào đó trong máu của những con chuột gầy đang điều chỉnh sự thèm ăn của những con chuột béo phì.
Cuối cùng, vào năm 1994, nhóm của Jeff Friedman đã xác định được gen mã hóa cho leptin, hormone này được sản xuất chủ yếu bởi các tế bào mỡ. Khi leptin được phát hiện, nó đã mở ra một cánh cửa mới trong việc hiểu biết về cách mà cơ thể điều chỉnh cân nặng và sự thèm ăn. Leptin hoạt động như một tín hiệu cho não biết rằng cơ thể đã có đủ năng lượng dự trữ và do đó, giảm cảm giác thèm ăn.
Khi mức leptin cao, não sẽ nhận được tín hiệu rằng cơ thể không cần ăn thêm, trong khi mức leptin thấp sẽ kích thích cảm giác đói. Điều này giúp duy trì cân nặng và điều chỉnh lượng thức ăn mà chúng ta tiêu thụ. Tuy nhiên, ở những người béo phì, mặc dù họ có mức leptin cao, nhưng cơ thể của họ có thể trở nên kháng với hormone này, dẫn đến việc não không nhận được tín hiệu đúng và vẫn cảm thấy đói.
Vì vậy, câu chuyện về leptin không chỉ là về một hormone, mà còn là về cách mà cơ thể chúng ta điều chỉnh sự thèm ăn và cân nặng, và nó mở ra nhiều câu hỏi thú vị về dinh dưỡng, sức khỏe và cách chúng ta có thể quản lý cân nặng của mình trong tương lai.
bởi một trong những biến thể này trong sự thèm ăn của chuột kiểm soát, vì vào thời điểm đó insulin đã được biết đến, glucagon cũng đã được biết đến.
Có một số hormone đã được biết đến liên quan đến chuyển hóa, vì vậy thật hợp lý khi có thể có một hormone có thể điều chỉnh mức độ mỡ trong cơ thể.
Và điều họ phát hiện ra, điều thật đáng chú ý, khi bạn kết nối chuột béo phì với các biến thể DB, bạn cơ bản kết nối tuần hoàn của chúng, vì vậy hormone được truyền giữa hai con.
Chuột OB, biến thể này giảm cân một cách đáng kể.
Thực tế, chỉ trong vài tuần, nó trông giống như một con chuột bình thường.
Nó chỉ ngừng ăn, nó mất gần như toàn bộ mỡ trong cơ thể, và về cơ bản ở mọi khía cạnh trở thành một con chuột bình thường.
Chuột DB, không có gì thực sự xảy ra.
Nó vẫn béo phì và vẫn ăn uống thái quá.
Và dựa trên chỉ một mảnh dữ liệu đó, Doug Coleman đã giả thuyết rằng điều đang diễn ra là hai đột biến này là đột biến trong một hormone và một thụ thể.
Chuột OB có một đột biến trong hormone đến từ mỡ, vì vậy nó không thể sản xuất hormone này đến từ mỡ, và tín hiệu đến não biết bạn có bao nhiêu mỡ.
Và chuột DB có một đột biến trong thụ thể, vì vậy nó không thể cảm nhận hormone.
Và đó chỉ là một ý tưởng, đó là một giả thuyết.
Nhưng vào những năm 1980, khi công nghệ tiến bộ, khi sinh học phân tử được phát minh, việc nhân bản gen trở nên khả thi.
Một số người đã cố gắng xác định những đột biến gen nào đang xảy ra trong những con chuột này khiến chúng béo phì như vậy.
Và Jeff cơ bản đã nhân bản Leptin và cho thấy rằng, thực tế, Doug đã hoàn toàn đúng.
Đột biến OB là một đột biến trong hormone này, Leptin.
Và sau đó, Millennium Pharmaceuticals đã chỉ ra rằng đột biến DB thực sự là một thụ thể.
Và đó là một phát hiện quan trọng vì một vài lý do.
Một là vì gen OB này chỉ được biểu hiện trong mỡ.
Nó được biểu hiện hoàn toàn trong mô mỡ.
Và mức độ biểu hiện của nó tỷ lệ thuận trực tiếp với lượng mỡ trong cơ thể bạn.
Khi bạn tăng cân, sự biểu hiện của hormone này tăng lên theo cách tuyến tính, và sau đó nó được tiết vào máu. Mức độ Leptin trong máu của bạn là một chỉ số trực tiếp về dự trữ mỡ trong cơ thể của bạn. Receptor cho Leptin, receptor Leptin, dạng chức năng của nó, được biểu hiện gần như hoàn toàn trong não. Và nó được biểu hiện ở tất cả các vùng não mà chúng ta đã biết từ những nghiên cứu trước đây là quan trọng cho cảm giác thèm ăn. Về cơ bản, sự biểu hiện của receptor này cung cấp cho bạn một bản đồ trong não về các tế bào thần kinh điều khiển cơn đói.
Và điều gì xảy ra là khi bạn giảm cân, mức độ Leptin trong máu của bạn giảm, vì bạn đã mất mô mỡ, sự vắng mặt của hormone đó gửi tín hiệu đến tất cả các tế bào thần kinh có receptor Leptin trong não. Chúng không nhận được tín hiệu rằng tôi đang đói. Và về cơ bản, điều này khởi đầu toàn bộ phản ứng duy trì cân bằng đối với tình trạng đói. Một phần lớn của điều này rõ ràng là cảm giác đói tăng lên, nhưng cũng là giảm tiêu hao năng lượng, giảm nhiệt độ cơ thể, thậm chí giảm khả năng sinh sản, vì bạn không muốn sinh sản nếu bạn đang đói. Giảm chuyển động tự phát. Tất cả những điều này.
Và suy nghĩ là, mà tôi nghĩ là hoàn toàn chính xác, là hormone Leptin này là một phần của vòng phản hồi tiêu cực, từ mỡ đến não, mà về cơ bản cho bạn biết về mức độ dự trữ mỡ trong cơ thể và mức độ cấp bách để tìm bữa ăn tiếp theo. Thật thú vị. Như tôi nhớ, Công ty Dược phẩm Amgen đã sở hữu bằng sáng chế cho Leptin với hy vọng rằng nó sẽ trở thành thuốc giảm cân nổi tiếng, với logic là nếu bạn có thể uống hormone này theo cách nào đó hoặc kích hoạt con đường này, thì não sẽ bị đánh lừa nghĩ rằng có nhiều mỡ cơ thể hơn, nhiều dự trữ năng lượng hơn so với thực tế, và sau đó mọi người sẽ cảm thấy ít đói hơn, ăn ít hơn và giảm mỡ cơ thể. Vậy điều gì đã xảy ra với điều đó? Chúng ta có biết tại sao nó không hoạt động không? Vâng. Đó là một câu hỏi tuyệt vời.
Có rất nhiều sự phấn khích khi Leptin được nhân bản, vì người ta nghĩ rằng chúng ta đã chữa được bệnh béo phì. Đã có một cuộc đấu giá cho bằng sáng chế, Amgen đã thắng, tôi nghĩ số tiền khoảng 20 triệu đô la thanh toán upfront cộng với tiền bản quyền, mà vào thời điểm đó, tôi có thể nói là vẫn là một số tiền lớn, nhưng thậm chí còn lớn hơn. Nó sẽ chỉ là một giọt nước trong biển so với những gì các công ty sẽ đầu tư vào các loại thuốc ăn kiêng tiềm năng. Đúng vậy. Vào thời điểm đó, và vẫn là một số tiền lớn ngày nay, họ đã thực hiện một thử nghiệm lâm sàng, tiêm Leptin dưới da cho những người béo phì, và họ không giảm được nhiều cân. Câu hỏi đặt ra là tại sao? Và điều được tiết lộ sau đó là thách thức với Leptin là những người béo phì không có mức Leptin thấp. Phần lớn, họ thực sự có mức Leptin cao. Và điều họ gặp phải là trạng thái kháng Leptin. Điều này tương tự như một người mắc bệnh tiểu đường loại 2. Không phải vì họ thiếu insulin, mà là vì họ thực sự có mức insulin cao theo thời gian, và do đó, các mô đích ngừng phản ứng với insulin. Suy nghĩ là điều này cũng tương tự trong bệnh béo phì và Leptin. Sau đó, họ đã quay lại và thực hiện một phân tích lại của thử nghiệm lâm sàng đó. Và hỏi rằng nếu bạn lấy tất cả những người này và phân loại họ theo mức Leptin ban đầu của họ. Một số người có mức Leptin tương đối thấp, một số có mức cao hơn, một số có mức Leptin rất cao. Và sau đó hỏi rằng nếu chúng ta phân tích lại dữ liệu, Leptin có hiệu quả như thế nào? Và như bạn có thể mong đợi, những người có mức Leptin thấp nhất đã giảm cân nhiều nhất khi bạn cho họ loại thuốc này, và những người có mức Leptin cao nhất đã giảm cân ít nhất. Vì vậy, có một lý do hợp lý cho một kịch bản mà trong đó Leptin có thể hoạt động, hoặc trong số những người có lý do nào đó có mức Leptin thấp hơn, những người này không phải là những người có đột biến như chuột OB, họ có một chút Leptin, họ chỉ không có mức Leptin bất thường.
mức cao, hoặc ngược lại sau khi giảm cân.
Vì vậy, sau khi bạn đã giảm nhiều cân, mức Leptin của bạn giảm mạnh, chúng trở nên rất thấp,
và một phần lý do, đó là một phần lớn lý do tại sao rất khó để giữ cân nặng
là vì mức Leptin đó quá thấp.
Và vì vậy, đã có suy nghĩ trong một thời gian dài rằng đó là một kịch bản mà việc điều trị cho người
bằng Leptin có thể thực sự hữu ích để giúp họ giữ cân nặng.
Tại sao điều đó không trở thành một loại thuốc cho ứng dụng đó, tôi thực sự không hiểu, có điều gì đó
liên quan, tôi nghĩ, đến ngành dược phẩm, đến kinh tế, với một loạt các vấn đề khác không nhất thiết phải là khoa học.
Nhưng tôi nghĩ rằng vẫn còn, trong tương lai, có khả năng rằng nó có thể quay trở lại cho
chỉ định đó, đặc biệt là bây giờ chúng ta có những loại thuốc GLP-1 này, và bây giờ có hàng triệu
người đang giảm cân rất nhiều, và có thể họ muốn chuyển sang một loại thuốc khác để giữ cân nặng.
Chúng ta chắc chắn sẽ nói về GLP-1, Ozympic, và một số hợp chất liên quan trong vài phút tới.
Nhưng trước khi làm điều đó, tôi rất muốn đề cập đến vấn đề đang xảy ra trong não
khi chúng ta cảm thấy đói, tiếp cận một bữa ăn, quyết định ăn gì, và quyết định khi nào thì đủ.
Có phải có các mạch riêng biệt hoặc ít nhất là các nơ-ron riêng biệt cho mỗi bước đó không?
Và nếu bạn có thể, bạn có thể hướng dẫn chúng tôi qua quá trình đó trông như thế nào vì chúng ta làm điều đó
mỗi ngày, hầu hết mọi người đều làm điều đó mỗi ngày trừ khi họ nhịn ăn, nhiều lần mỗi ngày, điều gì đang
xảy ra trong não và cơ thể của chúng ta khi chúng ta nghĩ về và tiếp cận một bữa ăn, tiêu thụ một bữa ăn,
và quyết định đủ?
Vì vậy, có những nơ-ron khác nhau mà ưu tiên tham gia vào các khía cạnh khác nhau của những quá trình đó.
Vì vậy, tôi nghĩ chúng ta thường chia hành vi ăn uống và nhiều loại hành vi có động lực khác thành các giai đoạn
tìm kiếm và tiêu thụ.
Vì vậy, giai đoạn tìm kiếm là giai đoạn của hành vi mà bạn đang, ví dụ, tìm kiếm thực phẩm.
Đó là việc tìm kiếm.
Tất cả là những hành động dẫn đến hành vi thực tế, mà sau đó chúng ta gọi là giai đoạn hoàn tất. Đó thực sự là việc đưa thức ăn vào miệng và ăn nó. Và suy nghĩ chung là bốn mạch não này trong vùng dưới đồi (hypothalamus) quan trọng hơn, đặc biệt là trong vùng dưới đồi, nhưng cũng có những phần khác của bốn mạch não cũng quan trọng hơn cho giai đoạn tìm kiếm thức ăn. Còn các mạch não ở thân não thì quan trọng hơn cho giai đoạn hoàn tất, tức là việc đưa thức ăn vào miệng và liếm, nhai, nuốt, và tất cả những điều đó.
Trong vùng dưới đồi, có một nhóm tế bào thần kinh được gọi là tế bào thần kinh AGRP. AGRP chỉ là một từ viết tắt, và nó đại diện cho peptide liên quan đến thức ăn, nhưng điều đó không thực sự quan trọng. Chúng cực kỳ quan trọng cho giai đoạn tìm kiếm thức ăn, cho việc tìm kiếm thức ăn, cho mong muốn tìm thấy thức ăn và tiêu thụ nó khi bạn đói.
Xin lỗi, chỉ muốn đề cập đến các tế bào thần kinh AGRP và giai đoạn tìm kiếm thức ăn này. Chúng có được biết đến là kết nối với các khu vực của não và cơ thể kích thích mong muốn di chuyển không? Bởi vì tôi nghĩ về việc khi tôi đói, nếu tôi đang ngồi ở bàn làm việc hoặc gì đó, tôi cần đứng dậy và tìm thức ăn, cần đi bộ đến bữa trưa hoặc đến tủ lạnh. Chúng có liên kết nào đó với các mạch thúc đẩy vận động không?
Chà, chúng phải thúc đẩy những điều đó, nhưng chúng không liên kết trực tiếp với bất kỳ mạch nào trong số đó. Chúng liên kết trực tiếp với các mạch não khác trong bốn mạch não liên quan đến động lực. Vì vậy, cách chúng tôi nghĩ về những loại tế bào thần kinh như tế bào thần kinh AGRP đang hoạt động, chúng không trực tiếp giao tiếp với các mạch vận động để bảo bạn di chuyển chân hoặc tay để lấy bánh sandwich hoặc bất cứ thứ gì. Thay vào đó, chúng đang tạo ra một vấn đề chung mà động vật phải giải quyết, đó là tôi đói, tôi cần tìm thức ăn, sẽ thật tuyệt nếu tôi có thể có một cái bánh sandwich. Và sau đó, động vật sử dụng tất cả khả năng tư duy của nó để giải quyết vấn đề đó. Vì vậy, chúng chỉ ở đó để đặt ra mục tiêu, không phải để chỉ đạo giải pháp.
Tại các tế bào thần kinh AGRP này, có vài nghìn tế bào thần kinh ở đáy vùng dưới đồi. Về cơ bản, đây là phần dưới cùng, phần dưới nhất của não trước, vì vậy chỉ có một quần thể tế bào nhỏ, nhưng lại có tầm quan trọng lớn trong việc kiểm soát hành vi ăn uống. Nếu bạn kích thích những tế bào này ở một con chuột hoặc chuột cống không đói, con vật sẽ ăn uống một cách tham lam như thể nó đang đói khát. Nếu bạn làm im lặng những tế bào này, động vật sẽ chết đói, vì vậy bạn có thể cho chúng ăn, nhưng chúng sẽ không ăn tự nguyện cho đến khi bạn phải cho chúng an tử vì chúng đã giảm cân quá nhiều. Hoạt động của các tế bào thần kinh AGRP này được cho là theo dõi nhu cầu năng lượng của cơ thể. Một lý do được cho là như vậy là vì chúng biểu hiện các thụ thể cho leptin, hormone mà tôi vừa nói đến, hormone này đến từ mỡ và báo hiệu mức dự trữ mỡ trong cơ thể. Leptin ức chế các tế bào thần kinh AGRP. Vì vậy, như bạn có thể mong đợi, nếu bạn có nhiều mỡ trong cơ thể, thì một tế bào thần kinh biểu hiện điều đó kiểm soát cơn đói sẽ ít hoạt động hơn so với khi bạn có rất ít mỡ trong cơ thể. Đó là một cơ chế mà leptin kiểm soát cơn đói. Chúng tôi tại phòng thí nghiệm của tôi đã nghiên cứu vai trò của các tế bào thần kinh AGRP này từ một góc độ hơi khác, đó là, và điều này liên quan đến câu hỏi của bạn về những gì xảy ra khi chúng ta tiếp cận thực phẩm, khi chúng ta bắt đầu một bữa ăn, và để hỏi, các mẫu hoạt động của chúng là gì? Mức độ hoạt động tự nhiên của quần thể tế bào thần kinh này khi một con vật ăn một bữa ăn là gì? Đây là một câu hỏi rất cơ bản. Một điều mà tôi nghĩ chúng tôi đã muốn biết từ lâu nhưng không thực sự có thể giải quyết cho đến khoảng 10 năm trước vì công nghệ chưa tồn tại, vì đây là một quần thể tế bào rất nhỏ nằm sâu trong não. Vì vậy, một trong những thí nghiệm đầu tiên mà chúng tôi thực hiện trong phòng thí nghiệm của tôi là điều tra điều đó, để hỏi lần đầu tiên điều gì xảy ra với các tế bào thần kinh AGRP này khi một con vật ăn. Và vì vậy, một trong những sinh viên tốt nghiệp đầu tiên của tôi, Yu Mingchen, đã sử dụng một công nghệ gọi là sợi.
Quang phổ học cho phép chúng ta đưa một sợi quang vào não của chuột, từ đó chúng ta có thể ghi lại sự phát quang từ các tế bào thần kinh AGRP, mà chúng ta có thể sử dụng như một chỉ số cho hoạt động của chúng. Nó cơ bản là sử dụng một cảm biến canxi, vì canxi là một đại diện cho hoạt động thần kinh. Một trong những thí nghiệm đầu tiên mà anh ấy thực hiện, anh ấy nói, hãy làm cho con vật cảm thấy đói. Các tế bào thần kinh AGRP sẽ rất hoạt động vì con vật đang đói và sau đó hãy cho nó một chút thức ăn và xem điều gì xảy ra trong bữa ăn. Dự đoán của chúng tôi là các tế bào thần kinh AGRP sẽ dần dần giảm hoạt động khi con vật ăn và mức độ hormone trong máu bắt đầu thay đổi, phản hồi để ức chế các tế bào thần kinh này.
Điều chúng tôi phát hiện thật sự bất ngờ. Tôi nhớ khi anh ấy phát hiện ra điều này, cơ bản là tôi chạy vào văn phòng của mình và nói, Zach, tôi đã cho chuột một miếng thức ăn nhưng điều kỳ lạ nhất đã xảy ra, các tế bào thần kinh đã tắt gần như ngay lập tức. Và tôi nói, Yu Ming, bạn đã mắc sai lầm. Không sao cả. Bạn chỉ mới bắt đầu học sau đại học. Điều này xảy ra. Hãy quay lại và lặp lại thí nghiệm và sau đó chúng ta sẽ thảo luận về nó. Nhưng anh ấy đã làm điều đó nhiều lần. Anh ấy nói, bạn biết đấy, Zach, mỗi lần tôi làm điều này đều xảy ra như vậy. Họ cho chuột đói thức ăn và các tế bào thần kinh AGRP trong chỉ vài giây, hoạt động của chúng đã giảm mạnh về mức độ mà một con chuột đã được cho ăn, thậm chí trước khi chúng ăn miếng thức ăn đầu tiên.
Và vì vậy, Yu Ming đã tiến hành một loạt các thí nghiệm, cố gắng hiểu điều gì đang xảy ra. Và điều anh ấy cơ bản đã chỉ ra bằng cách thay đổi loại thức ăn mà anh ấy cho chúng hoặc khả năng tiếp cận thức ăn hoặc mức độ đói của chuột trong việc đo lường phản ứng của các tế bào thần kinh AGRP là những gì các tế bào thần kinh này đang làm là dự đoán. Chuột nhìn vào thức ăn, nó nhìn vào độ ngon miệng của nó, tưởng tượng mức độ đói của chuột, mức độ dễ tiếp cận của nó. Và sau đó, trong vài giây, các tế bào thần kinh này dự đoán lượng thức ăn mà chuột sẽ ăn trong bữa ăn sắp tới.
Và vì vậy, về cơ bản, những nơ-ron này biết con chuột sẽ ăn bao nhiêu trước khi con chuột thậm chí còn cắn miếng đầu tiên.
Bạn có thể chứng minh điều này bằng một phân tích rất đơn giản, trong đó bạn cho con chuột ăn những loại thức ăn khác nhau và bạn xem xét mức độ giảm của các nơ-ron AGRP khi con chuột nhìn thấy và ngửi thấy thức ăn.
Sau đó, bạn vẽ biểu đồ sự giảm này so với – sự giảm này xảy ra trong khoảng ba giây, bốn giây, cái gì đó như vậy.
Bạn xem con chuột sẽ ăn bao nhiêu trong 30 phút tiếp theo, bạn chỉ cần vẽ một đường thẳng.
Đây là một trong những kết quả đầu tiên từ phòng thí nghiệm của tôi và nó thực sự gây bất ngờ cho tất cả chúng tôi.
Tôi nghĩ mọi người đều như vậy.
Nhưng nó đã minh họa một chủ đề mà chúng tôi đã thấy lặp đi lặp lại, đó là những mạch này điều khiển trạng thái bên trong, điều khiển những thứ như đói và khát, điều mà chúng liên tục làm là dự đoán tương lai.
Chúng có thể cảm nhận những tín hiệu từ cơ thể cho bạn biết về những gì đã xảy ra nhưng những tín hiệu đó thì chậm và bạn không muốn chờ 20 phút từ thức ăn mà bạn đã tiêu thụ để đến dạ dày và sau đó từ từ bắt đầu vào ruột để tìm hiểu nội dung dinh dưỡng của bữa ăn.
Bạn muốn cố gắng tìm ra điều đó càng sớm càng tốt, đúng không?
Và vì vậy, động vật học được, có lẽ thông qua kinh nghiệm, rằng, được rồi, cái gì đó có mùi như thế này và trông như thế này, nó có khoảng này nhiều calo và tôi biết tôi đang đói như thế này, vì vậy tôi sẽ ăn khoảng này và sau đó thông tin đó sẽ được truyền đến những mạch này để bắt đầu quá trình no bụng trước khi bữa ăn bắt đầu.
Có phải là no bụng hay là ngừng tìm kiếm thức ăn để động vật hoặc nếu tôi dịch sang một người thì quyết định, được rồi, bây giờ tôi sẽ tiêu thụ cái bánh sandwich này, gói thức ăn này.
Đó là một câu hỏi tuyệt vời.
Vì vậy, chúng tôi không hoàn toàn biết câu trả lời.
Một cách giải thích về dữ liệu mà tôi vừa cho bạn thấy là chính xác như bạn đã nói, là những nơ-ron này kiểm soát việc tìm kiếm thức ăn mà thôi, chúng không kiểm soát việc ăn uống và vì vậy điều này là hoàn hảo.
Bạn thấy thức ăn, bạn biết nó có đủ calo, các nơ-ron ngừng hoạt động và sau đó bạn ở đó và ăn nó, bạn chuyển từ giai đoạn thèm ăn sang giai đoạn tiêu thụ. Nhưng điều đó dường như không phải là toàn bộ lời giải thích vì nếu bạn kích thích nhân tạo những nơ-ron này, tức là ngăn chặn sự giảm xuống không bao giờ xảy ra, chỉ cần kích thích chúng liên tục, các cơ bắp sẽ chỉ ngồi đó và ăn.
Vì vậy, bạn không thể tách rời hoàn toàn, mặc dù chúng ta thích phân biệt giữa thèm ăn và tiêu thụ và chúng ta biết rằng ở những phần khác nhau của não có những phần quan trọng hơn cho cái này so với cái kia, thực tế là toàn bộ hành vi này liên kết với nhau và bạn không thể tách rời chúng hoàn toàn.
Có một số ý tưởng về điều này có nghĩa là gì. Một ý tưởng mà tôi vừa đề cập là bắt đầu quá trình no trước khi bữa ăn bắt đầu. Một ý tưởng khác mà bạn đã đề cập có thể là một phần của câu trả lời là giảm bớt động lực thèm ăn và cho phép chuyển sang hành vi tiêu thụ. Một ý tưởng khác là, và tôi gọi những ý tưởng này vì chúng ta vẫn chưa thực sự biết câu trả lời chính xác cho mục đích là gì và sinh học luôn khó để trả lời tại sao một điều gì đó xảy ra. Bạn có thể tìm ra điều gì xảy ra nhưng lý do tại sao nó tiến hóa theo cách đó thì rất khó khăn.
Một ý tưởng khác là nó liên quan đến những gì chúng ta gọi là phản ứng giai đoạn não bộ, cần thiết để chuẩn bị cho bạn cho một bữa ăn, đúng không? Ví dụ nổi tiếng, đây là Pavlov, cơ bản là huấn luyện chó để liên kết tiếng chuông với việc trình bày thức ăn và sau đó cuối cùng tiếng chuông một mình cũng khiến chó tiết nước bọt trong sự vắng mặt của bất kỳ thức ăn nào. Và tiết nước bọt là một ví dụ về phản ứng giai đoạn não bộ. Mục đích của điều đó là để có các enzyme trong miệng của bạn mà cơ bản sẽ tiêu hóa thức ăn và đưa chúng đến đó ngay trước khi bạn cần chúng. Nhưng cũng có một số điều khác như việc tiết insulin xảy ra như một phản ứng.
Đối với các tín hiệu thực phẩm, sự thay đổi trong axit dạ dày, động lực ruột, tất cả những điều này đang chuẩn bị cho bữa ăn diễn ra. Và một ý tưởng khác là nó có thể là một phần trong đó nhưng có lẽ nó đang thực hiện tất cả những điều này.
Như nhiều bạn đã biết, tôi đã sử dụng AG1 hơn 10 năm nay. Vì vậy, tôi rất vui mừng khi họ tài trợ cho podcast này. Để rõ ràng, tôi không sử dụng AG1 vì họ là nhà tài trợ, mà họ là nhà tài trợ vì tôi sử dụng AG1. Thực tế, tôi sử dụng AG1 một lần và thường là hai lần mỗi ngày. Và tôi đã làm điều đó kể từ khi bắt đầu vào năm 2012.
Có rất nhiều thông tin mâu thuẫn hiện nay về dinh dưỡng đúng cách. Nhưng đây là những gì có vẻ như có sự đồng thuận chung. Dù bạn là người ăn tạp, người ăn thịt, người ăn chay hay người thuần chay, tôi nghĩ rằng có sự đồng ý chung rằng bạn nên lấy phần lớn thực phẩm của mình từ các nguồn chưa qua chế biến hoặc chế biến tối thiểu, điều này cho phép bạn ăn đủ nhưng không ăn quá nhiều, nhận đủ vitamin và khoáng chất, probiotics và vi chất dinh dưỡng mà tất cả chúng ta cần cho sức khỏe thể chất và tinh thần.
Bây giờ, cá nhân tôi là một người ăn tạp và tôi cố gắng lấy phần lớn thực phẩm của mình từ các nguồn chưa qua chế biến hoặc chế biến tối thiểu. Nhưng lý do tôi vẫn sử dụng AG1 một lần và thường là hai lần mỗi ngày là vì nó đảm bảo tôi nhận đủ tất cả các vitamin, khoáng chất, probiotics, v.v. Nhưng nó cũng có các adaptogen để giúp tôi đối phó với căng thẳng. Nó cơ bản là một chính sách bảo hiểm dinh dưỡng nhằm bổ sung chứ không thay thế thực phẩm chất lượng.
Vì vậy, bằng cách uống một phần AG1 vào buổi sáng và một lần nữa vào buổi chiều hoặc buổi tối, tôi đáp ứng tất cả các nhu cầu dinh dưỡng cơ bản của mình. Và tôi, giống như nhiều người khác sử dụng AG1, báo cáo cảm thấy tốt hơn rất nhiều ở nhiều khía cạnh quan trọng, chẳng hạn như mức năng lượng, tiêu hóa, giấc ngủ và nhiều hơn nữa. Vì vậy, trong khi nhiều thực phẩm bổ sung hiện có thực sự hướng đến việc đạt được một kết quả cụ thể, AG1 là dinh dưỡng cơ bản được thiết kế để hỗ trợ tất cả các khía cạnh của sức khỏe liên quan đến sức khỏe tinh thần và sức khỏe thể chất.
Nếu bạn muốn thử AG1, bạn có thể truy cập drinkag1.com/huberman để nhận một ưu đãi đặc biệt. Họ sẽ tặng bạn năm gói du lịch miễn phí với đơn hàng của bạn cùng với một năm cung cấp vitamin D3K2. Một lần nữa, đó là drinkag1.com/huberman.
Thật thú vị. Tôi có một số câu hỏi, nhưng tôi nghĩ câu hỏi mà tôi sẽ đặt lên hàng đầu là tối hôm qua chúng tôi đã đi ăn tối ở New York và tôi rất đói. Tôi đã không ăn nhiều trong ngày hôm đó và tôi đang mong chờ một miếng bít tết ngon. Họ mang ra bánh mì, bánh mì Pháp, vì đó là nhà hàng Pháp. Tôi đã cắn một miếng. Tôi nhận ra đó là bánh mì Pháp ngon tuyệt. Bơ thì thật tuyệt vời và tôi đã ăn một ít bánh mì với bơ, điều mà tôi rất thích.
Vâng. Sau đó họ mang thêm và rồi họ bắt đầu mang ra, tôi không biết ai đã gọi chúng vì tôi không gọi, món khai vị. Và tôi nhận ra rằng đây sẽ là một bữa ăn phong phú hơn, chứa nhiều calo hơn và đột nhiên sự thèm ăn của tôi cho các món khai vị giảm xuống vì tôi biết rằng còn nhiều thức ăn khác đang đến.
Vâng. Nếu tôi không biết rằng còn nhiều thức ăn khác đang đến, tôi nghĩ tôi sẽ tiêu thụ nhiều món khai vị hơn, mà cũng trông rất ngon. Rõ ràng là có điều gì đó đang diễn ra với các nơ-ron AGRP này vào lúc này. Bạn đang tích hợp dựa trên thông tin mới. Chính xác.
Ở đầu kia của quang phổ, tôi đã thực hiện một tập solo về rối loạn ăn uống và đặc biệt là chứng biếng ăn tâm thần, và một trong những điều mà tôi học được từ các chuyên gia trong lĩnh vực này, các bác sĩ tâm thần làm việc trong lĩnh vực này và các nhà khoa học làm việc trong lĩnh vực này, là những người mắc chứng biếng ăn cực kỳ nhạy cảm với hàm lượng calo của thực phẩm, rằng hệ thống thị giác của họ và có lẽ các hệ thống khác đã trở thành những máy tính gần như siêu chính xác về lượng calo trong thực phẩm. Họ đã dành rất nhiều nhận thức cho điều đó. Đôi khi điều này có thể gần như đi vào hoặc được đặt trong lĩnh vực ám ảnh, nhưng họ nhìn thấy thực phẩm và có thể cho bạn biết rất nhiều về lượng calo trong những thực phẩm này. Ngay cả sự kết hợp thực phẩm với một biên độ sai số rất nhỏ.
Điều đó dẫn đến việc tránh thức ăn trong điều kiện đó, rõ ràng là vậy.
Vì vậy, tôi phải giả định rằng các nơron AGRP này có liên quan đến loại vấn đề này.
Một cái đại diện cho sự điều chỉnh.
Trong trường hợp ví dụ mà tôi đã đưa ra và trong trường hợp khác, hãy gọi nó đúng như nó là,
bởi vì chứng chán ăn tâm thần là một trong những tình trạng tâm thần nguy hiểm nhất, thật đáng buồn, là một sự rối loạn điều chỉnh bệnh lý, một sự rối loạn điều chỉnh không thích ứng.
Vậy điều gì được biết về các nơron AGRP này ở con người, có nghĩa là chúng có tồn tại ở con người không?
Có lẽ chúng biểu hiện thụ thể leptin.
Giống như chúng có khả năng tích hợp thông tin cả dựa trên nhận thức từ trải nghiệm ngay lập tức, hình ảnh, khứu giác, nhưng cũng rất nhiều từ trải nghiệm trước đó, như một miếng thịt hamburger.
Tôi không thể nói cho bạn biết nó có bao nhiêu calo.
Tất cả những gì tôi biết là nó chủ yếu là protein và một ít chất béo.
Những nơron này đang làm gì?
Chúng có quyền truy cập vào cái gì?
Chúng nghe có vẻ như, mỗi khi chúng ta nghe về vùng dưới đồi, tôi nghĩ đến những động lực rất cơ bản, nhưng bạn đang nói về một phân tích khá tinh vi của một sự kiện theo thời gian thực đang thúc đẩy những quyết định hành vi khá tinh tế và cập nhật điều đó, điều này là rất quan trọng.
Chúng ta đều là các nhà thần kinh học, nhưng đối với mọi người đang nghe và xem, đây là một điều rất quan trọng.
Điều này tinh vi như việc quyết định xem ai là bạn hay kẻ thù hoặc quyết định xem bạn thích một bộ phim hay không.
Đây là một quá trình xử lý khá tinh vi.
Đây không phải là ăn, không ăn hay ăn ít hơn hoặc ăn nhiều hơn.
Đây không phải là những công tắc.
Đây là những núm điều chỉnh.
Chính xác.
Có rất nhiều điều ở đây.
Tôi sẽ cố gắng giải thích điều đó.
Điều đầu tiên tôi muốn nói là chúng có mặt ở con người, và con người có các nơron agirapinerons.
Các nơron agirapinerons ở người biểu hiện thụ thể leptin, và chúng tôi nghĩ rằng các chức năng rất giống nhau.
Đó là một trong những điều tốt đẹp thực sự về việc nghiên cứu những loại vấn đề này, như các cơ chế cơ bản của cơn đói, cơn khát.
Bởi vì những điều này rất quan trọng cho sự sống sót, chúng đã trải qua sự chọn lọc rất mạnh mẽ.
Nhiều thành phần của các hệ thống này được lập trình di truyền, có nghĩa là đây là các loại tế bào có một mục đích duy nhất, trong trường hợp này là kiểm soát cơn đói. Chúng được đánh dấu bởi các gen cụ thể, và những gen này được bảo tồn qua các cuộc cách mạng. Chúng ta cũng biết rằng con đường này, con đường agirapineron, rất quan trọng ở con người do di truyền học của con người.
Chỉ để thêm một chút thông tin ở đây, có một tập hợp neuron đồng hành gọi là neuron POMC, thúc đẩy cảm giác no, vì vậy có thể nói là sự cân bằng giữa cơn đói và cảm giác no, agirapinerons thúc đẩy cơn đói, trong khi neuron POMC thúc đẩy cảm giác no. Chúng được xen kẽ trong cùng một phần của vùng dưới đồi. Chúng là các sợi trục (axon) chiếu tới các vùng não hạ lưu giống hệt nhau, và sau đó người ta nghĩ rằng hai loại neuron này cạnh tranh với nhau để kiểm soát sự thèm ăn, và sự cạnh tranh đó diễn ra thông qua các neuropeptide mà chúng giải phóng, một trong số đó là một chất chủ vận cho một thụ thể hạ lưu, và một cái khác là một chất đối kháng.
Chúng ta biết từ di truyền học ở người rằng trong số những người béo phì nghiêm trọng, các đột biến trong con đường này, agirapinerons và các mục tiêu hạ lưu trực tiếp của chúng, là khá phổ biến. Thật sao? Vậy có thể nói rằng một phần nào đó của tình trạng béo phì là do di truyền ở mức độ hoạt động của neuron hoặc mạch thần kinh không? Tôi nghĩ rằng việc điều chỉnh trọng lượng cơ thể phần lớn là do di truyền. Nó có tính di truyền cao. Có một câu hỏi về việc bao nhiêu trong số đó là do các gen đơn lẻ, và con số mà mọi người trích dẫn, và điều này là trong số những người béo phì nghiêm trọng, không chỉ là những người mà bạn đã thấy ai đó thừa cân, mà là những người có các hội chứng mà họ rất béo phì từ khi còn rất nhỏ. Trong số những người đó, khoảng 10% có các đột biến trong con đường này, và nó có thể là hormone POMC này, hoặc một enzyme trong các tế bào đó xử lý POMC thành dạng đúng, hoặc trong thụ thể hạ lưu cho POMC, được gọi là thụ thể melanocortin 4.
Và vì vậy, trong số những người béo phì nghiêm trọng, những người đã di truyền béo phì nghiêm trọng từ thời thơ ấu, có khoảng 10% có đột biến trong con đường này. Vì vậy, rất rõ ràng rằng con đường này liên quan đến việc điều chỉnh trọng lượng cơ thể ở con người. Béo phì di truyền, mặc dù có một thành phần di truyền rất mạnh, nhưng không liên quan đến các đột biến gen đơn lẻ, mà liên quan đến tác động của nhiều đột biến. Nhưng chúng ta biết rằng ngay cả trong loại béo phì đa gen có nhiều nguyên nhân di truyền khác nhau, não bộ đóng vai trò quan trọng, và một trong những lý do chúng ta biết điều đó là nếu bạn nhìn vào các gen thông qua các nghiên cứu liên kết di truyền đã được liên kết với trọng lượng cơ thể, và có rất nhiều nghiên cứu liên kết di truyền cố gắng tìm các đột biến liên quan đến việc bạn gầy hay béo, có khoảng 1.000 gen đã được liên kết với việc điều chỉnh trọng lượng cơ thể. Và phần lớn trong số đó được biểu hiện trong não. Chúng rất giàu có cho các quá trình não bộ, điều này là hợp lý vì trọng lượng cơ thể được kiểm soát bởi lượng thức ăn nạp vào, và não bộ kiểm soát hành vi, và cũng kiểm soát chi tiêu năng lượng. Vì vậy, có thể không quá ngạc nhiên, nhưng rõ ràng rằng các đột biến trong các gen trong não là quan trọng đối với trọng lượng cơ thể, điều này nhất quán với kết quả của các nghiên cứu sinh đôi. Vì vậy, nếu bạn nhìn vào sinh đôi đơn hợp tử so với sinh đôi khác hợp tử, ước tính về tính di truyền của trọng lượng cơ thể là khoảng 80%. Chúng ta nên giải thích về sinh đôi đơn hợp tử và sinh đôi khác hợp tử. Tôi đã nói về điều đó trước đây trong podcast, chỉ để nhấn mạnh cho mọi người. Chắc chắn rồi, chỉ là sinh đôi giống hệt so với sinh đôi khác hợp tử, cơ bản là như vậy. Và vì vậy, bằng cách so sánh trọng lượng cơ thể của họ khi họ trở thành người lớn, bạn có thể có được cảm nhận về việc bao nhiêu trong số này là di truyền so với môi trường. Và có khoảng 80% được cho là, sự biến đổi giữa các cá nhân được cho là có một thành phần di truyền. Wow. Vì vậy, tôi không nghĩ rằng hầu hết mọi người nhận ra điều đó. Vâng.
Và nhiều cuộc tranh luận mà chúng ta nghe ngày nay là, vì có những điều mà mọi người có thể làm để giảm mỡ cơ thể, tập thể dục, ăn uống khác đi, v.v., có thể chấp nhận dược phẩm, nếu điều đó là phù hợp, dường như có một cuộc tranh luận, theo tôi, thật ngớ ngẩn về việc liệu mọi người nên ăn uống tốt hơn và tập thể dục hay cho rằng tất cả sự béo phì mà họ có thể gặp phải là do nguyên nhân di truyền và do đó chỉ cần dùng thuốc theo toa. Ý tôi là, tại sao lại không phải là sự kết hợp của nhiều yếu tố?
Đúng vậy. Đối với tôi, dường như tại sao mọi người lại không chấp nhận một hoặc tất cả các công cụ mà họ có thể chi trả và an toàn cho họ?
Vì vậy, tôi chỉ muốn nêu điều đó ra, bởi vì ngay khi điều này được đề cập, mọi người bắt đầu nghĩ, ồ, ngay khi chúng ta gán một nguồn gốc di truyền cho điều gì đó, chúng ta đang loại bỏ trách nhiệm cá nhân. Nhưng tất nhiên, có những người, tôi biết những người đã vật lộn với cân nặng của họ suốt cuộc đời, đối với những người mà một số dược phẩm mới như Ozempic đã mang lại cho họ cơ hội cuối cùng để giảm cân và cảm thấy tốt hơn và tập thể dục một cách an toàn, chẳng hạn. Tôi hoàn toàn đồng ý với điều đó. Tôi nghĩ có một sự hiểu lầm về điều này, về việc điều gì có nghĩa là di truyền có thể thừa hưởng. Và tôi nghĩ điều này đi đến cốt lõi của việc tại sao nhiều người thấy điều này khó tin rằng có một thành phần di truyền mạnh mẽ đến vậy đối với trọng lượng cơ thể. Và đó là ý tưởng rằng nếu bạn nhìn vào mọi người, chẳng hạn như 75 năm trước, họ gầy hơn rất nhiều. Và bạn nhìn vào mọi người ngày nay, và bắt đầu từ khoảng những năm 1970, có một sự bùng nổ về trọng lượng cơ thể và tăng tỷ lệ béo phì. Đó là khi nó bắt đầu vào giữa những năm 70. Và khoảng những năm 1970 là khi nhiều điều đó bắt đầu xảy ra. Ăn vặt. Có rất nhiều lời giải thích. Dầu hạt, ăn vặt. Nhân tiện, tôi không nghĩ đó là lý do, mọi người ạ. Tôi nghĩ có rất nhiều lý do. Nhưng những lý thuyết đang lan truyền hiện nay trên mạng xã hội là, tôi có một danh sách các lý thuyết về lý do tại sao béo phì đã gia tăng.
Bạn có mọi thứ từ dầu hạt đến đồ ăn vặt, đến điện thoại thông minh, đến các thuyết âm mưu, đến những điều điên rồ.
Thật điên rồ.
Phạm vi các giả thuyết thật điên rồ.
Đúng vậy.
Ý tôi là, những thách thức, một số trong số đó có thể đúng, nhưng thật khó để thử nghiệm những điều đó một cách thực nghiệm vì chúng đang xảy ra trong toàn bộ dân số, đúng không?
Nhưng tôi nghĩ điều mà mọi người khó hiểu là làm thế nào mà trong khoảng 50 hoặc 75 năm, đã có sự bùng nổ về béo phì, trong khi môi trường đã thay đổi, nhưng di truyền học của con người thì không thay đổi trong khoảng thời gian đó.
Nó không đủ nhanh để con người tiến hóa. Vì vậy, không thể do các đột biến ở con người, đúng không?
Còn về việc thoái hóa thì sao?
Theo hiểu biết của tôi, trong một loài, sự tiến hóa của các chất dinh dưỡng là rất chậm.
Nhưng các đột biến xuất hiện, như đột biến OB, và sau đó bạn có thể có những phiên bản động vật rất béo một cách nhanh chóng, đúng không?
Chà, bạn biết đấy, nếu đó là một alen lặn, bạn cần hai bản sao, và ngay lập tức, bạn có một con chuột lớn gấp bốn lần một con chuột bình thường, và tất cả đều được giải thích bằng việc tăng trọng lượng cơ thể.
Vì vậy, điều đó có thể xảy ra rất nhanh trong một loài.
Điều hiếm gặp là một nhánh hoàn toàn mới của một loài có chức năng thích nghi rất mới.
Điều đó có vẻ hiếm hơn.
Vì vậy, điều đó đúng.
Chắc chắn, có một số thứ mất nhiều thời gian để tiến hóa hơn những thứ khác.
Nhưng với con người, chúng ta đang nói về chỉ hai thế hệ.
Không có đủ thời gian cho bất kỳ sự tiến hóa nào có ý nghĩa xảy ra.
Thế hệ baby boomer, đúng không?
Hào phóng.
Hào phóng.
Đó là tôi, đúng không?
Và sau đó là những gì khôn ngoan, chàng trai thế hệ millennials theo sau.
Chính xác.
Vì vậy, tôi nghĩ điều mà mọi người khó hiểu là làm thế nào mà sự gia tăng trọng lượng cơ thể này rõ ràng là do môi trường, đúng không?
Bởi vì đó là tất cả những gì đã thay đổi với môi trường.
Điều đó có nghĩa là, thứ nhất, vấn đề đã thay đổi về mặt di truyền, nhưng cũng đúng như tôi đã nói rằng trọng lượng cơ thể cực kỳ di truyền. Đây là một trong những đặc điểm di truyền nhất và có thể lên tới khoảng 80%. Điều duy nhất, một trong những điều duy nhất mà chúng ta biết là thực sự di truyền hơn trọng lượng cơ thể là chiều cao, đúng không? Hầu hết các bệnh tật không di truyền như trọng lượng cơ thể. Làm thế nào bạn có thể giải thích điều đó?
Ý tưởng là như thế này, có một sự phân bố trọng lượng cơ thể giữa các cá nhân. Vì vậy, trong bất kỳ xã hội nào, vào bất kỳ thời điểm nào, một số người sẽ gầy hơn. Một số người sẽ béo phì hơn. Sự phân bố đó, vị trí của bạn trong sự phân bố đó chủ yếu được xác định bởi di truyền. Vì vậy, bạn có thể là người có gen tiết kiệm, khiến bạn tiết kiệm năng lượng. Và vì vậy bạn sẽ có xu hướng béo phì hơn, hoặc bạn có thể là người có gen khác khiến bạn ít đói hơn, vì vậy bạn sẽ có xu hướng gầy hơn.
Môi trường làm gì thì sẽ dịch chuyển toàn bộ sự phân bố đó. Vì vậy, về cơ bản, trung bình sẽ dịch chuyển để mọi người, hoặc hầu hết mọi người, trở nên nặng hơn. Và vì vậy, một câu nói mà mọi người đôi khi sử dụng là di truyền nạp đạn và môi trường bóp cò. Vì vậy, về cơ bản, di truyền xác định xu hướng của bạn, và sau đó môi trường có thể làm lộ ra điều đó.
Và vì chúng ta đã có sự thay đổi trong môi trường nơi có tất cả những điều này, và chúng ta không biết chính xác những điều gì đã thay đổi, chúng rất quan trọng, nhưng có rất nhiều thực phẩm chế biến siêu tinh vi, thực phẩm có vị ngon miệng, cùng với nhiều thứ khác mà bạn đã đề cập, dầu hạt, ai biết điều đó có quan trọng không. Một số người có những đột biến tiềm ẩn khiến họ rất nhạy cảm với thực phẩm ngon miệng. Trong một thời gian trước đây, họ có thể đã gầy, nhưng bây giờ vì họ có khả năng tiềm ẩn đó để nhạy cảm với thực phẩm chế biến siêu tinh vi, họ giờ đây tăng cân rất nhiều trong môi trường mà chúng ta đang sống.
Nó vẫn liên quan đến di truyền, nhưng cũng cần yếu tố môi trường. Ý tôi là, bạn chỉ cần lùi lại một bước, đúng không? Bạn có thể làm cho bất kỳ ai gầy đi chỉ bằng cách đưa họ vào tù và chỉ cho họ ăn 1.500 calo. Ý tôi là, chúng tôi đã thực hiện những loại thí nghiệm như vậy. Đây là một thí nghiệm nổi tiếng, thí nghiệm đói Minnesota, đúng không? Họ cơ bản đã đưa mọi người vào tù, nhưng đây là trong Thế chiến II, họ đã lấy một nhóm tình nguyện viên khỏe mạnh, cho họ ăn 1.600 calo mỗi ngày, chỉ hỏi điều gì sẽ xảy ra nếu bạn cơ bản là nửa đói người. Và không có gì ngạc nhiên khi họ giảm một lượng lớn cân nặng. Tất cả những gì họ nghĩ đến là thức ăn. Cơ thể họ cơ bản nhiệt độ giảm xuống, nhịp tim giảm xuống, họ chỉ trở nên ám ảnh với thức ăn. Bạn có thể làm điều đó cho bất kỳ ai, đúng không? Nhưng trong một môi trường nhất định nơi bạn không ở trong tình huống đó, thì xu hướng tăng cân của bạn sẽ được xác định bởi di truyền, đó là ý tưởng. Tôi rất trân trọng mô tả đó, và tôi biết rất nhiều người khác cũng sẽ như vậy, vì lời giải thích cho sự gia tăng béo phì chưa được mô tả với mức độ chính xác và chi tiết như vậy liên quan đến các tương tác giữa di truyền và môi trường. Có công bằng khi nói rằng điều đã thay đổi trong môi trường của chúng ta là sự sẵn có miễn phí của thực phẩm không? Hôm qua tôi đã đi bộ qua một sân bay và cứ mỗi 20 mét lại có một máy bán hàng tự động hoặc một nhà hàng. Chi phí cho calo thì khá thấp. Tôi sẽ lập luận rằng việc có được thực phẩm dinh dưỡng chất lượng cao và ngon miệng thì đắt đỏ. Nhưng việc có được calo thì khá rẻ. Tôi nghĩ đó là một giả thuyết hợp lý. Đây là một trong nhiều giả thuyết hợp lý, và tôi sẽ cảm thấy ngạc nhiên nếu nó không góp phần vào điều đó. Nhưng thực tế là, những câu hỏi ở cấp độ dân số này, thật khó để thực sự biết, vì bạn không thể thực hiện một thí nghiệm. Chúng tôi không thể tạo ra một xã hội song song nơi chúng tôi thao tác một trong những biến số này và xem…
Nếu mọi người trở nên béo phì.
Tôi nghĩ rằng có lẽ sự sẵn có của thực phẩm, sự sẵn có miễn phí, chi phí thấp là một phần trong đó.
Một phần khác có lẽ, mặc dù, một lần nữa, điều này chưa được chứng minh, là những thực phẩm siêu chế biến này có một số đặc điểm khiến mọi người dễ tăng cân.
Có một công trình rất đẹp từ Kevin Hall tại NIH đã nghiên cứu về điều này.
Theo ý kiến của tôi, ông là người tốt nhất hiện nay thực hiện nghiên cứu về béo phì ở người, và ông thực hiện những thí nghiệm mà ông đưa người vào NIH, vào bệnh viện, nhập viện trong vài tuần để ông có thể kiểm soát chính xác những gì họ ăn.
Và ông đã thực hiện một thí nghiệm rất đẹp, trong đó, ông đã có các đầu bếp chuẩn bị hai loại thực phẩm, một loại siêu chế biến, và loại còn lại không phải siêu chế biến, tức là thực phẩm nguyên chất hơn, lành mạnh hơn, nhưng đã được chăm sóc rất kỹ để khi họ đưa thực phẩm cho những người đánh giá độc lập, những người nếm thử, họ sẽ nói: “Đây là hai món ăn có độ ngon tương đương.”
Vì vậy, tôi thích món ăn siêu chế biến này cũng như món ăn không siêu chế biến này.
Một ví dụ về món ăn siêu chế biến là gì?
Như một món macaroni và phô mai đóng gói với thịt xông khói so với một ít mì bên cạnh một loại rau và một miếng cá hồi ngon hoặc gì đó?
Chính xác.
Đúng rồi.
Và đưa mọi người vào bệnh viện, cho phép họ ăn nhiều như họ muốn, trước tiên, với các bữa ăn siêu chế biến.
Vì vậy, họ đã có sự lựa chọn các bữa ăn siêu chế biến trong vài tuần và sau đó chuyển họ sang các bữa ăn không siêu chế biến và cũng thực hiện theo thứ tự ngược lại.
Vì vậy, nửa còn lại của những người tham gia, họ đã nhận được thực phẩm thông thường trước, sau đó họ nhận được thực phẩm siêu chế biến.
Điều ông phát hiện là mặc dù mọi người đánh giá các món ăn có độ ngon tương đương, nhưng họ đã ăn nhiều hơn rất nhiều với thực phẩm siêu chế biến và thực sự họ đã tăng cân trong khoảng thời gian hai tuần khi họ được cung cấp thực phẩm siêu chế biến và sau đó khi bạn chuyển họ, họ đã giảm cân.
Ý tưởng ở đây là bạn có thể có hai loại thực phẩm mà bạn có sở thích như nhau, nhưng có điều gì đó về thực phẩm siêu chế biến khiến bạn ăn nhiều hơn khi bạn thực sự tiêu thụ nó. Có một số lý do về việc tại sao điều đó có thể xảy ra. Một lý do là những thực phẩm siêu chế biến này đã được tối ưu hóa để có tỷ lệ chất béo, đường và protein phù hợp nhằm thúc đẩy việc tiêu thụ nhiều hơn khi bạn bắt đầu ăn chúng. Điều đó có thể là một phần của vấn đề.
Một lý do khác là một điều lớn về thực phẩm nguyên chất là chúng cần nhiều năng lượng hơn để tiêu hóa và có khối lượng lớn hơn. Một trong những điều nổi bật từ nghiên cứu đó là nếu bạn chỉ nhìn vào hình ảnh của các bữa ăn, chúng có cùng số lượng calo, nhưng có vẻ như có nhiều thực phẩm hơn rất nhiều trên thực phẩm không chế biến so với thực phẩm siêu chế biến, và điều đó chỉ đơn giản là vì thực phẩm nguyên chất lớn hơn vì chúng không có mật độ năng lượng cao.
Và chúng ta biết rằng, ví dụ, khối lượng là một tín hiệu chính trong ngắn hạn để điều chỉnh lượng thực phẩm tiêu thụ. Vì vậy, nếu bạn chỉ ăn nhiều khối lượng hơn, điều đó có thể có giá trị. Và có rất nhiều điều như vậy. Tôi nghĩ đó là một giả thuyết hợp lý khác, nhưng sự thật là chúng ta thực sự không biết.
Tôi có một giả thuyết và tôi không muốn buộc bạn phải suy đoán, nhưng với việc bạn đã nghiên cứu và phát hiện ra rằng các nơ-ron trong các mạch liên quan đến hành vi ăn uống và tiêu thụ có thể học hỏi dựa trên kinh nghiệm và kỳ vọng, tôi nghĩ rằng thật công bằng khi ít nhất hỏi ý kiến của bạn về điều này.
Tôi đã chú ý rất nhiều đến bối cảnh mà công chúng nghĩ về, hãy gọi chúng là chế độ ăn kiêng loại bỏ, nơi mọi người chỉ ăn thịt hoặc chuyển sang chế độ ăn thuần chay hoặc thực hiện một số chế độ ăn uống hạn chế thời gian hoặc làm bất kỳ điều gì khác đã được chứng minh là thúc đẩy giảm cân, miễn là mọi người tuân thủ các quy luật của nhiệt động lực học và tiêu thụ ít calo hơn so với lượng calo họ đốt cháy. Tôi thực sự tin vào nguyên tắc calo vào và calo ra.
Và có một số con đường khác nhau để đến đó, một số đau đớn hơn, một số ít đau đớn hơn, và điều đó phụ thuộc vào lối sống cá nhân, tập thể dục và nhiều yếu tố khác. Nhưng hãy giả sử trong một khoảnh khắc, dựa trên công trình của Kevin về thực phẩm chế biến cao so với thực phẩm nguyên chất, rằng có một quá trình học hỏi diễn ra khi chúng ta ăn, và quá trình học hỏi này diễn ra theo thời gian đến mức mà não bộ và cảm giác thèm ăn của chúng ta bắt đầu liên kết các biến số như hương vị, chất dinh dưỡng vĩ mô, protein, chất béo và carbohydrate, cũng như kiến thức về chất dinh dưỡng vĩ mô. Một miếng cá chủ yếu là protein, có một ít chất béo, một bát cơm chủ yếu là carbohydrate, có một ít protein, nếu thêm một miếng bơ vào, cũng có một ít chất béo, điều này có vẻ khá rõ ràng. Nhưng hương vị, hàm lượng chất dinh dưỡng vĩ mô, calo, mà chúng ta đã biết rằng những người mắc chứng biếng ăn rất giỏi trong việc đếm bằng mắt. Vì vậy, có thể họ đại diện cho một cực đoan bệnh lý của điều này. Và hàm lượng chất dinh dưỡng vi mô, có thể cả hàm lượng axit amin, như là có bao nhiêu leucine. Bây giờ hầu hết mọi người không nghĩ về việc có bao nhiêu leucine trong một bữa ăn, nhưng chúng ta biết rằng leucine quan trọng cho một số khía cạnh của chuyển hóa cơ bắp, nó có mặt trong một số loại protein và không có trong những loại khác, bạn sẽ tìm thấy ít leucine hơn trong một loại rau so với một miếng thịt gà, và vân vân. Và khi mọi người ăn chủ yếu thực phẩm không chế biến hoặc chế biến tối thiểu và không kết hợp với nhau, vì vậy chúng ta không nói về việc hầm tất cả lại với nhau hoặc xay tất cả lại với nhau, điều này nghe có vẻ kinh khủng, đúng không? Bông cải xanh, cơm và ức gà xay lại với nhau nghe thật khủng khiếp, nhưng nếu ăn riêng với một chút dầu ô liu và một miếng bơ, thì nghe có vẻ khá ngon. Nhưng thực phẩm chế biến cao theo một cách nào đó là sự kết hợp của các chất dinh dưỡng vĩ mô, chất dinh dưỡng vi mô nếu có, và các đặc điểm khác của thực phẩm mà các nơ-ron trong não dường như chú ý đến, và sau đó tạo ra một hương vị thống nhất, như một miếng Dorito, đúng không? Vâng.
Một thanh kẹo mà chúng ta gắn vào sản phẩm, chúng ta gắn vào tên của thực phẩm chế biến sẵn lên bao bì, nhưng tôi có thể tưởng tượng, và đây là giả thuyết rằng điều đó là “gây nhầm lẫn” cho các mạch thần kinh của chúng ta theo cách không phù hợp với yêu cầu nhiệt động lực học về việc chúng ta đốt cháy bao nhiêu so với việc chúng ta cần ăn bao nhiêu. Trong khi đó, khi tôi ăn một miếng thịt bò và một ít rau, tôi thực sự muốn ăn ít carbohydrate hơn sau đó. Nếu tôi ăn carbohydrate trước, đối với tôi, điều đó thật khó khăn vì tôi rất thích hương vị của carbohydrate, đặc biệt là khi chúng kết hợp với chất béo, nhưng dường như có một thời gian dễ dàng hơn trong việc điều chỉnh lượng thức ăn khi mọi người lùi lại và nói, “Tôi sẽ tiêu thụ thực phẩm nguyên chất chế biến tối thiểu,” và tôi đoán không chỉ vì họ đang cố gắng để khỏe mạnh hơn. Đó có thể là điều kích thích sự chuyển biến, nhưng bộ não bắt đầu học mối quan hệ giữa khối lượng thực phẩm, mùi, vị, những thứ này trông như thế nào, và cảm giác no ở mức độ, “Ôi, đó là đủ axit amin vì tôi đã ăn một miếng cá, vì vậy có thể tôi không cần tiêu thụ nhiều những thứ khác,” hoặc, “Rau cung cấp khối lượng và chất xơ, và thường thì rau cũng có thể rất ngon,” vì vậy có sự liên kết giữa các chất dinh dưỡng, calo và hương vị theo cách phù hợp hơn với nhu cầu năng lượng của sinh vật, trong trường hợp này là chúng ta, con người, mà thực phẩm chế biến sẵn cao cấp bỏ qua. Bây giờ, tôi nhận ra rằng điều đó có phần dài dòng và xin lỗi, nhưng khán giả của tôi đã quen với điều đó. Mỗi khi tôi cố gắng đưa ra một vấn đề để thảo luận mà tôi muốn nghĩ rằng có thể ít nhất kích thích một số suy nghĩ bổ sung về một bối cảnh, trong trường hợp này là dinh dưỡng và hành vi ăn uống, mà đối với nhiều người thực sự rất khó hiểu, và đây là lý do tại sao, và đây là điều cuối cùng tôi sẽ nói. Tôi có vài người bạn đã rất thừa cân suốt cuộc đời họ, đối với những người mà chế độ ăn sau đây đã hoạt động rất hiệu quả. Tôi không phải là một huấn luyện viên ăn kiêng.
Tôi không phải là một chuyên gia dinh dưỡng.
Tôi không giả vờ là một người như vậy.
Tôi nói rằng hãy ăn các loại protein như thịt, cá, trứng, rau và trái cây, và làm điều đó trong vài tháng, sau đó thêm tinh bột vào khi bạn cảm thấy phù hợp dựa trên lượng thức ăn bạn tiêu thụ, và không sai, tất cả họ đều giảm cân rất nhiều.
Họ rất hài lòng với điều đó.
Họ thêm vào một lượng tinh bột tối thiểu.
Họ giữ được cân nặng, và họ cũng tập thể dục, nhưng không nhiều hơn so với trước đây trong hầu hết các trường hợp.
Tôi không nghĩ rằng đó là thịt hay cá hay rau củ per se.
Tôi nghĩ rằng họ cuối cùng phát triển được sự đánh giá cao về những gì các loại thực phẩm khác nhau cung cấp cho họ về những gì họ thực sự cần, và không sai, tất cả họ đều nói, “Ôi, tôi đã đến một bữa tiệc và tôi đã ăn một miếng bánh, và nó không còn ngon với tôi sau ba hoặc bốn miếng.”
Điều đó cũng thú vị.
Tôi chỉ muốn biết ý kiến của bạn về điều này.
Chúng tôi không định nghĩa bất kỳ chế độ ăn kiêng mới nào.
Tôi không bán bất kỳ chế độ ăn kiêng nào.
Tôi không làm bất kỳ điều đó, nhưng tôi thấy thật tuyệt vời rằng khi mọi người bắt đầu ăn thực phẩm nguyên chất ít chế biến, tôi phải giả định rằng não của họ thay đổi liên quan đến sự thèm ăn, cơn thèm, và một kiểu hiểu biết vô thức về những gì thực phẩm đang cung cấp cho họ hoặc không, và thực phẩm chế biến cao cơ bản bỏ qua tất cả điều này và chỉ khiến bạn tiêu thụ nhiều hơn, có lẽ với hy vọng nhận được điều gì đó mà bạn có thể không nhận được chút nào hoặc rằng bạn cần tiêu thụ rất nhiều loại thực phẩm này để có được.
Có nhiều ý tưởng thú vị ở đây.
Có hai điều hiện lên trong tâm trí tôi khi nghĩ về những gì bạn vừa nói.
Một điều là ý tưởng về những gì đang diễn ra khi những người này tiêu thụ chế độ ăn đơn giản hơn, nhiều thực phẩm nguyên chất hơn.
Một điều mà tôi nghĩ có khả năng rất cao đang diễn ra là hiện tượng no cảm giác đặc hiệu đang được kích hoạt.
No cảm giác đặc hiệu chỉ là ý tưởng rằng khi bạn tiếp xúc lặp đi lặp lại với một hương vị hoặc vị nhất định, bạn cơ bản sẽ mất cảm giác thèm ăn cho nó.
Bạn sẽ có sự mất cảm giác thèm ăn cụ thể cho hương vị hoặc vị đó.
Đó là lý do tại sao, như bạn đã nói, cơ bản là nếu bạn bắt đầu ăn protein, sau cùng, tôi không muốn ăn thêm cá hồi nữa, nhưng bây giờ tôi muốn một chút carbohydrate vì bạn có cảm giác no đặc thù về cảm quan.
Thực tế, điều này đã được biết đến rằng nếu bạn đơn giản hóa chế độ ăn uống của mình, làm cho chế độ ăn trở nên thật đơn giản với chỉ một vài món, thì cảm giác no đặc thù về cảm quan có thể khiến bạn ăn ít hơn, cơ bản là vì có ít sự đa dạng trong chế độ ăn của bạn và bạn không muốn ăn thêm món đó nữa.
Tôi nghĩ rằng nhiều chế độ ăn thực ra không phải là về macronutrient cụ thể hay thực phẩm cụ thể, mà chỉ đơn giản là họ đang giảm sự đa dạng trong chế độ ăn. Cuối cùng, bạn sẽ cảm thấy chán khi ăn cùng một món.
Ý tưởng đứng sau điều này là nó quan trọng về mặt tiến hóa để bạn ăn một chế độ ăn đa dạng. Đó có thể là lý do bạn muốn ăn đồ ngọt sau khi đã ăn một bữa mặn, và vân vân.
Một ý tưởng thứ hai mà tôi nghĩ đến là, như bạn đã đề cập, ý tưởng về việc học. Rất nhiều về sở thích của chúng ta đối với thực phẩm không phải là bẩm sinh, mà được thúc đẩy bởi việc học, đúng không?
Có một số thứ là bẩm sinh. Nếu bạn đặt đường lên lưỡi của một em bé, nó sẽ cười, cho thấy rằng nó thích điều đó, và nếu bạn đặt một thứ gì đó đắng, nó sẽ nhăn mặt, và một con chuột cũng sẽ làm điều tương tự, một con chuột sơ sinh.
Hầu hết hương vị và cảm nhận về thực phẩm không chỉ đơn giản là ngọt hay đắng, mà là một cảm giác phức tạp hơn nhiều liên quan đến mùi, liên quan đến vị, và sau đó là cách mà những vị và mùi đó tương tác với các tác động sau khi tiêu hóa của các chất dinh dưỡng.
Vì vậy, việc cảm nhận những chất dinh dưỡng đó trong dạ dày và trong ruột của bạn, chủ yếu là trong ruột của bạn, được cho là sẽ phản hồi lại và thay đổi sở thích của bạn đối với những thực phẩm này.
Có rất nhiều ví dụ về điều này mà bạn có thể tưởng tượng từ trải nghiệm hàng ngày. Hầu hết mọi người, lần đầu tiên họ uống bia hoặc lần đầu tiên họ uống một ly cà phê, đều thấy nó khó chịu, đúng không?
Bởi vì nó cực kỳ đắng, nhưng sau đó chúng ta lại thèm những thứ này vì chúng ta biết
chúng tác động đến cơ thể của chúng ta như thế nào, chúng ta thích những gì chúng làm cho cơ thể của chúng ta, và điều đó không chỉ khiến chúng ta tiêu thụ chúng như thể chúng là thuốc, mà thực sự chúng ta thay đổi cách cảm nhận của chính mình về hương vị đó.
Chúng ta thực sự bắt đầu thưởng thức hương vị mà trước đây chúng ta thấy ghê tởm, và điều đó là vì cảm giác của chúng ta về việc một thứ gì đó là tốt hay xấu phụ thuộc vào trạng thái bên trong của chúng ta.
Và vì vậy, đây là một ý tưởng thú vị, có lẽ về những thực phẩm siêu chế biến có rất nhiều thành phần khác nhau và sự kết hợp không tự nhiên như vậy, có lẽ quá trình học hỏi về hàm lượng dinh dưỡng của các loại thực phẩm và hương vị khác nhau trở nên kém hiệu quả vì não bộ không quen với điều đó.
Não bộ quen với việc nói, “Đây là một miếng thịt gà và đây chủ yếu là protein.”
Và vì vậy, tôi có thể đánh giá từ điều này, tôi có thể kết nối hương vị này với hàm lượng axit amin, nhưng một thứ gì đó đa dạng như vậy, có thể khó hơn để làm.
Và không phải là các nơ-ron trong ruột và các hormone được sản xuất bởi ruột khi chúng ta tiêu hóa thức ăn, và các nơ-ron trong não điều khiển sự thèm ăn và việc ăn uống phải được điều chỉnh theo hàm lượng chất dinh dưỡng vĩ mô vì đó là những màu sắc chính của dinh dưỡng, và dinh dưỡng là cách mà chúng ta có thể tồn tại hàng ngày, đúng không?
Ý tôi là, tôi không cố gắng nghe có vẻ tinh vi hơn khi những thuật ngữ đơn giản đã đủ. Điều tôi đang nói cơ bản là các nơ-ron trong não của chúng ta điều khiển những hành vi này, cả việc ăn và ngừng ăn, một thành phần hoặc một bữa ăn hoàn chỉnh, không thể được điều chỉnh theo một sản phẩm thực phẩm cụ thể, hoặc theo thịt gà, hoặc theo trứng, hoặc theo bít tết, hoặc theo đậu lăng, mà thay vào đó là theo hàm lượng axit amin, đặc biệt là hàm lượng axit amin thiết yếu, axit béo thiết yếu.
Và trong trường hợp carbohydrate, bất cứ thứ gì sẽ thay thế glycogen mà chúng ta có thể đã tiêu hao, đúng không?
Ý tôi là, chúng ta thực sự phân tích nó xuống thành sinh học.
Ăn uống có mục đích, và theo hiểu biết của tôi, mục đích của việc ăn uống là để thay thế những thứ cần thiết, thay vì chỉ để thưởng thức hương vị ngon miệng hay gì đó…
Chắc chắn rồi.
Chắc chắn rồi.
Chắc chắn rồi.
Những tín hiệu cảm giác đó chỉ là những dấu hiệu cho não biết có thể có gì trong chất đó.
Tôi nghĩ nếu bạn nhìn rộng ra sự khác biệt giữa calo và các chất dinh dưỡng đa lượng và vi lượng, tôi sẽ nói rằng những gì bạn thấy là hầu hết các mạch điều khiển cơn đói chủ yếu là cụ thể về calo.
Vì vậy, chúng có thể, ví dụ, một AGR penron, tôi có thể cho đường, chất béo hoặc protein vào dạ dày của một con chuột, và ở mức độ tương đương, ức chế một AGR penron, miễn là chúng có lượng calo bằng nhau.
Thật sao?
Ừ.
Vì vậy, một giọt dầu ô liu vào bụng của một con vật có, giả sử, một chút nhiều hơn, giả sử 120 calo dầu ô liu thì có tác dụng tương đương với 120 calo thịt ức gà.
Ở cấp độ của những AGR penron này, thì đúng là như vậy.
Vậy chúng không quan tâm đến các chất dinh dưỡng đa lượng sao?
Chúng không quan tâm đến các chất dinh dưỡng đa lượng?
Không.
Chúng thực sự quan tâm đến…
Chúng có thể sai.
Chúng thực sự quan tâm đến năng lượng.
Có những mạch thần kinh quan tâm nhiều hơn đến các chất dinh dưỡng đa lượng một cách riêng biệt, mặc dù tôi không nghĩ chúng ta biết nhiều về cách thức hoạt động của chúng.
Tôi nghĩ bằng chứng rõ ràng rằng chất dinh dưỡng đa lượng được bảo vệ mạnh mẽ nhất là protein.
Vì vậy, protein, tôi không nghĩ rằng việc tiêu thụ đường và chất béo được bảo vệ mạnh mẽ theo nghĩa là bạn không sao nếu không ăn đường, đúng không?
Cơ bản là, bạn có thể tổng hợp đường từ các axit amin, ví dụ, và bạn không phát triển một cơn thèm đường cụ thể theo cách mà bạn làm.
Ví dụ, nếu bạn tự deprive bản thân khỏi cơn đói, bạn phát triển một cơn đói protein, hoặc cần thiết…
Tôi nghĩ sự khác biệt là protein bao gồm các axit amin thiết yếu.
Có một điều này… Tôi quên xem có phải chín axit amin, mà cơ thể bạn không thể tổng hợp.
Bạn thực sự cần chúng, nếu không bạn sẽ chết.
Và vì vậy, trong khi đường và chất béo có thể được thay thế bằng các chất dinh dưỡng đa lượng khác, thì còn có những thứ khác mà bạn hoàn toàn cần phải tiêu thụ, như natri clorua, đúng không? Vậy là natri. Nếu bạn tước đoạt một con vật khỏi natri, chúng sẽ phát triển cơn thèm muối. Điều đó thật đáng kinh ngạc, về cơ bản. Và đó hoàn toàn là bẩm sinh. Nhưng tôi nghĩ rằng cơn thèm muối và cơn thèm protein là những thứ có lẽ được điều chỉnh mạnh mẽ nhất ở cấp độ các chất dinh dưỡng đa lượng.
Tôi muốn tạm dừng một chút và ghi nhận một trong những nhà tài trợ của chúng tôi, Element. Element là một loại đồ uống điện giải có tất cả những gì bạn cần. Điều đó có nghĩa là các điện giải, natri, magiê và kali ở đúng lượng và tỷ lệ, và không có gì bạn không cần, tức là không có đường. Bây giờ, tôi và những người khác trong podcast này đã nói về tầm quan trọng sống còn của việc cung cấp đủ nước cho chức năng não bộ và cơ thể. Ngay cả một mức độ mất nước nhẹ cũng có thể làm giảm hiệu suất nhận thức và thể chất. Cũng rất quan trọng để bạn nhận được đủ điện giải. Các điện giải, natri, magiê và kali, rất quan trọng cho chức năng của tất cả các tế bào trong cơ thể bạn, đặc biệt là các nơron, các tế bào thần kinh của bạn.
Uống Element hòa tan trong nước giúp bạn dễ dàng đảm bảo rằng bạn đang nhận được đủ nước và đủ điện giải. Để đảm bảo tôi nhận được lượng nước và điện giải thích hợp, tôi hòa tan một gói Element trong khoảng 16 đến 32 ounce nước khi tôi thức dậy vào buổi sáng và tôi uống nó, về cơ bản là ngay khi tôi thức dậy. Tôi cũng sẽ uống Element hòa tan trong nước trong bất kỳ loại hoạt động thể chất nào tôi đang thực hiện, đặc biệt là vào những ngày nóng khi tôi đổ mồ hôi nhiều, mất nước và điện giải. Họ có rất nhiều hương vị khác nhau của Element rất ngon. Hương vị yêu thích của tôi là dưa hấu, mặc dù tôi thừa nhận tôi cũng thích hương vị mâm xôi và cam chanh. Về cơ bản, tôi thích tất cả các hương vị. Element cũng vừa phát hành một dòng sản phẩm mới là Element có ga trong lon.
Những gói này không phải là những gói bạn hòa tan trong nước. Đây là những lon Element mà bạn mở ra như bất kỳ đồ uống đóng hộp nào khác như soda, nhưng bạn đang nhận được độ ẩm và điện giải mà không có đường. Nếu bạn muốn thử Element, bạn có thể truy cập drinkelement, được đánh vần là lmnt.com/huberman để nhận một gói mẫu Element miễn phí với việc mua bất kỳ hỗn hợp đồ uống Element nào. Một lần nữa, đó là drinkelement.com/huberman để nhận gói mẫu miễn phí.
Nếu chúng ta có thể nói về sự cân bằng trọng lượng cơ thể trong một chút thời gian, tôi nghĩ điều đó sẽ hữu ích. Giả sử ai đó quyết định họ muốn giảm cân. Họ hạn chế calo một chút, có thể bằng cách tập thể dục nhiều hơn hoặc ăn ít hơn hoặc cả hai. Trọng lượng cơ thể của họ giảm một chút. Giả sử họ giảm 10 pound, trong đó có 8 pound là mỡ cơ thể. Họ mất một chút khối lượng cơ bắp. Bây giờ, họ đang ở một trọng lượng cơ thể mới thấp hơn. Liệu các nơ-ron AGRP có được kích thích để khiến họ tìm kiếm nhiều thức ăn hơn không? Nói cách khác, họ có cảm thấy đói hơn và có động lực hơn để tìm và ăn thức ăn không? Hay các nơ-ron AGRP này học được rằng “Này, trọng lượng cơ thể thấp hơn, và tôi không cần phải tìm kiếm quá nhiều thức ăn quá thường xuyên”?
Không. Ý tưởng là các nơ-ron AGRP hoạt động nhiều hơn khi bạn giảm cân. Sự kích hoạt mãn tính của các nơ-ron đó, một phần vì mức leptin trong máu thấp hơn do bạn đã giảm cân, là động lực, động lực điều chỉnh ngược lại khiến bạn tiêu thụ nhiều thức ăn hơn. Nhưng làm thế nào mà mọi người vẫn giữ được trọng lượng? Một phần câu trả lời là họ không. Vậy họ bị ngập trong thức ăn sao? Thật sao? Bởi vì tôi sẽ lập luận rằng, tôi có những người bạn từng rất nặng. Hầu hết trọng lượng thừa là mỡ cơ thể trong một thời gian dài. Họ dường như làm rất tốt khi ăn theo cách mà tôi đã mô tả trước đó. Nhân tiện, tôi không phải là người ủng hộ bất kỳ chế độ ăn kiêng nào cụ thể. Tôi có những người bạn ăn chay, những người bạn ăn thịt, v.v., nhưng cách ăn mà tôi đã mô tả trước đó đã rất thành công với họ. Tôi chưa thực hiện một thử nghiệm kiểm soát ngẫu nhiên.
Đó không phải là công việc của tôi trong lĩnh vực dinh dưỡng, nhưng họ đang làm rất tốt. Họ tuyên bố rằng họ đã no. Họ rất hài lòng với cách mọi thứ đang diễn ra, và tôi không nghe thấy họ thường xuyên cảm thấy đói. Tôi nghe rằng họ luôn cảm thấy no. Vậy nên tôi sẽ nói rằng đã có những nỗ lực trong một thời gian dài để phát triển các chế độ ăn uống giúp mọi người giảm cân một cách nhất quán, và điều đó đã không thành công. Có một số người, vì nhiều lý do khác nhau, có thể giảm cân thành công và giữ được cân nặng đó, và tôi không biết rằng mình có câu trả lời tốt cho những trường hợp cá nhân đó, tại sao họ lại là những ngoại lệ cho quy tắc. Điều gì ở họ là khác biệt mà không hợp lý?
Vì vậy, tôi cũng đã ngừng uống rượu. Đúng vậy. Còn nhiều điều khác nữa. Đúng rồi. Sự điều chỉnh hành vi tốt hơn khi bạn tỉnh táo so với khi bạn sáng tạo. Bạn có thể thay đổi môi trường của mình. Điều này đang đề cập đến phản ứng điều chỉnh ngược lại với việc giảm cân là gì? Điều này đã được nghiên cứu. Nó được nghiên cứu lần đầu tiên trong bối cảnh chi tiêu năng lượng, vì chi tiêu năng lượng thực sự dễ đo lường hơn ở con người so với lượng thức ăn tiêu thụ, vì mọi người không nói cho bạn chính xác những gì họ ăn, nếu họ là những người sống tự do, họ phải điền vào một bảng hỏi. Và ý tưởng là cho mỗi kilogram trọng lượng bạn giảm, tức khoảng 2,2 pound, thì chi tiêu năng lượng của bạn giảm khoảng 30 kilocalories mỗi ngày. Bây giờ, không phải là nhiều, nhưng đó là điều đáng kể, đúng không, 30 calo. Và nếu bạn giảm, như bạn đã nói, 10 pound, thì đó là 150 calo, và điều đó cộng dồn theo thời gian. Một điều thú vị về điều đó là nếu bạn lấy những người từng béo phì, và sau đó họ đã giảm rất nhiều cân, có một nghiên cứu của Rudy Liebel khoảng 25 năm trước đã thực hiện điều này, lấy những người đã giảm khoảng 100 pound, và sau đó lấy một nhóm đối chứng có chiều cao, cân nặng, về cơ bản là cùng thành phần cơ thể với những người đã giảm 100 pound đó, so sánh chi tiêu năng lượng của họ.
Chi tiêu năng lượng ở những người đã giảm cân hoàn toàn thấp hơn khoảng 25% so với những người chưa bao giờ bị béo phì. Và những người đã giảm cân đó, chúng tôi gọi họ là những người béo phì giảm, đó là cách mà họ được gọi trong các nghiên cứu đó. Ý tưởng là bây giờ, với sự thiếu hụt mãn tính này, họ phải ăn ít hơn 25% so với những người có ngoại hình giống họ, cùng chiều cao, cùng cân nặng, để duy trì trọng lượng cơ thể đó. Điều không rõ ràng là liệu điều này có phải vì những người đó luôn có một mức trao đổi chất thấp hơn. Họ luôn được định sẵn để bị béo phì, và sau đó bạn chỉ đang so sánh hai nhóm khác nhau, hay liệu có điều gì đó trong quá trình tăng cân và ở mức cân nặng cao hơn trong một khoảng thời gian dài làm thay đổi não bộ, đến mức khi bạn giảm cân, điều đó trở nên không thể đảo ngược. Nhưng đã có những nghiên cứu xem xét ít nhất một năm, và dường như sự khác biệt trong chi tiêu năng lượng không trở lại trong vòng một năm. Bây giờ một câu hỏi là, liệu đó có thực sự là hiệu ứng lớn? Liệu đó có phải là lý do khiến việc giảm cân khó khăn như vậy, chi tiêu năng lượng, hay là vì bạn cảm thấy đói hơn? Và điều đó thực sự khó đo lường hơn nhiều. Nhưng có một nghiên cứu khác rất hay, lại do Kevin Hall thực hiện, điều tra vấn đề này, đã sử dụng một phương pháp rất thông minh, đó là một loại thuốc. Về cơ bản, điều ông muốn làm là, ông lý luận rằng bạn có thể đo lường trọng lượng cơ thể của mọi người, và bạn có thể đo lường chi tiêu năng lượng của mọi người. Và vì calo vào, calo ra, nếu chúng ta có thể đo lường trọng lượng cơ thể và chi tiêu năng lượng một cách chính xác, chúng ta có thể tính ngược lại xem người đó thực sự ăn bao nhiêu. Vậy hãy xem điều gì xảy ra khi bạn để mọi người giảm cân. Lượng thức ăn của họ thay đổi như thế nào? Nhưng mẹo ở đây là, bạn cần thực hiện điều này theo cách mà bạn không chỉ bảo họ chạy trên máy chạy bộ, vì nếu bạn bảo họ chạy trên máy chạy bộ và giảm cân, thì về cơ bản họ sẽ nghĩ về việc họ đang làm điều đó.
Bạn cần thực hiện điều này một cách kín đáo, để tăng cường tiêu hao năng lượng của họ, khiến họ giảm cân, nhưng mà họ không nhận ra điều đó đang xảy ra. Vì vậy, họ đã cho họ những loại thuốc này, những chất ức chế SGLT2, và đó là một viên thuốc mà bạn có thể uống. Chúng được sử dụng cho bệnh tiểu đường. Chúng chặn một loại protein, SGLT2, trong thận mà cần thiết để glucose được tái hấp thu vào máu.
Vì vậy, về cơ bản, điều xảy ra là bạn sẽ tiểu ra khoảng 90 gram glucose mỗi ngày, nhưng bạn không biết rằng bạn đang làm điều đó. Và điều đó khiến bạn mất năng lượng, và vì vậy những người này sẽ giảm một chút cân nặng. Sau đó, đo lường cách mà lượng thức ăn của họ thay đổi. Và điều đó cho thấy rằng với mỗi hai pound (khoảng 0.9 kg) mà bạn giảm, cơn đói của bạn tăng lên khoảng 100 calo mỗi ngày.
Vì vậy, về cơ bản, bạn có một sự giảm 30 kilocalorie trong tiêu hao năng lượng, giảm 100 kilocalorie trong cảm giác thèm ăn cho mỗi hai pound bạn giảm, trung bình. Một số người sẽ là ngoại lệ, đúng không? Họ sẽ không trải qua điều đó chút nào vì những khía cạnh của sinh lý mà chúng ta không hiểu. Và vì vậy, cơn đói gia tăng dường như là lý do chính khiến mọi người thấy khó khăn trong việc giữ cân nặng.
Điều đó dường như là một sự chuyển tiếp hoàn hảo để nói về GLP1, peptide giống glucagon 1, ozempic manjarro, và những loại thuốc tương tự. Hiểu biết của tôi về lịch sử của những loại thuốc này là một nhà sinh học say mê với những con quái vật Gila, một loài bò sát không cần ăn thường xuyên, đã phát hiện ra một peptide trong máu của chúng gọi là extended, cho phép chúng ăn rất ít, kiềm chế cảm giác thèm ăn ở quái vật Gila.
Và nó có một đồng phân tương tự, tôi không biết chính xác trình tự đồng hình, nhưng có một peptide tương tự được sản xuất ở chuột và ở người mà ức chế cảm giác thèm ăn. Nếu bạn có thể, bạn có thể cho chúng tôi biết những gì đã được biết về cách GLP1 hoạt động để ức chế cảm giác thèm ăn, ở đâu trong cơ thể và/hoặc não, và cái nhìn của bạn về những loại thuốc này và những gì đang xảy ra ở đó, tốt, xấu, thú vị, xấu xí, hoặc bất cứ điều gì khác.
Câu chuyện về GLP1, con quái vật Gila là một thuật ngữ quan trọng, và tôi sẽ nói về điều đó. Thực ra, nó bắt nguồn từ trước đó, khá lâu. Vì vậy, tôi nên lùi lại một bước và nói rằng những loại thuốc này được phát triển để điều trị bệnh tiểu đường, đúng không? Và bệnh tiểu đường là một tình trạng mà cơ bản là bạn có lượng glucose trong máu cao, hoặc vì bạn không sản xuất đủ insulin, hoặc vì insulin của bạn không hiệu quả.
Vào những năm 1920, khoảng thời gian insulin được phát hiện, có một hiện tượng được phát hiện được gọi là “Hiệu ứng Incretan.” Và nó là gì? “Incretan?” “Incretan.” Đúng vậy. Không phải là “Hiệu ứng Cretan.” Không phải “Hiệu ứng Cretan.” Bạn có thể quan sát “Hiệu ứng Cretan” ở nhiều nơi trong cuộc sống hàng ngày và trực tuyến, chỉ là đùa thôi.
Vì vậy, nó được gọi là “Hiệu ứng Incretan.” Bạn có thể nghĩ về nó như là tăng insulin, vì đó là điều mà hiệu ứng này mang lại. Ý tưởng là nếu bạn tiêu thụ glucose qua đường miệng, nếu bạn ăn glucose, so với việc bạn tiêm cùng một lượng glucose qua đường tĩnh mạch, thì sẽ có nhiều insulin được sản xuất hơn khi bạn tiêu thụ glucose qua đường miệng so với khi nó được đưa vào tĩnh mạch. Điều này gợi ý rằng một cái gì đó trong quá trình tiêu thụ glucose khiến nhiều insulin được giải phóng hơn và giúp bạn giảm lượng đường trong cơ thể một cách chính xác và mạnh mẽ hơn.
Thú vị. Điều này có phần trái ngược với trực giác, vì trong tuyến tụy, đúng vậy, insulin được giải phóng từ tuyến tụy, từ tế bào beta, tuyến tụy cảm nhận nồng độ glucose trong máu một cách trực tiếp. Và điều này gợi ý rằng insulin không chỉ được giải phóng để đáp ứng với sự thay đổi trong nồng độ glucose trong máu, mà còn để đáp ứng với một yếu tố thứ hai. Và họ gọi điều đó là một “Incretan.”
Thông qua nhiều thí nghiệm khác nhau, người ta đã chỉ ra rằng “Hiệu ứng Incretan” này đến từ ruột, rằng có một chất nào đó được sản xuất bởi ruột mà khi bạn ăn một bữa ăn, đường đi qua ruột của bạn, điều này tăng cường phản ứng insulin với glucose trong máu.
Và mọi người ngay lập tức nhận ra rằng điều này có thể rất quý giá. Và lý do là, bạn biết đấy, bạn có thể điều trị bệnh tiểu đường bằng cách tiêm insulin, nhưng insulin thì nguy hiểm, đúng không, vì nếu bạn tiêm quá nhiều insulin, bạn có thể tự làm mình hạ đường huyết đến mức nguy hiểm, đúng không? Vì vậy, bạn phải rất cẩn thận. Nhưng điều về “Hiệu ứng Incretan” là nó không gây ra sự giải phóng insulin trực tiếp, mà nó thực sự tăng cường sự giải phóng insulin tự nhiên xảy ra khi lượng glucose trong máu của bạn cao hơn. Vì vậy, nó giống như một bộ khuếch đại cho sự giải phóng insulin tự nhiên.
Vì vậy, về cơ bản trong những năm tiếp theo, bất cứ khi nào ai đó phát hiện ra một hormone mới, họ sẽ kiểm tra, “Có phải đây là ‘Incretan’ không?” và có rất nhiều thất bại, chúng không phải là “Incretan.” Nhưng sau đó, có một hormone khác đến từ tuyến tụy gọi là glucagon, đúng không? Và glucagon, cũng được phát hiện vào những năm 1920, glucagon là loại hormone đối kháng với insulin. Khi lượng đường trong máu giảm, glucagon được giải phóng để khiến gan của bạn giải phóng glucose vào máu. Vì vậy, glucagon và insulin là hai hormone đối kháng này. Glucagon đã được biết đến từ lâu, nhưng mọi người phát hiện vào khoảng những năm 1980 rằng gen glucagon được biểu hiện ở các mô khác ngoài tuyến tụy, và nó được xử lý khác nhau. Protein được xử lý khác nhau để sản xuất ra các hormone khác nhau, các hormone khác ngoài glucagon. Và họ phát hiện có một loại hormone trong ruột, và họ gọi nó là peptide giống glucagon, vì nó đến từ cùng một gen, nhưng nó chỉ khác một chút, nó được cắt ra hơi khác một chút. Và hormone này không phải là “Incretan.”
Vì vậy, về cơ bản nếu bạn đưa nó vào các tế bào beta, bạn sẽ có phản ứng insulin tăng lên khi có glucose. Và vì vậy có ý tưởng rằng, được rồi, điều này có thể là một loại thuốc tuyệt vời cho bệnh tiểu đường, đúng không? Và tôi nên nói rằng còn một “Incretan” khác đã được phát hiện, nó gọi là GIP, G-I-P.
Và điều đó sẽ rất quan trọng khi nói về một số loại thuốc khác, cũng như một hormone đến từ ruột.
Vì vậy, thách thức trong việc biến GLP-1 thành một loại thuốc là nó có thời gian bán hủy cực kỳ ngắn. Thời gian bán hủy của nó khoảng hai phút trong máu.
Vì vậy, ngay cả khi bạn tiêm GLP-1 cho người, nó cũng không thực sự có ích cho bất cứ điều gì. Bạn không giảm được cảm giác thèm ăn, bạn không ảnh hưởng đến lượng đường trong máu, nó chỉ bị phân hủy quá nhanh.
Và lý do nó bị phân hủy là vì có một enzyme, gọi là DPP4, phân hủy GLP-1.
Vì vậy, điều đầu tiên mà mọi người đã thử là tạo ra các chất ức chế enzyme đó để chúng ta có thể tăng cường tín hiệu GLP-1 tự nhiên này.
Và những loại thuốc đó đã được phê duyệt cho bệnh tiểu đường, chúng được gọi là “glyptins,” bạn có thể đã nghe về chúng, genuvia là loại phổ biến nhất.
Và chúng làm tăng mức GLP-1, GLP-1 tự nhiên, được sản xuất từ ruột lên khoảng ba lần.
Và chúng có hiệu quả trong việc điều trị bệnh tiểu đường.
Mọi người giảm cân.
Mọi người không giảm cân.
Và đó là một trong những lý do chính mà chúng ta biết rằng chức năng tự nhiên của GLP-1 không thực sự là để kiểm soát trọng lượng cơ thể vì bạn có thể tăng mức độ lên ba lần với những loại thuốc DPP4 này, hàng triệu người đã sử dụng chúng, nhưng họ không giảm cân.
Đó là một câu hỏi tuyệt vời.
Vì vậy, việc tăng gấp ba lần là tuyệt vời, nhưng bạn muốn tăng nó nhiều hơn nữa, đúng không?
Và để làm điều đó, bạn không thể chặn enzyme này, bạn thực sự phải sản xuất một loại GLP-1 ổn định hơn trong máu.
Và đó là nơi con thằn lằn mà bạn đã đề cập đến có vai trò.
Nó sản xuất một dạng GLP-1 ổn định trong nọc độc của nó. Không ai biết tại sao.
Và vì vậy, loại thuốc GLP-1 đầu tiên được phê duyệt chính là phân tử này từ con thằn lằn, cơ bản là như vậy. Nó được gọi là Exenotide và đã được phê duyệt vào năm 2005, hoạt động tốt cho bệnh tiểu đường, có thời gian bán hủy khoảng hai giờ, bạn tiêm nó, và nó không gây giảm cân nhiều. Nhưng hai giờ thì tốt, nhưng không phải là quá tuyệt vời.
Vì vậy, ngành công nghiệp dược phẩm đã cố gắng nói rằng, “Liệu chúng ta có thể, bạn biết đấy, cải thiện điều này thêm nữa không?” Và họ bắt đầu thiết kế hormone này, tạo ra các đột biến, gắn các đuôi lipid để làm cho nó gắn vào các protein trong máu giúp ổn định nó. Những thứ liên quan đến hóa học.
Đúng vậy, chính xác. Và tôi nghĩ bước tiến lớn tiếp theo là hợp chất Lira-glutide. Lira-glutide được phê duyệt cho bệnh tiểu đường vào năm 2010 và sau đó cho việc giảm cân vào năm 2014. Lira-glutide có thời gian bán hủy khoảng 13 giờ trong máu. Bây giờ bạn đang đạt đến một điều gì đó nghiêm túc. Bạn đã đi từ hai phút, hai giờ, 13 giờ, và bạn có được hiệu quả tốt hơn về các khía cạnh của glucose trong máu và kiểm soát bệnh tiểu đường.
Và họ bắt đầu thấy rằng một số người đang giảm cân. Phản ứng rất khác nhau. Không phải ai cũng giảm cân khi dùng Lira-glutide. Và một trong những điều họ nhận thấy mà tôi nghĩ là một ví dụ thú vị về cách phát hiện thuốc hoạt động trong thế giới thực, bạn biết đấy, rất nhiều người trong số này sẽ dùng Lira-glutide. Bây giờ nó có thời gian bán hủy dài hơn, họ bắt đầu cảm thấy buồn nôn, và điều đó sẽ hạn chế lượng Lira-glutide mà họ có thể dùng. Đây là một tác dụng phụ đã biết của các loại thuốc GLP-1 này gây ra buồn nôn và loại rối loạn tiêu hóa này.
Nhưng họ nhận thấy rằng theo thời gian, cơn buồn nôn sẽ dần biến mất. Vì vậy, họ bắt đầu tăng liều, tức là nâng liều mà người đó sẽ dùng. Bạn sẽ dùng một tháng với liều này, rồi một tháng với liều cao hơn một chút, và sau đó một tháng với liều cao hơn một chút nữa, và bạn có thể tăng dần lên. Những tác dụng phụ này sẽ tái xuất hiện, nhưng rồi chúng lại biến mất.
Và sau khi bạn đạt đến liều cao nhất, thì mọi người thực sự bắt đầu giảm cân. Có một vài điều mà ngành dược phẩm của chúng ta nhận ra, wow, đây có thể là những loại thuốc giảm cân thực sự hiệu quả. Và cũng như cơn buồn nôn, mà chúng tôi nghĩ rằng, bạn biết đấy, là một trở ngại lớn, mọi người có thể dần quen với nó, và rồi nó sẽ biến mất. Nó trải qua một quá trình, từ ngữ là tachyphylaxis, ý tưởng là thụ thể ảnh hưởng đến ruột gây ra những tác động này sẽ trải qua một dạng điều chỉnh giảm với sự tiếp xúc kéo dài.
Vì vậy, Lira-glutide, bạn biết đấy, đã có mặt trên thị trường được 14 năm rồi, đã được sử dụng, nhưng vẫn chỉ mang lại khoảng 7 đến 10% giảm cân, điều này thì tốt, nhưng không phải là, bạn biết đấy, ấn tượng. Nhưng sau đó semiglutide xuất hiện, và nó đã được phê duyệt cho bệnh tiểu đường vào năm 2017, và semiglutide là ozempic, hoặc cũng được tiếp thị dưới tên wig ove cho việc giảm cân. Semiglutide hiện có thời gian bán hủy là bảy ngày. Vì vậy, bây giờ chúng ta đã chuyển từ hai phút, hai giờ, 13 giờ, đến bảy ngày. Và bạn có thể thực sự tăng cường nồng độ với thời gian bán hủy bảy ngày. Và sau đó họ thấy mọi người bắt đầu thực sự giảm cân. Trong một số thử nghiệm đó, mọi người đã giảm khoảng 16% trọng lượng cơ thể, điều mà trước đây là không thể đạt được.
Trong khoảng thời gian nào? Thường thì mất khoảng một năm. Và phần lớn trọng lượng cơ thể bị mất là từ mỡ hay từ các thành phần khác? Số liệu điển hình là nếu bạn giảm cân qua chế độ ăn kiêng hoặc thông qua việc sử dụng một trong những loại thuốc này, và bạn không làm gì như ăn một chế độ ăn giàu protein hoặc tập luyện sức bền, khoảng từ 25% đến 33% những gì bạn mất sẽ là cơ bắp. Phần còn lại sẽ là mỡ. Nhưng như bạn đã nói, một số điều đó có thể được bù đắp bằng việc tập luyện sức bền và/hoặc tiêu thụ chế độ ăn giàu protein?
Đúng vậy. Bạn có thể gần như hoàn toàn loại bỏ điều đó nếu bạn ăn đủ protein và tập luyện nâng tạ nghiêm túc.
Rõ ràng là không phải toàn bộ dân số đều quan tâm đến việc đó. Và đã có rất nhiều cuộc thảo luận về việc tác dụng phụ này nghiêm trọng đến mức nào. Bạn biết đấy, đối với người cao tuổi, bạn không muốn mất khối lượng cơ bắp vì họ đã mất quá nhiều cơ bắp rồi.
Mặt khác, lập luận phản biện đã được đưa ra, mà tôi nghĩ cũng khá thuyết phục, là đúng, bạn đang mất một chút cơ bắp, nhưng bạn cũng đang mất tất cả mỡ thừa này. Và bạn không còn cần nhiều cơ bắp khi không mang theo nhiều mỡ cơ thể. Vì vậy, những người nặng hơn tự nhiên có nhiều cơ bắp hơn vì họ cần nó để di chuyển cơ thể. Đúng không?
Vâng. Bắp chân của những người béo phì thường rất lớn và sau đó họ giảm cân, tôi đã đề cập đến bắp chân đặc biệt vì chúng mang một phần lớn trọng lượng cơ thể. Chính xác. Chính xác. Vậy nên vẫn còn là một câu hỏi mở về việc mất khối lượng cơ bắp gầy này nghiêm trọng đến mức nào, mặc dù ngành công nghiệp dược phẩm hiện đang rất quan tâm đến việc phát triển thuốc có thể ngăn chặn điều đó. Vì vậy, đó là điều sẽ xảy ra trong tương lai.
Xin lỗi vì đã ngắt lời, nhưng việc giảm cân khi sử dụng những loại thuốc này có phải là hậu quả của việc giảm cảm giác thèm ăn hay một khía cạnh khác của quá trình trao đổi chất, và nếu đó là hậu quả của việc giảm cảm giác thèm ăn, thì điều đó xảy ra ở mức độ nào, ở não hay ruột hoặc là sự kết hợp?
Vì vậy, hầu như hoàn toàn là do giảm cảm giác thèm ăn và hầu như hoàn toàn xảy ra ở mức độ não. Những nơron nào? Người ta cho rằng các mục tiêu chính của những loại thuốc này là các nơron ở hai vùng này. Một vùng được gọi là hạch đơn độc và vùng còn lại được gọi là vùng sau. Vậy là chúng ta quay lại vùng thân não. Quay lại vùng thân não. Vì vậy, đây thực sự là những nơron trong câu chuyện chuột bị cắt não mà tôi đã kể trước đó. Đây là các vùng não được bảo tồn trong chuột bị cắt não. Chuột bị cắt não vẫn có những cấu trúc thân não rất xa phía sau.
Chúng là hai vùng não rất đặc biệt vì chúng nhận được tín hiệu trực tiếp từ dây thần kinh phế vị. Dây thần kinh phế vị là dây thần kinh chi phối dạ dày, ruột, tim và phổi của bạn. Nó giống như con đường chính từ ruột đến não. Nó cung cấp hầu hết các tín hiệu cảm giác, tín hiệu thần kinh từ ruột đến não, thông báo cho bạn về những điều như sự căng phồng của dạ dày, số lượng chất dinh dưỡng trong ruột của bạn, việc thở, tất cả những thứ đó. Và gần như tất cả các dây thần kinh phế vị đều kết thúc tại hai cấu trúc này trong thân não. Khi tôi nghe đến vùng pustrema, tôi nghĩ đến cảm giác buồn nôn vì tôi đã được dạy rằng pustrema chứa các tế bào thần kinh có thể kích thích nôn mửa. Và điều này dường như liên kết tốt, ít nhất là theo nghĩa logic, với ý tưởng rằng việc kích thích, kích hoạt các thụ thể trong các tế bào thần kinh trong pustrema có thể giải thích một phần tác dụng phụ buồn nôn tạm thời của các loại thuốc M-pick và các loại thuốc liên quan. Vì vậy, suy nghĩ hiện tại là nhiều cảm giác buồn nôn đến từ việc kích hoạt các tế bào thần kinh trong vùng pustrema, và nhiều cảm giác no sinh lý đến từ việc kích hoạt các tế bào thần kinh trong nhân của đường đơn độc. Bây giờ, toàn bộ não được kết nối với nhau, vì vậy nếu bạn thực sự kích hoạt các tế bào thần kinh trong NTS và AP, chúng sẽ giao tiếp với vùng dưới đồi và tất cả các vùng não khác, điều này sẽ thay đổi toàn bộ não. Vì vậy, không chỉ những vùng đó, nhưng những loại thuốc này không có khả năng tiếp cận tốt với não. Chúng có thể thâm nhập một chút vào não, nhưng chúng không thâm nhập vào toàn bộ não, và người ta nghĩ rằng nếu bạn sử dụng các phiên bản thuốc được đánh dấu huỳnh quang và xem chúng thực sự đi đâu, bạn có thể hình dung chúng thực sự đi đến đâu, chúng tập trung nhiều ở những cấu trúc này trong thân não. Vì vậy, đó là lý do tại sao mọi người nghĩ rằng đây có thể là nơi chúng hoạt động. Và liệu điều đó có phải vì có sự phong phú của các thụ thể cho các hợp chất này trong pustrema và NTS, hay là vì hàng rào máu-não ở vị trí đó yếu hơn một cách nào đó?
Chỉ vì hàng rào máu-não yếu hơn.
Về cơ bản, đây là một vùng, được gọi là cơ quan vòng não, có nghĩa là đây là một trong những nơi hiếm hoi trong não mà hàng rào máu-não bị suy yếu, và do đó các chất có thể từ bên ngoài vào não.
Điều này rất quan trọng đối với những peptide lớn này, vì đây không phải là các phân tử nhỏ, mà là những peptide lớn có chuỗi lipid và các thành phần khác, vì vậy chúng thực sự chỉ có thể vào các khu vực của não nơi hàng rào máu-não bị suy yếu.
Tôi rất cảm kích khi bạn đề cập đến vấn đề thời gian bán hủy của GLP-1 và thực tế rằng các chất đối kháng DPP-4 này không dẫn đến giảm cân mặc dù đã làm tăng GLP trong tuần hoàn gấp ba lần.
Điều này liên quan đến một số tuyên bố khác nhau mà mọi người đưa ra rằng một loại thực phẩm hoặc đồ uống nào đó làm tăng GLP-1.
Tôi thực sự đã nói trước đây, tôi là một người tiêu thụ lớn Yerba mate, bên gia đình tôi là người Argentina, và nó được biết đến như một chất ức chế cảm giác thèm ăn, nhưng nó chứa caffeine và các chất kích thích khác có thể giải thích một phần nào đó, và nó không phải là một chất ức chế cảm giác thèm ăn mạnh mẽ đến mức mà hầu hết mọi người sẽ dựa vào nó như một hợp chất giảm cân.
Nhưng dù sao, đây là nguồn caffeine ưa thích của tôi, nhưng tôi đã nói trước đây, có một số bằng chứng cho thấy nó có thể làm tăng GLP-1, nhưng dựa trên những gì bạn đã nói, sự gia tăng GLP-1 mà nó tạo ra rất khó có khả năng tạo ra hiệu ứng ức chế cảm giác thèm ăn đến mức dẫn đến giảm cân đáng kể ở những người béo phì, có lẽ, tách biệt khỏi bất kỳ hiệu ứng kích thích nào của caffeine, vì vậy bạn không thể tách biệt vì đây là một hợp chất phức tạp, cái này Yerba mate, nó có rất nhiều thứ trong đó.
Nhưng tôi cũng đã quan sát thấy bạn rất tích cực trên mạng xã hội khi mọi người nói, “Này, cái này làm tăng GLP-1,” một cách rất hợp lý, tôi nghĩ, bạn đã nói, “Chờ đã, ozempic và các loại thuốc như vậy làm tăng GLP-1 gấp 1.000 lần.”
Khi bạn nói về một loại thực phẩm hoặc đồ uống hoặc có thể một loại bổ sung nào đó làm tăng GLP-1, thì điều đó rất…
khó có khả năng tăng GLP-1 lên mức đó, có nghĩa là, trừ khi bạn đạt được mức tăng gấp 100 hoặc 1.000 lần, có lẽ không đúng khi nói rằng GLP-1 là nguồn gốc của bất kỳ hiệu ứng giảm cảm giác thèm ăn nào.
Vâng, điều đó hoàn toàn đúng.
Vì vậy, tôi nghĩ rằng đôi khi điều quan trọng là phân biệt giữa các hiệu ứng dược lý và sinh lý.
Sinh lý là những gì hormone tự nhiên làm trong cơ thể bạn và những gì có thể được điều chỉnh bởi những thứ tự nhiên như ăn một loại thực phẩm khác.
Và bạn có thể có sự thay đổi gấp đôi trong GLP-1 của mình bằng cách ăn một loại thực phẩm khác, một loại thực phẩm so với loại khác, nhưng như chúng ta biết từ những chất ức chế DPB4, nó sẽ không thực sự thay đổi cảm giác thèm ăn của bạn vì các loại thuốc tăng gấp ba lần.
Các chất chủ vận GLP-1 này thực sự là một hiệu ứng dược lý.
Thực tế, điều này chỉ xảy ra với các loại thuốc, vì vậy bạn có được nồng độ cao hơn từ 1.000 đến 10.000 lần của các loại thuốc này trong máu so với hormone tự nhiên.
Và vì vậy không có chế độ ăn nào có thể cung cấp cho bạn điều đó.
Và cũng không có tiền lệ cho điều đó.
Vậy chúng ta có nên lo lắng về điều đó không?
Ý tôi là, họ thực hiện các thử nghiệm lâm sàng và giải quyết vấn đề an toàn, nhưng khi bạn nói về việc tăng gấp 1.000 lần một hormone peptide, nếu chúng ta đang nói về một hormone peptide khác, không chọn một cái nào, oxytocin hoặc estrogen testosterone, chúng không thực sự phổ biến.
Hầu hết mọi người sẽ lo lắng về liều lượng gấp 1.000 lần của một thứ như vậy.
Và rõ ràng, có những chỉ định lâm sàng mà điều đó quan trọng.
Tuy nhiên, quan sát của tôi về tài liệu ngày càng mở rộng về các chất chủ vận GLP-1 là dường như có những cải thiện trong việc giảm tiêu thụ rượu.
Và nhân tiện, tại sao việc tăng GLP-1 lại giảm cơn thèm rượu?
Dường như có một danh sách ngày càng mở rộng về những điều mà sự kích thích GLP-1 có lợi, nhưng chúng ta đang nói về, tôi sẽ nói, mức độ siêu sinh lý khi một người sử dụng nó.
Và một lần nữa, tôi không chống lại nó mà hơn là ủng hộ nó.
Tôi chỉ đang chú ý đến tài liệu.
Vì vậy, tôi sẽ nói rằng điều đó hoàn toàn đúng. Khi bạn tăng mức hormone lên đến 1.000 lần, bạn cần phải cẩn thận và xem điều gì đang xảy ra. Nhưng cuối cùng, đó là một câu hỏi thực nghiệm. Nó thực sự ảnh hưởng đến một người như thế nào, và chỉ có thể được trả lời thông qua các thí nghiệm. Và tôi nghĩ điều thú vị về các loại thuốc GLP-1 mà nhiều người không nhận ra là chúng đã tồn tại và được chứng minh từ năm 2005, những loại đầu tiên. Và ngay cả một cái gì đó như Ozempic, có thể chỉ mới được biết đến trong công chúng trong một hoặc hai năm qua, nhưng nó đã tồn tại khoảng bảy năm, tôi nghĩ vậy, và có những thử nghiệm lâm sàng lớn với các loại thuốc này. Và bằng chứng cho đến nay cho thấy chúng dường như rất an toàn. Và như bạn đã nói, không chỉ rất an toàn, mà chúng dường như còn có tất cả những lợi ích sức khỏe bất ngờ mà trong một số trường hợp, thậm chí không liên quan đến việc giảm cân. Và vì những lý do bạn đã đề cập, một trong những điều mà FDA yêu cầu từ các công ty dược phẩm đối với thuốc tiểu đường là những thử nghiệm kết quả tim mạch lớn, tức là nơi bạn đo lường đột quỵ và nơi bạn đo lường cơn đau tim và cái chết do bất kỳ nguyên nhân tim mạch nào, những thử nghiệm lớn, như 20.000 người, kéo dài bốn năm và tốn khoảng 1 tỷ đô la để thực hiện. Và dữ liệu từ thử nghiệm Semiglutai, thử nghiệm Ozempic, đã được công bố vào năm ngoái. Và như mong đợi, nó đã giảm tỷ lệ cơn đau tim, đột quỵ, tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân liên quan đến tim mạch. Nhưng điều thực sự bất ngờ là nhiều điều đó dường như đã xảy ra trước khi những người đó thậm chí đã giảm cân. Vì vậy, đã có sự khác biệt giữa nhóm giả dược và nhóm Semiglutai trước khi những người dùng thuốc đã giảm một lượng cân nặng đáng kể. Và không có mối tương quan nào giữa lượng cân nặng họ đã giảm và mức độ bảo vệ của họ khỏi bệnh tim. Điều này đã khiến nhiều người nghĩ rằng một số tác động này thực sự có thể do những điều khác mà GLP-1 đang làm mà chúng ta không mong đợi.
Và vì vậy, một điều đang nổi lên là ý tưởng rằng chúng có tác dụng chống viêm. Những vùng não này, vùng areopostrema và NTS, cũng rất quan trọng cho phản xạ được gọi là phản xạ viêm, mà về cơ bản hoạt động. Nó bắt đầu từ dây thần kinh vagus, đi đến các vùng não của thân não, và sau đó quay trở lại cơ thể để cơ bản ức chế, ngăn chặn tình trạng viêm không kiểm soát. Và vì vậy, người ta nghĩ rằng những loại thuốc này có thể có tác dụng chống viêm, điều này giải thích một phần nào đó.
Nghe có vẻ như bằng sáng chế cho những loại thuốc này vừa được gia hạn thêm 100 năm nữa. Đó là một câu đùa trong ngành dược phẩm sinh học. Để đặt vào bối cảnh, thuốc có thể được cấp bằng sáng chế và bán dưới dạng phiên bản thương mại và không phải là phiên bản generic cho đến khi bằng sáng chế hết hạn, trừ khi các công ty có thể tìm thấy một ứng dụng lâm sàng được phê duyệt khác, trong trường hợp đó nó có thể được tiếp thị lại chỉ dưới dạng tên thương hiệu, không phải phiên bản generic. Vì vậy, nhiều công ty, một khi họ thực hiện thử nghiệm an toàn và tất cả những gì họ đã đầu tư vào R&D, vào nghiên cứu và phát triển, có một động lực rất lớn không nhất thiết phải tìm ra thuốc mới, mà là tìm ra các ứng dụng mới cho cùng một loại thuốc và không cho phép các phiên bản generic xuất hiện.
Và đó là lý do tại sao có khả năng sẽ mất một thời gian dài trước khi có các hợp chất liên quan đến OZMPIC có thêm các ứng dụng bổ sung trước khi có OZMPIC generic. Vâng, tôi nghĩ sẽ mất một thời gian. Tôi không biết tình trạng chính xác của các bằng sáng chế, nhưng tôi đoán sẽ mất một thời gian trước khi có các phiên bản generic, nhưng có rất nhiều sự cạnh tranh đang đến. Vì vậy, mỗi công ty dược phẩm lớn, hoặc gần như mỗi công ty dược phẩm lớn hiện nay đều có một chương trình GLP-1. Và một số trong số đó thực sự rất thú vị. Xu hướng chung trong lĩnh vực này là những gì mọi người gọi là GLP-1+, có nghĩa là bạn sử dụng agonist GLP-1, mà đã giúp bạn giảm cân khoảng 15% hoặc hơn, và sau đó bạn thêm những thứ bổ sung vào đó để mang lại các đặc tính bổ sung.
Một hợp chất đến từ Eli Lilly, công ty sản xuất loại thuốc khác – có một loại thuốc khác trên thị trường mà chúng ta chưa đề cập đến, đó là Terzepotide, được biết đến với tên gọi Mungaro cho bệnh tiểu đường và Zepbound cho bệnh béo phì, thực sự tốt hơn, gần như là một loại thuốc được đánh giá cao hơn OZMPIC, vì vậy mọi người giảm cân nhiều hơn.
Giảm khoảng 21% trọng lượng cơ thể sau một năm. Ít tác dụng phụ hơn, ít nhất là ở liều lượng tương đương. Điều này dường như là do loại thuốc khác, Terzepotide, có hai mục tiêu, không phải một. Trong khi OZMPIC chỉ là một chất chủ vận thụ thể GLP-1, Terzepotide là một chất chủ vận kép của GLP-1 và một loại incretin khác mà chúng ta đã nói đến, GIP, G-I-P, và dường như việc có tác dụng chủ vận GIP thực sự có tác dụng chống buồn nôn, giúp chống lại một số cơn buồn nôn do GLP-1 gây ra ở vùng sau đồi, nơi có các tế bào thần kinh thụ thể GIP, trung tâm buồn nôn này, cho phép bạn tăng liều GLP-1 lên cao hơn trong khi vẫn giảm buồn nôn và đạt được nhiều giảm cân hơn.
Bây giờ, nói về tương lai, những điều chưa có sẵn nhưng sẽ có trong vài năm tới. Eli Lilly, công ty sản xuất loại thuốc này, Terzepotide/Mungaro, họ có một chất chủ vận ba đang trong giai đoạn thử nghiệm lâm sàng giai đoạn ba. Đây là ba hormone trong một. Đó là GLP-1, mà tất cả các loại thuốc này đều có, GIP, thành phần chống buồn nôn, và sau đó là glucagon, vì vậy có ba hormone này kết hợp trong một viên thuốc.
Và tác dụng của glucagon là tăng cường tiêu hao năng lượng, đây là một tác dụng đã được biết đến của glucagon. Vì vậy, bạn cơ bản ăn ít hơn, cơn buồn nôn không tồi tệ như trước, và bây giờ bạn đang đốt cháy nhiều calo hơn ở mức cơ bản, và kết quả từ loại thuốc này thật đáng kinh ngạc.
Về cơ bản, đã có một thử nghiệm giai đoạn hai được công bố, và mọi người đã giảm 25% trọng lượng cơ thể của họ vào cuối, tôi nghĩ là trong khoảng thời gian 48 tuần, và họ vẫn đang tiếp tục giảm cân.
Vì vậy, chúng ta không biết điểm kết thúc ở đâu, chúng ta không biết mức tối đa là gì. Hiện tại có những thử nghiệm lớn hơn, dài hơn đang diễn ra để tìm ra điều đó. Nhưng đến thời điểm đó, khi bạn vượt qua 25% trọng lượng cơ thể, bạn đang nói về phẫu thuật bariatric, đúng không, mà hiện tại là phương pháp tốt nhất mà chúng ta có, như những ca phẫu thuật mà mọi người thực hiện để-
Những gì được gọi là ghim dạ dày.
Đúng vậy.
Loại bỏ một phần dạ dày.
Loại bỏ một phần ruột.
Và thực sự, đó là một phiên bản dược lý của phẫu thuật bariatric.
Một cái khác mà tôi nghĩ là rất thú vị, có một hợp chất từ Amgen, hiện tại chỉ là một mã, nó giống như AMG-133.
Nhưng nó giống như terzepotide, theo nghĩa là nó nhắm vào cả GLP1 và GIP, vì vậy nó là một mục tiêu kép.
Nhưng không giống như terzepotide, cái kích hoạt thụ thể GIP, hợp chất Amgen này ức chế nó.
Và lý do mà mọi người không hiểu, việc kích hoạt hoặc ức chế thụ thể này đều khiến bạn giảm cân.
Vì vậy, vẫn còn là một bí ẩn, có rất nhiều tranh luận về những gì đang diễn ra ở đó.
Nhưng cách mà hợp chất Amgen này kích hoạt thụ thể GIP, hoặc ức chế thụ thể GIP, thực ra là nó là một kháng thể.
Vì vậy, tất cả những thứ khác đều là peptide, nhưng cái này là một protein lớn hơn nhiều, đây là một kháng thể.
Và vì nó là một kháng thể, nó có thời gian tồn tại lâu hơn nhiều, thậm chí hơn cả những thứ như semaglutide, cái mà tồn tại bảy ngày, vì vậy nó tồn tại khoảng một tháng trong máu hoặc gì đó.
Và vì vậy bạn tiêm cho mọi người hàng tháng cái này, và họ giảm cân một cách đáng kể.
Và sau đó, ít nhất trong thử nghiệm ban đầu này, vào cuối thử nghiệm, họ đã ngừng lại, và mọi người duy trì được việc giảm cân trong sáu tháng.
Điều đó thật ấn tượng.
Có thể là do tác dụng lâu dài của kháng thể này, hoặc có thể là do những điều khác mà chúng ta không hiểu.
Vì vậy, và đó chỉ là hai ví dụ, còn rất nhiều điều điên rồ khác đang diễn ra.
Vì vậy, thực sự, tôi nghĩ điều này đã tạo ra một sự bùng nổ quan tâm trong ngành dược phẩm.
Về cơ bản, đây là một trong những điều mà bạn biết đấy, khi bạn thấy rằng một điều gì đó có thể được thực hiện, đột nhiên điều đó thay đổi quan điểm của mọi người. Và bây giờ, việc phát hiện thuốc chống béo phì đã chuyển từ một điều mà cách đây 10 năm mọi người muốn tránh xa, vì có rất nhiều câu chuyện kinh hoàng về những loại thuốc không an toàn, đến giờ mọi người đều tham gia vào lĩnh vực này.
Tôi nhớ hồi đại học, có vụ bê bối fen-fen khi một loại thuốc giảm cân được phát hành, và mọi người bắt đầu gặp vấn đề về tim mạch và chết, vì vậy nó đã bị rút khỏi thị trường, và sau đó lĩnh vực này gần như im ắng trong một thời gian dài.
Một phần để đưa chúng ta trở lại với não bộ, và một phần vì nó liên quan trực tiếp đến những gì chúng ta đã thảo luận về ozempic và GLP-1. Có những nơ-ron khác trong não điều chỉnh việc ăn uống, và có những peptide khác liên quan đến việc kiểm soát cảm giác thèm ăn, mà tôi sẽ nói rằng các cộng đồng ngách đã bắt đầu tham gia vào, và nhân tiện, mọi người đã sử dụng các analog của GLP-1 từ lâu trước khi chúng được FDA phê duyệt trong các cộng đồng ngách.
Đây không phải là những cộng đồng mà tôi tham gia, nhưng thỉnh thoảng tôi sẽ lắng nghe một chút về những gì mọi người đang sử dụng, và một điều lớn hiện nay trong các cộng đồng này là việc sử dụng các peptide khác có trong con đường hormone kích thích melanocyte.
Bạn đã đề cập đến các nơ-ron chứa thụ thể melanocortin. Bạn có thể cho chúng tôi biết một chút về những gì những nơ-ron này làm trong sự vắng mặt của bất kỳ sự kích thích dược lý nào, và tại sao mọi người có thể kích thích những con đường này với những loại thuốc này? Không phải là chúng tôi đang khuyến nghị điều đó, nhưng tôi nghĩ rằng vì một số nơ-ron này cũng liên quan đến hành vi tình dục và đã được FDA phê duyệt để điều trị chức năng tình dục thấp ở phụ nữ, những thứ như vậy, có sự phê duyệt của FDA cho một số hợp chất này mà chúng rất thú vị, những nơ-ron hypothalamic đang bắt đầu thu hút nhiều sự chú ý hơn.
Tôi dự đoán rằng dựa trên khả năng tham gia của chúng vào việc kiểm soát cảm giác thèm ăn và cân nặng, chúng sẽ trở nên nổi bật hơn trong tương lai không xa. Hormone mà bạn vừa nhắc đến, alpha MSH, được các nhà khoa học gọi là một sản phẩm của gen POMC.
Cũng giống như cách mà chúng ta vừa nói về glucagon có thể được chuyển hóa thành các dạng khác nhau. Ở một số tế bào, nó được tạo thành hormone glucagon, trong khi ở các tế bào khác, nó được chuyển hóa thành GLP-1. Trong gen POMC, gen này có thể được xử lý để sản xuất ra các hormone khác nhau, trong đó có alpha MSH, rất quan trọng cho việc kiểm soát ăn uống.
Các neuron POMC này nằm trong nhân cong của vùng dưới đồi, cùng khu vực mà các neuron AGRP mà tôi đã đề cập trước đó cũng nằm ở đó, và có hai nhóm neuron này có tác động đối kháng đến việc điều chỉnh cân nặng cơ thể. Alpha MSH ức chế việc ăn uống, trong khi các neuron AGRP thúc đẩy việc ăn uống.
Điểm mà chúng giao thoa là ở thụ thể này, thụ thể melanocortin-4, rất quan trọng cho việc điều chỉnh cân nặng cơ thể. Alpha MSH là một chất chủ vận, nó kích hoạt thụ thể đó, trong khi peptide AGRP là một chất đối kháng, nó ức chế thụ thể đó.
Có rất nhiều nghiên cứu di truyền học ở người, như tôi đã đề cập trước đó, liên quan đến con đường này trong việc điều chỉnh cân nặng cơ thể. Đã có rất nhiều nỗ lực trong nhiều năm để biến alpha MSH thành một loại thuốc. Và điều này rất khó khăn. Hiện tại có một loại thuốc đã được phê duyệt, tôi nghĩ tên là set melanotide hoặc gì đó tương tự. Nó là một chất chủ vận thụ thể MC-4. Nó chủ yếu được sử dụng cho một nhóm nhỏ người, chẳng hạn như những người có đột biến trong con đường này. Nó không được sử dụng rộng rãi như một loại thuốc, và thách thức lớn nhất là tác dụng phụ.
Có sự gia tăng huyết áp đôi khi xảy ra với những loại thuốc này, một phần vì con đường này không chỉ kiểm soát cảm giác thèm ăn mà còn cả trương lực tự động, kích hoạt hệ thần kinh giao cảm.
Vậy nên, hãy lùi lại một chút từ tất cả những gì chúng ta đã nói hôm nay. Tôi đã nói về hệ thống ngắn hạn và hệ thống dài hạn, các yếu tố kiểm soát cân bằng năng lượng và trọng lượng cơ thể, hệ thống ngắn hạn trong thân não, hệ thống dài hạn trong vùng dưới đồi, hệ thống dài hạn là leptin, alpha MSH và AGRP. Khi tôi học về những điều này 15 năm trước hoặc 20 năm trước, giáo điều là bạn chỉ có thể ảnh hưởng đến trọng lượng cơ thể thông qua hệ thống dài hạn bằng cách thao tác vào hệ thống dài hạn, vì bất kỳ thao tác nào bạn thực hiện đối với hệ thống ngắn hạn trong thân não, động vật sẽ chỉ bù đắp lại.
Có những thí nghiệm nổi tiếng, nơi họ tiêm CCK, một hormone giống như GLP-1, vào chuột, tiêm nhiều lần trong ngày, và CCK được biết đến là làm giảm kích thước bữa ăn, và nó sẽ giảm kích thước bữa ăn, nhưng chuột sẽ không bao giờ giảm cân vì chúng sẽ chỉ ăn nhiều bữa hơn để bù đắp, và chúng sẽ bù đắp hoàn hảo bằng cách ăn nhiều bữa hơn.
Và vì vậy, truyền thuyết là, điều đó là không thể, động vật sẽ luôn bù đắp trừ khi bạn tác động vào vùng thiết lập trọng lượng cơ thể, đó là vùng dưới đồi, hệ thống dài hạn. Nhưng sau đó, điều mà ngành công nghiệp dược phẩm phát hiện ra, mà tôi đoán có thể không nên quá ngạc nhiên, nhưng có lẽ đối với một số người thì có, là nếu bạn chỉ tác động vào thụ thể đó, hệ thống ngắn hạn 24 giờ một ngày, bảy ngày một tuần, và không bao giờ để nó dừng lại, thì bạn sẽ giảm cân, đúng không?
Và vì vậy, chỉ riêng hệ thống ngắn hạn đã đủ để gây ra sự điều chỉnh trọng lượng cơ thể. Mặt khác, hệ thống dài hạn với các neuron alpha MSH và AGRP và POMC và tất cả những thứ này đã trở thành một thách thức để nhắm đến trong ngành dược phẩm, vì bạn biết đấy, leptin mà chúng ta đã thảo luận không thực sự hiệu quả. Và vì vậy, tôi nghĩ sẽ có, như bạn đã đề cập, một sự hồi sinh của sự quan tâm trong việc xem xét con đường khác này giờ đây khi chúng ta đã thấy thành công của các loại GLP-1, và tôi nghĩ một lĩnh vực…
Nơi mà nó có thể xuất hiện là trong việc xem xét sự kết hợp của chúng, có thể ở các giai đoạn khác nhau của việc giảm cân.
Vì vậy, có lẽ điều gì đó có thể hợp lý về mặt khoa học, tôi không biết liệu nó có hiệu quả trong thực tế hay không, là bạn sẽ sử dụng một loại thuốc GLP-1 để giảm cân.
Và sau một thời điểm nào đó, bạn có thể ngừng loại thuốc đó và chuyển sang một loại thuốc dựa trên leptin, tập trung vào vùng dưới đồi, để giữ cho cân nặng không tăng trở lại.
Vì vậy, cơ bản là sử dụng thuốc GLP-1 để buộc bản thân giảm cân, và sau đó sử dụng thuốc dựa trên leptin để nói rằng, “Được rồi, đây là điểm thiết lập trọng lượng cơ thể mới của chúng ta. Hãy không kháng cự lại việc giảm cân đã xảy ra.”
Liệu điều đó có thực sự hợp lý trong thực tế hay không thì khó nói, vì các loại thuốc GLP-1 có rất nhiều lợi ích ngay cả ngoài việc giảm cân, vì vậy mọi người có thể không muốn ngừng sử dụng chúng.
Nhưng đó là một ý tưởng.
Thật thú vị.
Tôi rất muốn nói về dopamine.
Chắc chắn rồi.
Chúng ta nghe rất nhiều về việc dopamine liên quan đến niềm vui.
Tôi thích nghĩ rằng mình đã có ít nhất một ảnh hưởng nhỏ trong việc thuyết phục mọi người rằng nó cũng liên quan đến, có lẽ chủ yếu liên quan đến những thứ như động lực, các hình thức học tập khác nhau, và nhiều thứ khác nữa, mọi người.
Dopamine làm rất nhiều việc.
Nó thậm chí còn được biểu hiện trong mắt và kiểm soát sự thích nghi với ánh sáng, vì vậy nó làm rất nhiều việc.
Nhưng chắc chắn người ta tin rằng dopamine liên quan đến việc chúng ta thèm ăn hoặc cảm thấy vui vẻ từ thức ăn.
Câu chuyện thực sự về dopamine liên quan đến thực phẩm và hành vi ăn uống là gì?
Bạn đã có một bài báo tuyệt vời được xuất bản trên tạp chí Nature với tiêu đề – và chúng tôi sẽ để liên kết đến bài báo này trong phần ghi chú của chương trình – “Các hệ thống con của dopamine theo dõi trạng thái nội tại.”
Tôi yêu bài báo này vì nhiều lý do.
Nhưng nếu bạn có thể cho chúng tôi biết những điểm nổi bật trong những phát hiện của bạn về dopamine liên quan đến việc ăn uống, tôi biết rằng mọi người sẽ thấy điều đó rất bổ ích.
Chắc chắn rồi.
Thật tuyệt vời.
Câu hỏi về việc dopamine làm gì liên quan đến việc ăn uống là một câu hỏi tuyệt vời và cũng là một câu hỏi khó để trả lời, tôi nghĩ vậy.
Có rất nhiều hiểu lầm.
Tôi nghĩ rằng bằng chứng cho thấy dopamine có thể không liên quan nhiều đến niềm vui từ thực phẩm, cái vị giác, trải nghiệm hedonistic.
Một lý do chúng tôi nghĩ như vậy là vì bạn có thể tạo ra những con chuột – Richard Palmer đã làm điều này hàng thập kỷ trước – mà không có bất kỳ dopamine nào.
Và chúng vẫn thể hiện những phản ứng hiệu quả tương tự đối với thực phẩm.
Bạn cho chúng một cái gì đó ngọt vào miệng, chúng sẽ thích nó, đúng không?
Dopamine dường như quan trọng đối với thực phẩm ở hai khía cạnh.
Một là động lực để tham gia vào công việc để có được thực phẩm, đặc biệt là khi đó là những nỗ lực cao.
Vì vậy, nếu bạn yêu cầu một con chuột nhấn một cần gạt để lấy một viên thức ăn, nếu nó không có bất kỳ dopamine nào, nó sẽ không làm điều đó.
Và nếu nó có mức dopamine thấp, nó chỉ làm việc một chút.
Vì vậy, dopamine rất quan trọng để kích thích hành động và thúc đẩy bạn tham gia vào những nhiệm vụ khó khăn.
Điều quan trọng khác mà dopamine thực sự quan trọng là học hỏi.
Nó quan trọng trong việc học về những tín hiệu nào dự đoán điều gì hữu ích cho cơ thể, và việc cho ăn là một ví dụ trung tâm của điều đó.
Và bài báo của chúng tôi nói về ý tưởng rằng việc học này thực sự xảy ra trên hai thang thời gian khác nhau cho hai loại tín hiệu khác nhau.
Vì vậy, điều mà chúng tôi gần như luôn nói về dopamine và học hỏi, điều này rất quan trọng, là học về cách các tín hiệu bên ngoài trong môi trường dự đoán điều gì đó như sự sẵn có của thực phẩm, đúng không?
Đó là một dấu hiệu Donald, và bạn biết rằng điều đó có nghĩa là có một số thực phẩm ngon ở đó.
Và vì vậy, dopamine tham gia vào quá trình học hỏi về ý nghĩa của tín hiệu bên ngoài đó.
Và đó là một quá trình diễn ra rất nhanh.
Vì vậy, trong phòng thí nghiệm, ví dụ, chúng tôi sẽ phát một âm thanh và sau đó cho một con vật một ngụm dung dịch có calo trong đó, ví dụ.
Và nó có thể học được sự liên kết giữa âm thanh đó và việc thực phẩm sẽ có sẵn nếu chúng được tách biệt bởi vài giây, nhưng chỉ có vậy.
Và đó là một quá trình phụ thuộc vào dopamine.
Nhưng có một loại học tập về thực phẩm diễn ra trên một khoảng thời gian chậm hơn nhiều, không phải là về việc tôi đi đâu để mua một chiếc hamburger, mà là về trải nghiệm ăn uống, trải nghiệm cảm giác miệng, hương vị, mùi vị, kết cấu của thực phẩm, và cách mà điều đó liên quan đến các hiệu ứng sau khi tiêu thụ.
Và tôi nên nói rằng điều này có vẻ cực kỳ liên quan đến ví dụ về McDonald’s, vì trong tình huống thí nghiệm của bạn, âm thanh tương tự như những chiếc vòm vàng của biển hiệu McDonald’s.
Chính xác.
Nhưng theo kinh nghiệm của tôi, và xin lỗi, hầu hết các món ăn mà tôi đã tiêu thụ từ McDonald’s không ngon, so với những chiếc hamburger hoặc khoai tây chiên thực sự ngon khác.
Ý tôi là, bạn đang nói rằng dopamine là cần thiết để liên kết tín hiệu, những chiếc vòm vàng hoặc âm thanh, với sự hiện diện của thực phẩm tại một vị trí cụ thể, nhưng không phải với trải nghiệm khoái cảm từ thực phẩm đó.
Chính xác.
Và tôi đã trải nghiệm McDonald’s, và có lẽ tôi đã không ăn một miếng nào từ McDonald’s trong hơn 20 năm qua. Tôi sẽ phải rất đói mới ăn.
Tôi cũng vậy. Và thật buồn cười, việc nói về những chiếc vòm vàng chỉ là điều mà mọi người trong lĩnh vực thần kinh học nói về việc sử dụng dopamine, và bây giờ tôi đã bắt đầu nói về những chiếc vòm vàng một cách vô thức, mặc dù tôi cũng đã không ăn ở McDonald’s trong nhiều thập kỷ.
In-N-Out Burger, theo những gì tôi hiểu, có hương vị tốt hơn, có lẽ là nguồn nguyên liệu tốt hơn. Chúng ta sẽ không đi vào tất cả những điều này một cách chi tiết, nhưng mọi người đều có sở thích riêng.
Nhưng tôi nghĩ điều này thật thú vị vì những gì chúng ta đang nói ở đây có liên quan, tôi nghĩ, đến khái niệm về thực phẩm chế biến cao, bao bì, sự thương mại hóa thực phẩm, đó là ý tưởng rằng chúng ta bị thu hút đến thực phẩm vì những điều khác ngoài hương vị mà chúng ta mong đợi từ nó. Có rất nhiều bối cảnh xung quanh.
Vì vậy, tôi nghĩ một sự phân biệt quan trọng mà mọi người thường làm là sự phân biệt giữa muốn và thích. Tôi không biết bạn đã nói về điều này trước đây trong podcast chưa.
Trên một podcast, đồng nghiệp của tôi tại Stanford đã nói về dopamine liên quan đến việc muốn thay vì thưởng thức. Trong hầu hết các trường hợp, cảm giác thích thú là niềm vui chủ quan, cảm giác hưng phấn trong khoảnh khắc khi ăn, nhưng việc muốn chỉ đơn giản là những gì bạn khao khát. Và những điều này có thể tách rời nhau mọi lúc. Bạn có thể muốn những thứ mà cuối cùng bạn lại không thực sự thích khi có được nó. Tôi cảm thấy nhiều khía cạnh của cuộc sống là như vậy. Thật vậy. Và dopamine rất mạnh mẽ trong việc khiến bạn muốn một thứ gì đó, nhưng không nhất thiết phải thích nó. Đó là một yếu tố. Có một yếu tố khác cũng quan trọng, nhưng ít được nghiên cứu hơn, mà tôi thấy thú vị hơn nhiều, đó là cách bạn kết nối các tín hiệu cảm giác liên quan đến thực phẩm, hương vị, mùi thơm với những hậu quả cho cơ thể. Điều này rất quan trọng vì phần lớn việc chúng ta thích hay không thích một loại thực phẩm hoặc đồ uống cụ thể liên quan đến những tác động sau khi tiêu thụ. Bạn bắt đầu thích những thứ có calo, chẳng hạn. Đây là một trong những lý do mà người lớn sẽ ăn rau và những món ăn mặn khác mà trẻ em thấy ghê tởm. Dù chúng có hơi đắng một chút, bạn học được qua trải nghiệm rằng việc ăn chúng làm bạn cảm thấy tốt. Và thậm chí có thể ở một mức độ hoàn toàn tiềm thức, cũng có một mức độ học hỏi diễn ra. Điều này, tất nhiên, cũng xảy ra với những thứ khác như cà phê, bia và những thứ tương tự. Và vì vậy, đã có một ý tưởng rằng việc học hỏi chậm hơn này xảy ra. Và lý do tôi nói là chậm hơn là vì thời gian giữa việc bạn nếm thức ăn và khi nó thực sự vào ruột và giải phóng các hormone có thể thúc đẩy điều này là khá chậm, cách nhau hàng chục phút. Nhưng cách mà điều này hoạt động vẫn chưa rõ ràng. Đã có một ý tưởng rằng dopamine có thể liên quan, nhưng nó chưa thực sự nhận được nhiều sự chú ý. Và vì vậy, chúng tôi đã bắt tay vào điều tra vai trò của dopamine trong những phản ứng sau khi tiêu thụ và lập bản đồ cho hệ thống dopamine.
Hệ thống dopamine phản ứng như thế nào, không phải khi bạn nhìn thấy biểu tượng của McDonald’s, mà là khi bạn cung cấp chất dinh dưỡng trực tiếp vào dạ dày của mình hoặc khi bạn cung cấp nước trực tiếp vào dạ dày nếu bạn khát, và những điều tương tự.
Và những gì chúng tôi thấy là có những quần thể neuron dopamine khác nhau được điều chỉnh để phản ứng với tín hiệu từ bên trong cơ thể. Có những neuron phản ứng khi có chất dinh dưỡng trong dạ dày và ruột. Có những neuron khác phản ứng ở một con chuột khát khi máu được cung cấp nước, khi bạn cơ bản làm thỏa mãn cơn khát của mình.
Chúng tôi đã chỉ ra rằng mục đích, hoặc ít nhất là một trong những mục đích của sự kích hoạt đó, là khiến bạn học về tác động của những gì bạn vừa ăn, cơ bản là tạo ra sự kết nối giữa hương vị của một thứ gì đó và tác động sau khi tiêu thụ của nó. Tín hiệu dopamine chậm lại sau khi ăn thức ăn và uống chất lỏng củng cố sự kết nối này giữa hương vị của những gì tôi vừa ăn và rằng đó là điều tốt cho tôi.
Một trong những điều thú vị về bài báo đó mà không phải là hướng mà chúng tôi ban đầu mong đợi là đối với thực phẩm, tôi nghĩ điều đó khá trực quan. Có rất nhiều hương vị trong thực phẩm. Bạn phải học ý nghĩa của tất cả những hương vị khác nhau này. Đối với cơn khát, mọi người thấy điều đó ít rõ ràng hơn vì cơn khát chỉ là nước. Bạn không phải sinh ra đã biết nước là gì sao? Làm thế nào bạn phải học bất cứ điều gì liên quan đến việc uống một ly nước?
Nhưng thực ra đó là một câu hỏi học hỏi, một phần vì đối với nhiều loài động vật, có lẽ là hầu hết các loài động vật, cơn khát là điều liên quan đến việc ăn uống, chứ không phải uống. Có một nghiên cứu tôi rất thích về những con thỏ ở New Zealand. Vì vậy, không có nhiều người nghiên cứu cách mà động vật lấy nước trong tự nhiên, vì ai quan tâm? Nhưng điều đó khá thú vị. Và ở New Zealand, có một vấn đề lớn với thỏ vì chúng là loài xâm lấn.
Các loài sâu bọ đã được giới thiệu vào thế kỷ 19 và chúng đang ăn hết đất đai. Vì vậy, có rất nhiều tiền để nghiên cứu về thỏ, chỉ để hiểu về sinh thái của chúng. Một nhóm các nhà nghiên cứu đã thực hiện một thí nghiệm nơi họ tạo ra một cái chuồng lớn bên ngoài, nơi họ nhốt một đám thỏ. Những con thỏ không thể thoát ra ngoài. Nhưng chúng có tất cả thức ăn tự nhiên của mình. Đó giống như một khu vực ngoài trời. Họ cũng đặt một máng nước, vì vậy thỏ luôn có nước sạch để uống, và họ có thể đo lượng nước mà thỏ uống. Điều họ phát hiện ra là chín tháng trong một năm, thỏ không uống nước. Chúng hoàn toàn không uống nước vì nhận được tất cả nước từ thức ăn. Thời điểm duy nhất chúng uống nước là vào mùa đông khi tất cả cây cỏ đã héo úa và chúng không thể lấy nước từ đó nữa. Điều này thật thú vị khi nghĩ về cách mà nhiều loài động vật rất khác so với cách chúng ta nghĩ về hành vi tiêu thụ. Nhưng thực tế rằng động vật phải lấy nước từ thức ăn đặt ra câu hỏi, làm thế nào chúng biết được loại thực phẩm nào có thể cung cấp nước? Có lẽ chúng phải học điều đó vì bạn không thể chỉ nhìn vào một loại thực phẩm và nói, nếu bạn chưa từng có kinh nghiệm, “Ồ, đây là thứ rất giàu nước và sẽ cung cấp nước cho tôi khi tôi khát, còn cái này thì không.” James, sinh viên cao học dẫn dắt dự án này, đã điều tra điều này bằng cách cho chuột uống các loại chất lỏng khác nhau và sau đó đo lường phản ứng của dopamine. Anh ấy cho thấy có một phản ứng dopamine chậm trễ sau khi chuột uống các chất lỏng, điều này tương quan với việc tái hydrat hóa máu. Một lượng lớn tế bào thần kinh dopamine được kích hoạt mạnh mẽ khi máu được tái hydrat hóa. Anh ấy giả thuyết rằng đây có thể là một tín hiệu, sự kích hoạt chậm trễ của các tế bào thần kinh dopamine cho phép động vật trong tự nhiên học rằng thực phẩm mà chúng vừa ăn là có khả năng tái hydrat hóa.
Và vì vậy, anh ấy đã thực hiện một thí nghiệm, trong đó anh ấy cơ bản cho chúng hai hương vị khác nhau, mô phỏng hương vị của hai loại thực phẩm khác nhau, một loại thì có khả năng cung cấp nước và một loại thì không. Và những con vật không thể phân biệt được vì anh ấy đã truyền nước trực tiếp vào dạ dày của chúng. Anh ấy đã chỉ ra rằng những nơ-ron dopamine này là rất quan trọng để chúng học được sự liên kết đó. Đó là câu chuyện về điều đó. Tôi thích nó và tôi sẽ nói cho bạn biết tại sao. Khi tôi còn học đại học, vì lý do mà tôi không nhớ rõ, tôi đã quyết định thực hiện một thí nghiệm trên chính mình, trong đó tôi sẽ ăn một bữa ăn có hàm lượng nước khá thấp, như một miếng thịt hoặc một cái gì đó với một ít phô mai, bạn biết đấy, những gì một số người gọi là bữa ăn keto, nhưng tôi không theo chế độ ăn ketogenic. Tôi thậm chí không nghĩ rằng tôi biết chế độ ăn ketogenic là gì vào thời điểm đó. Và sau đó, bữa ăn tiếp theo, tôi sẽ ăn một cái salad và một số loại trái cây. Và rồi tôi sẽ chuyển đổi qua lại và tôi thường chỉ ăn hai hoặc ba lần một ngày. Bạn biết đấy, dù sao thì cũng chỉ có một số giờ trong ngày. Và tôi thấy điều đó cực kỳ no và tôi cảm thấy tuyệt vời, và tôi có thể tưởng tượng ra nhiều lý do khác nhau cho điều đó. Có những lý thuyết mà bạn có thể nhớ rằng chế độ ăn được quảng bá vào những năm 90, nơi mọi người sẽ ăn carbohydrate hoặc protein riêng biệt, như có một chút kỳ quặc nào đó. Và khi tôi nói điều đó, tôi chắc chắn sẽ bị tấn công trong phần bình luận. Có lẽ không phải là kỳ quặc. Tôi chắc chắn có một số cơ sở enzym lý do tại sao điều đó lại hữu ích. Nếu bạn thích nó, hãy làm theo. Bạn biết đấy, tôi không có cảm giác gì về điều đó theo cách này hay cách khác. Nhưng một điều tôi nhận thấy là những bữa ăn có hàm lượng nước thấp, hoặc bởi vì các loại thực phẩm mà chúng bao gồm hoặc bởi vì thực tế là chúng không bị pha loãng, nói một cách nào đó, thì trải nghiệm vị giác khi ăn những thực phẩm đó khác với việc ăn một cái salad lớn hoặc một cái gì đó tương tự. Dù sao thì, tôi không làm điều đó nữa. Tôi chỉ dừng lại, nhưng đó là một thí nghiệm thú vị.
Và tôi nghĩ điều đó hiệu quả vì vào thời điểm đó, tôi có rất ít tiền như một sinh viên. Vì vậy, bạn biết đấy, nói chung, trái cây và rau củ thường có giá rẻ hơn thịt và những thứ tương tự.
Vì vậy, nghiêm túc mà nói, bạn nghĩ con người ăn quá nhiều hoặc ăn quá ít đến mức nào tùy thuộc vào hàm lượng nước trong thực phẩm? Đó là một câu hỏi thú vị. Bạn biết đấy, có lời khuyên rằng nếu bạn cảm thấy đói, trước tiên hãy uống một cái gì đó, uống một ít nước và xem bạn có còn đói không. Ý tưởng là có thể con người không phải lúc nào cũng, ý tôi là, cảm giác nội tại của chúng ta hoặc khả năng cảm nhận những gì cơ thể cần không hoàn hảo. Và đôi khi chúng ta có thể bị nhầm lẫn và thực sự cảm thấy khát khi chúng ta đói và đói khi chúng ta khát. Có một số bằng chứng có thể giúp. Tôi sẽ nói rằng có lẽ nó không phải là một tác động lớn trong hầu hết cuộc sống hiện đại, nhưng đó là một ý tưởng thú vị, vâng.
Điều này đưa chúng ta đến chủ đề khát, một điều mà phòng thí nghiệm của bạn đã làm việc rất nhiều và chủ đề về độ thẩm thấu, tiêu thụ muối và những thứ tương tự. Nói chung, những điều này liên kết với nhau như thế nào? Có nghĩa là, có những trường hợp mà những gì chúng ta thực sự cần là muối và chúng ta lại ăn một đống phô mai Parmesan?
Hôm qua tôi bị nhóm của mình trêu chọc vì thỉnh thoảng khi tôi đi công tác, tôi không thích hầu hết các loại thực phẩm có sẵn ở hầu hết các sân bay và những thứ tương tự, vì vậy tôi sẽ mang theo một miếng phô mai Parmesan thật ngon. Tôi chỉ cần bẻ một miếng và ăn. Tôi sẽ có nửa quả dưa chuột và một lọ, không phải một hộp cá ngừ, nhưng có những lọ cá ngừ tuyệt vời được đóng trong dầu ô liu. Chúng rất ngon. Đây không phải là hộp cá ngừ. Nó thực sự rất ngon. Tôi thích ăn cái đó hơn trong hầu hết các trường hợp cho đến khi tôi có thể đến một bữa ăn decente hơn so với những gì được đặt trước mặt tôi trên máy bay hầu hết thời gian. Tôi bị trêu chọc về điều này, nhưng tôi nhận thấy rằng, ví dụ, đôi khi tôi ăn phô mai và tôi nghĩ, “À, thực sự, điều tôi muốn chỉ là muối.” Tôi thực sự muốn muối.
Hôm nay tôi đã uống rất nhiều cà phê.
Tôi đã uống thêm một vài cốc nước.
Có thể tôi chỉ đang thèm muối và tôi bị nhầm lẫn, tôi đang tiêu thụ quá nhiều phô mai khi thực tế tôi đang tìm kiếm muối.
Bạn chỉ ra rằng sự hiểu biết của chúng ta về những gì chúng ta cần là khá thô sơ và thường thì chúng ta vượt quá mức cần thiết, đặc biệt là khi thực phẩm kết hợp với nhau.
Muối, nước, và hãy nói là calo, làm thế nào chúng ta theo đuổi những thứ này một cách chính xác hoặc không chính xác ở mức độ sinh học?
Được rồi.
Tôi đang đưa ra những câu hỏi khó. Tôi biết.
Nó cảm giác như là ví dụ đủ điều kiện của tôi.
Có những hệ thống riêng biệt kiểm soát sự thèm muối, khát nước và cơn đói cho calo.
Chúng liên quan đến các vùng não khác nhau phần lớn, các tế bào thần kinh khác nhau, các tín hiệu khác nhau từ cơ thể.
Nói chung, cơn đói và cơn khát là khá tách biệt.
Tôi sẽ nói rằng trường hợp mà chúng tương tác là trong các hiện tượng như chứng biếng ăn do mất nước.
Đây là ý tưởng rằng nếu tôi cho bạn một số thực phẩm khô nhưng tôi không cho bạn nước, bạn sẽ ăn ít thực phẩm hơn vì cơ bản bạn sẽ bị mất nước và bạn sẽ quyết định rằng bạn cần bảo tồn cân bằng chất lỏng của mình ngay cả khi bạn ăn ít calo hơn.
Chúng ta ưu tiên việc cung cấp nước.
Vâng. Bạn sẽ làm như vậy vào một thời điểm nào đó.
Mức độ sống sót.
Vào một thời điểm nào đó, bạn sẽ ưu tiên việc cung cấp nước.
Điều đó cũng liên quan đến khái niệm uống nước thường xuyên.
Nhiều loài động vật, bao gồm cả con người, uống hầu hết nước của họ trong bữa ăn vì bạn cơ bản muốn chống lại các osmolite có trong thực phẩm của bạn.
Tuy nhiên, sự cân bằng muối và cơn khát, vì vậy cơn khát nước và mong muốn muối liên kết chặt chẽ hơn nhiều vì mục đích của cả hai hệ thống là duy trì thành phần của máu ở nồng độ đúng.
Bạn muốn có độ osmolality đúng của máu, mà bạn có thể nghĩ đơn giản là tổng nồng độ của tất cả các loại muối.
Nó phức tạp hơn một chút so với vậy, nhưng điều đó không thực sự quan trọng.
Bạn cũng cần duy trì nồng độ natri ở mức đúng. Có những cơ chế bẩm sinh rất mạnh mẽ điều khiển cả hai. Tôi nghĩ rằng cơn khát rất dễ hiểu đối với mọi người. Bạn bị mất nước. Bạn trở nên khát. Chúng ta hiện biết rằng có một tập hợp rất nhỏ các tế bào thần kinh ở một vài vùng não điều khiển điều đó. Cách mà những suy nghĩ của họ hoạt động là chúng chứa các cảm biến thẩm thấu. Những tế bào thần kinh này là cảm biến cho độ thẩm thấu của máu, và chúng được kích hoạt khi độ thẩm thấu của máu quá cao. Đây là một hệ thống cực kỳ nhạy cảm, vì vậy bạn có thể cảm nhận được sự gia tăng độ thẩm thấu của máu 1% như là cảm giác khát, thật đáng chú ý. Đó là lý do tại sao việc duy trì cân bằng muối lại quan trọng đến vậy. Chính xác. Khi bạn đạt đến mức tăng 10% độ thẩm thấu của máu, bạn sẽ cảm thấy cực kỳ khó chịu và 20% bạn sẽ phải vào bệnh viện. Hãy nói rằng bạn vô tình uống một ngụm nước biển nửa ounce. Nó cực kỳ khó chịu. Bạn muốn uống ngay một ít nước không mặn, nước sạch. Tôi nên nhấn mạnh rằng có hai thành phần trong hệ thống cân bằng dịch, trong hệ thống cân bằng nước. Một là mong muốn uống, nhưng cái còn lại, tất nhiên, là thận. Lý do việc uống nước muối không khiến bạn rơi vào tình huống tồi tệ là thận của bạn sẽ lọc ra rất nhiều muối đó và khiến bạn chỉ cần đi tiểu ra, và sau đó bạn sẽ ổn. Hai yếu tố này hoạt động cân bằng với nhau. Thận kiểm soát lượng muối được tái hấp thu vào máu, và sau đó là mong muốn khát, mong muốn uống, cho phép bạn bổ sung nước cho máu ở các khoảng thời gian khác nhau. Những thí nghiệm dẫn đến phát hiện về mạch cảm giác khát này thật tuyệt vời. Đó là một người, Bank Anderson, làm việc vào những năm 1950, và ông chỉ có giả thuyết rằng có một cảm biến thẩm thấu trong não, mà tôi nghĩ có một số bằng chứng để gợi ý điều đó, nhưng nó không thực sự được hỗ trợ mạnh mẽ vào thời điểm đó bởi dữ liệu.
Ông ấy đã lấy những con dê này và bắt đầu tiêm một lượng muối nhỏ vào các khu vực khác nhau trong não của chúng, lý luận rằng nếu có một cảm biến thẩm thấu, thì tôi đã rất ngạc nhiên. Tôi không chỉ cười mà còn cảm thấy cho những con dê, tôi cũng cảm thấy cho tất cả mọi người tham gia vào thí nghiệm đó, nhưng thật là một thí nghiệm kỳ lạ, chỉ để đưa muối trực tiếp vào não? Dung dịch muối đậm đặc. Đúng vậy. Và ông ấy đã tìm thấy một vùng nhỏ trong và xung quanh vùng dưới đồi, nếu tiêm muối vào vùng này, những con dê sẽ uống khoảng 8 lít nước trong vòng năm phút, thật điên rồ, đúng không? Và sau đó ông ấy đã suy luận, được rồi, đây chắc chắn phải là cảm biến thẩm thấu. Và rồi ông ấy quay lại và kích thích những nơ-ron đó, và điều đó cũng giống như vậy, con dê chỉ uống như điên. Và bây giờ chúng ta biết rằng có một vài vùng nhỏ xung quanh vùng dưới đồi, một vùng được gọi là cơ quan subphornical, và một vùng khác thì, à, không quan trọng chúng được gọi là gì, nhưng về cơ bản chúng có những cảm biến thẩm thấu này. Một trong những điều thú vị về việc điều chỉnh cân bằng chất lỏng là bạn phải đối mặt với một số thách thức giống như những gì chúng ta vừa nói về việc điều chỉnh việc tiêu thụ thực phẩm, đó là bạn có hành vi này, hành vi tiêu thụ dẫn đến việc bổ sung cho cơ thể, nhưng có những độ trễ, đúng không? Vì vậy, nếu bạn khát và bạn uống một ly nước, có thể mất khoảng 20 đến 30 phút để nước được hấp thụ vào máu của bạn, để máu được tái hydrat hóa, và sau đó những cảm biến thẩm thấu mà Anderson phát hiện trong não của bạn cảm nhận điều đó và trở lại hoạt động bình thường. Nhưng tất nhiên, nếu bạn đã có trải nghiệm uống một ly nước, bạn biết rằng bạn có thể làm dịu cơn khát của mình trong vòng vài phút, đúng không? Và vậy thì làm thế nào điều đó lại xảy ra trong vòng vài giây? Một trong những thí nghiệm khác mà chúng tôi đã thực hiện sớm trong phòng thí nghiệm của tôi là để đặt câu hỏi đó bằng cách ghi lại lần đầu tiên hoạt động của những nơ-ron mà Banked phát hiện bằng cách tiêm muối vào con dê.
Vì vậy, chúng tôi đã quay lại với chúng bây giờ trên chuột, chuột có cùng loại tế bào thần kinh, bạn có cùng loại tế bào thần kinh, và ghi lại hoạt động của chúng khi một con chuột khát nước uống và hỏi điều gì xảy ra. Và những gì chúng tôi thấy là các tế bào thần kinh không chờ đợi cho đến khi máu được tái hydrat hóa. Chúng cũng không làm những gì các tế bào thần kinh AGRP làm, có nghĩa là chúng không nhìn vào nước và dự đoán xem chúng sẽ uống bao nhiêu nước. Nhưng thay vào đó, chúng nhận được tín hiệu từ miệng, mà mỗi khi miệng liếm nước, hoạt động của chúng giảm xuống một chút. Và về cơ bản, chúng theo dõi theo cách đó thể tích nước đã đi qua miệng. Chúng cũng nhận được tín hiệu từ máu, truyền đạt độ thẩm thấu của máu, và chúng so sánh hai tín hiệu này. Và về cơ bản, khi con chuột đã uống đủ để dự đoán rằng độ thẩm thấu của máu sẽ trở về bình thường, thì con vật sẽ ngừng uống. Thật tuyệt vời. Vâng. Thật sự là tuyệt vời. Thật không thể tin được. Và giống như bộ não về cơ bản đang dự đoán với, nghe có vẻ như một độ chính xác cao, rằng một người cần uống bao nhiêu nước, liên kết điều đó với niềm vui của việc tiêu thụ nước sạch trong điều kiện chúng ta khát, trong sự mong đợi điều chỉnh độ thẩm thấu của máu trong 20 phút. Chính xác. Ý tôi là, vâng, đây là loại điều mà chỉ đơn giản là làm tôi thích thú vì nó có nghĩa là bộ não như một cơ quan dự đoán thật sự rất chính xác. Nó cũng giải thích một số khía cạnh thú vị của cơn khát mà bạn có thể đã nhận thấy từ trải nghiệm hàng ngày. Một ý tưởng là chỉ cần làm mát miệng của bạn có thể làm dịu cơn khát của bạn, đúng không? Vì vậy, nếu bạn ở trong bệnh viện và không được phép uống bất kỳ chất lỏng nào, họ sẽ cho bạn những viên đá để ngậm nhằm làm dịu cơn khát của bạn. Vậy tại sao lại như vậy? Một ý tưởng là có thể vì nước thường lạnh hơn cơ thể bạn, cảm giác nước đi qua luôn làm mát miệng bạn. Và vì vậy bạn học được, hoặc có thể là bẩm sinh, rằng chỉ cần làm mát miệng của tôi có nghĩa là về cơ bản…
Tôi sẽ được cấp nước lại.
Vậy Chris, đây là một thí nghiệm được thực hiện bởi một sinh viên tốt nghiệp, Chris Zimmerman.
Chris đã làm điều tương tự khi anh ấy ghi lại hoạt động của những tế bào thần kinh khát nước, chỉ cần đặt một mảnh kim loại lạnh lên lưỡi của con chuột.
Và bạn có thể thấy khi làm như vậy, những tế bào thần kinh khát nước giảm hoạt động và sau đó khi bạn lấy mảnh kim loại lạnh ra, chúng lại tăng lên.
Thật tuyệt vời.
Vì vậy, nhiều điều kỳ lạ trong trải nghiệm hàng ngày có liên quan đến cách mà hệ thống đã tiến hóa để dự đoán những gì sẽ xảy ra với cơ thể.
Ý tôi là, ít có điều gì mang lại cảm giác thỏa mãn như việc uống nước lạnh, sạch sẽ khi bạn rất khát.
Khi phòng thí nghiệm của tôi ở San Diego, tôi thường đưa chó của mình, High Game Palomar Mountain, và một ngày nọ, bạn biết đấy, tôi đã mắc sai lầm lớn, nó là một con bulldog mastiff.
Chúng dễ bị quá nhiệt và hôm đó ấm hơn nhiều so với những gì chúng tôi nghĩ.
Chúng tôi đã hết nước.
Thực sự đó là một tình huống nguy hiểm cho nó.
Chúng tôi đã xuống đến chân đồi, thật may mắn là nó vẫn còn sống và có một cái bơm bơm nước từ nguồn nước suối, nước chảy ra rất lạnh và bạn có thể thấy nó hồi phục lại sức sống.
Tôi cũng hồi phục lại sức sống khi biết rằng nó đang hồi phục lại sức sống và đó không giống như loại phần thưởng mà một người trải nghiệm với thức ăn khi bạn đói.
Chắc chắn rồi.
Nhu cầu cơ bản cấp thiết về nước trong điều kiện mà bạn rõ ràng bị mất nước là không giống bất kỳ điều gì khác.
Nó ngon theo cách mà không có thức ăn nào ngon cả.
Tôi thực sự muốn nói điều gì đó về điều này.
Vì vậy, sự phân biệt mà bạn đã đưa ra giữa đói và khát thật sự rất thú vị.
Khi bạn kích thích những tế bào thần kinh này khiến một con vật cảm thấy khát, những con chuột ghét điều đó.
Chúng sẽ làm bất cứ điều gì để tránh điều gì đó khiến chúng khát một cách nhân tạo.
Vì vậy, chúng tôi có thể kích thích những tế bào thần kinh này một cách nhân tạo, tạo ra trạng thái khát ảo.
Chúng sẽ nhấn cần gạt hàng trăm lần để làm cho nó dừng lại.
Những nơ-ron mà tôi đã đề cập, điều khiển cơn đói, nơ-ron AGRP, thực ra không quan tâm nhiều lắm. Chúng sẽ không thực sự làm gì để tắt chúng đi. Điều này đặt ra câu hỏi tại sao động vật lại ăn khi bạn kích thích các nơ-ron đói? Và chúng tôi nghĩ rằng điều chính mà việc kích thích nơ-ron đói làm là nó làm cho thức ăn trở nên hấp dẫn hơn. Nó làm cho thức ăn trở nên ngon miệng hơn, giống như một nam châm động lực hấp dẫn hơn. Nó làm cho trải nghiệm ăn uống trở nên thú vị hơn. Nhưng chính nó không phải là trạng thái khó chịu nhất. Ít nhất là chuột không sẵn sàng làm điều đó nhiều. Trong khi đó, đối với cơn khát, tôi nghĩ rằng sự mất nước và cơn khát thực sự chỉ là khó chịu. Và động vật chỉ muốn tránh điều đó. Vì vậy, tôi nghĩ rằng sự phân biệt đó là rất thực tế. Tôi nghĩ có hai cơ chế động lực khác nhau cho cơn đói và cơn khát. Cơn đói chủ yếu liên quan đến phần thưởng từ thức ăn. Cơn khát chủ yếu liên quan đến việc đây thực sự là điều khó chịu. Và loại bỏ sự khó chịu đó. Chính xác. Và bạn đã có một bài báo mà tôi định hỏi bạn về nó. Vì vậy, tôi sẽ đặt tiêu đề cho nó là “Mạch khát nước ở não trước điều khiển việc uống thông qua sự củng cố tiêu cực.” Và tôi đoán rằng bài báo đó minh họa chính xác điểm mà bạn vừa nêu. Vì vậy, đó là một mạch ở não trước. Vậy điều đó có nghĩa là có một số yếu tố học tập và nhận thức liên quan đến điều này không? Hay chúng ta đang nói chung về não trước, chẳng hạn như vùng dưới đồi nằm trong não trước? Vâng, điều đó thật thú vị. Vì lý do nào đó, mạch khát nước chủ yếu nằm trong não trước. Vì vậy, các nơ-ron điều khiển cơn khát nằm ở hai cơ quan vòng quanh não trong não trước. Một trong số đó được gọi là cơ quan dưới phễu.
Cái khác được gọi là OVLT, nhưng đó chỉ là các chữ viết tắt. Nhưng lý do tại sao nó phát triển để có các neuron cảm giác khát nhiều hơn ở não trước và các neuron cảm nhận chất dinh dưỡng nhiều hơn ở não sau thì vẫn còn hơi không rõ ràng. Và chắc chắn có một yếu tố học hỏi trong đó. Nhưng nhiều điều trong số này là những neuron đó cũng đang trực tiếp cảm nhận máu và cảm nhận những thay đổi trong cả nồng độ muối trong máu và cũng như các hormone như angiotensin, cái thúc đẩy cảm giác khát.
Tôi đã định hỏi bạn điều này trước đây, nhưng có vẻ như bây giờ là thời điểm thích hợp để hỏi. Một đồng nghiệp của tôi tại Stanford trong khoa tâm lý học, Tiến sĩ Ali Crum, người nghiên cứu về tư duy đã thực hiện một số thí nghiệm thú vị, trong đó mọi người được thông báo rằng một loại sữa lắc nào đó có hàm lượng calo cao, trong khi những người khác được thông báo rằng sữa lắc có hàm lượng calo thấp. Cả hai nhóm đều tiêu thụ sữa lắc độc lập, và sau đó họ đo lường các phản ứng hormone trong dòng máu liên quan đến cảm giác no.
Và những gì cô ấy phát hiện ra là ngay cả phản ứng hormone đối với cùng một loại sữa lắc, nghĩa là cùng một lượng calo, chất béo, đường, v.v., có thể được điều chỉnh đáng kể dựa trên những gì chúng ta được thông báo. Và nó mở rộng sang một số lĩnh vực khác có thể còn thú vị hơn trong ý kiến của tôi, trong đó nếu mọi người được thông báo rằng một bữa ăn nào đó có một miếng cá nhỏ, một phần rau và một loại carbohydrate thì, có thể, bữa ăn đó có hàm lượng calo thấp hơn một chút so với những gì thường ăn trong một bữa ăn nhất định. Nhưng nếu họ được thông báo rằng đây là một bữa ăn rất bổ dưỡng. Đây là điều tốt cho bạn. Thì chỉ riêng kiến thức đó có thể thúc đẩy cảm giác no hơn, cảm giác tốt hơn về bữa ăn, thậm chí tôi tin rằng tôi phải kiểm tra lại điều này, nhưng theo như tôi nhớ, có một cảm giác tăng cường về việc nó thực sự ngon.
Vì vậy, con người rất nhạy cảm với, trong trường hợp này, những mô tả không chính xác trong thí nghiệm sữa lắc hoặc mô tả chính xác về thực phẩm, có nghĩa là chúng hình thành nhận thức của chúng ta về việc liệu một thứ gì đó có tốt cho chúng ta hay không, có ngon hay không, và liệu nó có…
dẫn đến cảm giác no nhiều hay ít.
Và tôi nghĩ điều này rất quan trọng trong bối cảnh khủng hoảng béo phì, chưa kể đến những loại thuốc đang xuất hiện, mà mọi người thường liên tưởng việc ăn kiêng với sự thiếu thốn và đau đớn. Nhưng nếu họ hiểu rằng một số thực phẩm là bổ dưỡng, điều đó có thể ít nhiều bù đắp cho một phần nào đó nỗi đau của việc hạn chế calo.
Bạn nghĩ sao về điều đó?
Ừm.
Một điều tôi đã nói đến là nhiều trong số những mạch này là dự đoán. Chúng đang đưa ra những dự đoán. Chúng cố gắng ước lượng những gì sẽ xảy ra trong tương lai. Và tôi đã nói về cách mà những tế bào thần kinh đói AGRP này có thể nhìn thấy thực phẩm hoặc nhận thông tin về mùi vị của thực phẩm, và từ đó dự đoán số lượng calo mà con chuột sẽ ăn. Nhưng ý tôi là, đây là một con chuột, đúng không? Tất cả đều dựa trên một con chuột. Và một con chuột có số lượng tế bào thần kinh ít hơn bạn đến một ngàn lần, đúng không? Vì vậy, khả năng tính toán mà bộ não con người có để đưa ra những dự đoán này là rất lớn so với những con chuột này. Và những con chuột này đã làm được những điều tuyệt vời, đúng không? Vì vậy, khi bạn nghĩ về việc bộ não con người có thể làm gì trong việc dự đoán những thay đổi trong trạng thái truyền thống và cách thông tin mà bạn nhận được có thể thay đổi các kết quả sinh lý mong đợi? Ý tôi là, bạn đúng. Có một yếu tố khác rất khó để nghiên cứu vì nó xảy ra trong bộ não của con người và chúng tôi không thể thực hiện những loại thí nghiệm này. Nhưng tôi chắc chắn rằng điều đó rất quan trọng. Ý tôi là, tôi đã nói một chút về những thí nghiệm điều kiện hương vị dinh dưỡng này. Đây là những thí nghiệm mà về cơ bản một con vật học cách tiêu thụ một hương vị nhất định vì nó học rằng nó sẽ được liên kết với các chất dinh dưỡng sau này, kiểu như là mô hình cho cách bạn học cách tiêu thụ rau củ đắng vì chúng tốt cho bạn và bạn nhận được chất dinh dưỡng. Vì vậy, mọi người cũng đã thực hiện những thí nghiệm đó trên con người và điều đó thực sự hiệu quả.
Nhưng những gì họ phát hiện ra là nó rất nhạy cảm với những gì bạn nói với con người về
những thứ mà họ sẽ tiêu thụ.
Vì vậy, nếu bạn đặt nhãn dinh dưỡng nơi bạn hiển thị các con số khác nhau về calo, thì
về cơ bản họ sẽ điều chỉnh kỳ vọng của mình và không có gì xảy ra.
Vì vậy, thực sự phải là loại thông tin mà bạn cung cấp cho họ trước khi thí nghiệm diễn ra rất nhạy cảm.
Tôi nghĩ đó là một ví dụ về loại điều đó.
Không có áp lực phải mang tính quy định, bạn tiếp cận việc ăn uống như thế nào với kiến thức
mà bạn có về thực phẩm?
Tôi thích giả định rằng bạn có thể ngồi xuống ăn một bữa mà không phải suy nghĩ quá nhiều về các nơ-ron AGRP của mình
hay bất kỳ điều gì khác.
Nhưng với việc bạn có kiến thức sâu sắc về điều này, nó đã hình thành cách bạn nghĩ về
cơn thèm ăn, của riêng bạn, bạn không cần phải tiết lộ những điều đó, ngay cả khi chúng tồn tại.
Cách bạn quan sát hành vi ăn uống của người khác và vâng, kiến thức đã hình thành hành vi ăn uống của bạn như thế nào?
Chà, tôi cố gắng không suy nghĩ quá nhiều về các nơ-ron AGRP của mình khi tôi ăn vì tôi nghĩ
bạn biết đấy, mạch điện rất phức tạp và chúng ta chỉ mới bắt đầu thấy điều gì đang xảy ra.
Vì vậy, tôi sẽ không sử dụng loại thông tin đó ở giai đoạn này và chúng ta chỉ mới bắt đầu
có tính quy định.
Nhưng tôi nghĩ có một tập hợp các khuyến nghị cơ bản từ sinh lý học và khoa học thần kinh.
Những điều rất đơn giản.
Có lẽ bạn đã nói về điều này với mọi người trong podcast của bạn trước đây để hình thành chế độ ăn uống của bạn trở nên lành mạnh hơn, để hạn chế lượng thực phẩm tiêu thụ.
Vì vậy, một điều mà chúng ta đã nói đến là hạn chế tiêu thụ thực phẩm chế biến siêu, ăn nhiều thực phẩm nguyên chất vì nhiều lý do khác nhau vì chúng làm bạn no lâu hơn.
Bởi vì chúng không có độ ngon được thiết kế mà khiến bạn ăn quá nhiều.
Một điều lớn khác mà tôi chắc chắn bạn đã nói chuyện với một số khách mời của mình là tiêu thụ protein,
đảm bảo bạn nhận đủ lượng protein vì có khái niệm về việc tận dụng protein.
Vì vậy, nếu bạn không ăn đủ lượng protein tối thiểu, điều đó sẽ khiến bạn phải tiêu thụ nhiều calo hơn chỉ để cố gắng đạt được lượng protein tối thiểu đó. Ngoài ra, chỉ vì protein có khả năng làm no hơn và cũng vì có ý tưởng về hiệu ứng nhiệt của thực phẩm, nên bạn sẽ đốt cháy nhiều calo hơn khi chuyển hóa protein so với đường hoặc chất béo.
Còn về việc tiêu thụ chất lỏng trong bữa ăn thì sao? Tôi đã nghe nói rằng chúng ta không nên tiêu thụ quá nhiều chất lỏng vì điều đó sẽ làm loãng các enzyme cho phép chúng ta tiêu hóa thức ăn. Tôi cũng đã nghe những người khác nói rằng đó là một huyền thoại hoàn toàn. Tôi nghĩ đó là một huyền thoại, ý tôi là con người không có khả năng hoàn hảo để xác định xem họ đói hay khát, vì vậy việc uống nước sẽ đảm bảo rằng bạn không ăn vì bạn khát, và không có ý tưởng nào về việc làm loãng cả, tôi không nghĩ điều đó có nghĩa.
Sự căng phồng tự nó, mặc dù nước cung cấp một tín hiệu căng phồng rất hạn chế, nhưng sự giãn nở của dạ dày và ruột của bạn là một cách quan trọng để bạn kết thúc việc ăn uống, vì vậy có một thành phần nào đó mà bạn có thể cảm nhận được sự căng phồng chỉ từ việc uống nước. Xin lỗi vì tôi đã nói ra, thật thú vị vì tôi không nhận ra rằng việc tiêu thụ chất lỏng chỉ cung cấp một tín hiệu hạn chế cho sự căng phồng.
Không phải chất lỏng, mà là nước, vì vậy ý tưởng là bạn có thể làm đầy dạ dày của mình bằng chất lỏng nhưng tốc độ mà chất lỏng rời khỏi dạ dày của bạn phụ thuộc vào hàm lượng calo của chúng. Vì vậy, nếu bạn uống nước, nó sẽ rời khỏi dạ dày rất nhanh chóng vào ruột của bạn và sau đó đi qua ruột và được hấp thụ dần dần. Nếu bạn uống một ly nước cam, nó sẽ rời khỏi dạ dày chậm hơn nhiều và nếu bạn uống thứ gì đó có hàm lượng chất béo rất cao, rất nhiều calo, nó sẽ rời khỏi dạ dày cực kỳ chậm trong nhiều giờ, và điều đó là do có một vòng phản hồi tiêu cực từ ruột kiểm soát quá trình làm rỗng dạ dày. Vì vậy, khi những chất dinh dưỡng đầu tiên rời khỏi dạ dày và vào ruột của bạn, điều đó sẽ sản xuất hormone.
điều đó quay trở lại và sau đó làm chậm tốc độ làm rỗng dạ dày. Mục đích của điều này là bạn không muốn các chất dinh dưỡng vào ruột quá nhanh. Điều đó thực sự không an toàn. Nó cảm thấy rất khó chịu và ruột của bạn chỉ có thể chuyển hóa các chất dinh dưỡng với tốc độ nhất định, vì vậy nếu có calo thì nó sẽ làm chậm quá trình làm rỗng dạ dày rất nhiều, nhưng nước thì chỉ đi qua. Thật là một hệ thống tuyệt vời. Có sự điều chỉnh ở mọi điểm, vùng dưới đồi, thân não, ruột, tốc độ làm rỗng dựa trên sự khác biệt giữa nước và nước cam, thật tuyệt vời. Và đó là một phần lý do tôi nghĩ rằng thật khó để vượt qua hệ thống này vì những nơ-ron này đang đưa ra dự đoán dựa trên vị trí và mùi của thực phẩm nhưng sau đó ruột lại làm việc riêng của nó, tính toán riêng và truyền đạt thông tin đó. Vì vậy, ở mỗi bước có những kiểm tra cơ bản xác nhận rằng những gì bạn nghĩ đã xảy ra lần đầu tiên thực sự là những gì đang diễn ra, và điều đó có lý vì nó rất quan trọng cho sự sống còn của những hệ thống duy trì cân bằng này, sản phẩm của rất nhiều sự chọn lọc tự nhiên. Điều này tôi nghĩ ít nhất một phần giải thích tại sao cần phải có sự gia tăng hàng ngàn lần trong các hormone peptide như GLP1 để thấy những thay đổi đáng kể và lâu dài về cân nặng vì hệ thống này được điều chỉnh rất chặt chẽ. Chính xác. Chính xác. Thật khó để đánh bại sự cân bằng nội môi và thật khó để đánh bại nó một cách an toàn, nhưng có vẻ như bạn khá lạc quan về hướng đi của toàn bộ lĩnh vực được gọi là thuốc chống béo phì. Tôi rất lạc quan. Ý tôi là, tôi nghĩ, nhìn xem, tôi nghĩ rằng bạn không thể yêu cầu nhiều hơn cho đến nay ở giai đoạn này với những loại thuốc GLP1 này, giảm cân đáng kinh ngạc, những lợi ích sức khỏe bất ngờ, thực sự an toàn theo như chúng tôi có thể thấy. Ý tôi là, luôn có khả năng rằng một tác dụng phụ mới nào đó sẽ xuất hiện nhưng những loại thuốc này đã được sử dụng cho hàng triệu người và đã có rất nhiều người dùng trong thời gian dài và không có gì có vẻ như đã xuất hiện.
Tôi rất lạc quan và tôi nghĩ rằng ngay cả hơn thế nữa, ngành công nghiệp dược phẩm hiện đang được tái sinh để điều tra câu hỏi này. Có rất nhiều lựa chọn khác nhau trong năm năm tới; mọi người sẽ có rất nhiều lựa chọn khác nhau. Nó sẽ không chỉ là ozampic hay injaro. Sẽ có năm, mười loại thuốc khác nhau mà họ có thể chọn, với các tác dụng phụ hơi khác nhau, hiệu quả hơi khác nhau, có thể được sử dụng cho những người có tình trạng chuyển hóa hơi khác nhau. Vì vậy, thực sự sẽ có một loạt các loại thuốc mà bạn có thể dùng để điều chỉnh sinh lý và cơn đói của bạn. Thật tuyệt vời khi thấy nó phù hợp với sự hiểu biết về sinh học cơ bản. Và đây là một cơ hội tuyệt vời để tôi thực sự nói lên những gì đang ở trong tâm trí tôi và rõ ràng là trong tâm trí của tất cả mọi người đang lắng nghe và theo dõi, đó là cảm ơn bạn rất nhiều vì sự giải thích hoàn toàn bách khoa và rõ ràng về việc ăn uống, khát nước, điều hòa muối và những loại thuốc mới này mà mọi người đang nghĩ đến và nghe thấy. Hôm nay tôi đã học được rất nhiều. Tôi biết mọi người khác cũng vậy. Bạn điều hành một phòng thí nghiệm tuyệt vời. Tôi đã theo dõi sự nghiệp của bạn trong một thời gian rất dài. Mỗi bài báo đều xuất sắc và bạn đang ở trong một lĩnh vực rất cạnh tranh và bạn đã đóng góp rất nhiều cho sự hiểu biết của chúng tôi về những quá trình quan trọng này. Tôi không chỉ nói điều đó như một hình thức xã giao. Tôi biết điều đó là đúng vì chúng ta đến từ cùng một lĩnh vực và đã biết nhau trong một thời gian dài và tôi quen thuộc với công việc của bạn ở một mức độ sâu sắc. Hôm nay thật sự là một đặc ân và một món quà khi được học hỏi từ bạn và tôi biết mọi người cũng cảm thấy như vậy. Vì vậy, cảm ơn bạn đã dành thời gian từ lịch trình nghiên cứu bận rộn của bạn và những lĩnh vực quan trọng khác trong cuộc sống của bạn để đến đây và giáo dục tất cả chúng tôi. Tôi đã học được rất nhiều kiến thức cơ bản và thực tiễn và tôi biết mọi người khác cũng vậy. Cảm ơn bạn rất nhiều. Cảm ơn bạn. Điều này thật sự rất thú vị. Tôi rất vui vì chúng ta đã có cơ hội làm điều này.
Chúng tôi đã nói về một số chủ đề mà tôi yêu thích. Vì vậy, luôn là một niềm vui khi trò chuyện với một nhà thần kinh học khác về những điều này. Đúng vậy. Chà, xin hãy quay lại lần nữa. Trong khi chờ đợi, cảm ơn bạn vì tất cả những gì bạn đã làm. Được rồi. Cảm ơn. Và cho cuộc thảo luận hôm nay với Tiến sĩ Zachary Knight, để tìm hiểu thêm về nghiên cứu của ông ấy hoặc để hỗ trợ công việc của phòng thí nghiệm của ông ấy, xin vui lòng xem các liên kết trong phần ghi chú chương trình. Nếu bạn đang học hỏi từ và/hoặc thích podcast này, xin vui lòng đăng ký kênh YouTube của chúng tôi. Xin cũng hãy đăng ký podcast trên cả Spotify và Apple bằng cách nhấn nút theo dõi. Đó là một cách tuyệt vời không tốn chi phí để hỗ trợ chúng tôi. Ngoài ra, trên cả Spotify và Apple, bạn có thể để lại cho chúng tôi đánh giá lên đến năm sao. Xin cũng hãy kiểm tra các nhà tài trợ được đề cập ở đầu và trong suốt tập hôm nay. Đó là cách tốt nhất để hỗ trợ podcast này. Nếu bạn có câu hỏi cho tôi hoặc ý kiến về podcast hoặc các chủ đề hoặc khách mời mà bạn muốn tôi xem xét cho podcast Huberman Lab, xin vui lòng để lại những điều đó trong phần bình luận trên YouTube. Tôi có đọc tất cả các bình luận. Nếu bạn chưa theo dõi tôi trên mạng xã hội, tôi là Huberman Lab trên tất cả các nền tảng mạng xã hội. Đó là Instagram, ex trước đây được gọi là Twitter, threads, Facebook và LinkedIn. Trên tất cả các kênh đó, tôi đề cập đến khoa học và các công cụ liên quan đến khoa học, một số trong đó trùng lặp với nội dung của podcast Huberman Lab, nhưng nhiều nội dung thì khác biệt so với nội dung trong podcast Huberman Lab. Vì vậy, một lần nữa, đó là Huberman Lab trên tất cả các nền tảng mạng xã hội. Và nếu bạn chưa đăng ký bản tin mạng nơ-ron của chúng tôi, bản tin mạng nơ-ron của chúng tôi là một bản tin hàng tháng không tốn chi phí bao gồm tóm tắt podcast cũng như các tài liệu PDF ngắn từ một đến ba trang mà chúng tôi gọi là giao thức. Những giao thức này bao gồm mọi thứ từ học tập và tính dẻo của não đến điều chỉnh dopamine, đến cải thiện giấc ngủ của bạn. Chúng tôi cũng có một giao thức thể dục cơ bản, chi tiết về đào tạo tim mạch và…
Các buổi tập luyện sức bền.
Từng chi tiết một.
Và tất cả những điều đó hoàn toàn miễn phí.
Bạn chỉ cần truy cập vào HubermanLab.com, vào tab menu, cuộn xuống phần bản tin và nhập
địa chỉ email của bạn.
Và tôi muốn nhấn mạnh rằng chúng tôi không chia sẻ địa chỉ email của bạn với bất kỳ ai.
Cảm ơn bạn một lần nữa đã tham gia cùng tôi trong cuộc thảo luận hôm nay với Tiến sĩ Zachary Knight.
Và cuối cùng nhưng không kém phần quan trọng, cảm ơn bạn đã quan tâm đến khoa học.
(âm nhạc)
歡迎來到Huberman Lab Podcast，在這裡我們討論科學及科學基礎的生活工具。
我是Andrew Huberman，斯坦福大學醫學院的神經生物學與眼科教授。
今天的嘉賓是Zachary Knight博士。
Zachary Knight博士是加州大學舊金山分校的生理學教授，也是霍華德·休斯醫學研究所的研究員。
對於不太了解的人來說，霍華德·休斯醫學研究所的研究員是在一個極具競爭力的候選人池中選出來的，並且必須每五年左右續約，以保持他們的研究員身份，這使他們在研究科學家中屬於最精英的類別。
他的實驗室專注於穩態，特別是驅動我們的飢餓感、渴望感以及控制體溫調節的機制，這是指維持體溫在特定安全範圍內的能力。
今天，我們主要關注飢餓。
Zachary Knight博士解釋了食物渴求的生物機制，消費食物的過程，甚至你可能不相信，在你進食的第一口之前，腦內有神經迴路實際上決定了你可能會吃多少。
他解釋了飽足感的生物機制，也就是對特定食物或食物組的感受已經足夠的狀態。
Knight博士還解釋了多巴胺在食物渴求和攝取中的作用，這點我相信每個人都會感到非常驚訝，因為它與大多數人對多巴胺在飲食和其他渴求方面作用的理解相悖。
今天的討論還深入探討了GLP-1（胰高血糖素樣肽）和新型藥物類別，如ozempic、mongero及其他相關化合物，這些藥物目前已廣泛用於減少體重。
Knight博士解釋了GLP-1的首次發現，以及這些藥物是如何開發出來的、它們的工作原理，以及最重要的原因、為什麼它們可行，並且這將導致所謂的下一代飲食藥物或治療肥胖、糖尿病和相關疾病的藥物。
我們還討論了口渴以及水的攝取與食物攝取之間的密切關係，並談及了鈉攝取、水攝取與食物攝取之間的關係。
在今天的對話結束時，您已經學到了有關現代對飢餓、口渴和鈉攝取的理解，包括這類新型藥物如ozempic及相關化合物，所有這些都是來自於一位真正世界級的研究者，專注於飢餓、口渴和體溫調節的研究。
在您開始之前，我想強調這個播客與我在斯坦福的教學和研究角色是分開的。
然而，這是我希望以零成本向大眾提供有關科學及科學相關工具信息的一部分努力。
為了保持這一主題，我想感謝今天播客的贊助商。
我們的第一位贊助商是BetterHelp。
BetterHelp提供專業的線上治療，與持牌治療師進行，完全在線上進行。
我每週做治療已經超過30年。
起初，我沒有選擇，這是允許我留在高中的條件，但我很快意識到治療對我們整體健康是極其重要的一部分。
事實上，我認為定期接受治療的重要性跟進行定期的心血管運動和抗阻訓練一樣，這些我每週都會做。
現在，優秀的治療所能提供的基本有三個方面。
首先，這需要你與治療師建立良好的關係，找一個你可以信任並且能夠真心交談的人。
當然，優秀的治療師會支持你朝向那些能讓你生活更美好的方向前進。
第三，這是人們經常忽略的一點，專家的治療師能夠提供一些實際上對你來說不明顯的有用見解。
有了BetterHelp，他們能讓你很簡單地找到具備這三個基本且高效組件的治療師。
如果你想試試BetterHelp，你可以前往betterhelp.com/huberman，獲得你的第一個月10%的折扣。
再一次，這是betterhelp.com/huberman。
今天的節目還由八睡公司贊助。
八睡公司製造具有冷卻、加熱及睡眠追踪能力的智能床墊套。
我曾多次在這個播客中提到，我們每晚都需要獲得足夠的高品質睡眠的重要性。
確保良好睡眠的最佳方法之一是控制睡眠環境的溫度。
這是因為要進入並保持深入睡眠，你的體溫實際上需要下降約一到三度。
而要醒來時感到清新與充滿活力，你的體溫則需要上升約一到三度。
八睡讓你在晚上開始、中間和結束時輕鬆控制床墊套的溫度。我已經在八睡床墊上睡了超過三年，它徹底改善了我的睡眠。
八睡最近推出了他們新一代的Pod4 Ultra床墊套。
Pod4 Ultra擁有改進的冷卻和加熱能力，更高的睡眠追踪精度，並且還具備打鼾檢測，能夠自動提升你的頭部幾度，以改善氣流並停止你的打鼾。
如果你想試試八睡床墊套，你可以前往8sleep.com/huberman，節省350美元的Pod4 Ultra。
八睡目前向美國、加拿大、英國、部分歐盟國家及澳大利亞發貨。
再次強調，這是8sleep.com/huberman。
今天的節目由 Waking Up 贊助。
Waking Up 是一款冥想應用程式，提供數百個引導冥想方案、正念訓練、瑜伽 nidra 課程等等。
我在大約 15 歲時開始練習冥想，這對我的生活產生了深遠的影響。
至今已經有成千上萬的高質量同行評審研究強調了正念冥想在改善我們的專注力、管理壓力和焦慮、改善情緒等方面的有效性。
近年來，我開始使用 Waking Up 應用程式進行冥想，因為我發現這是一個很棒的資源，讓我能夠真正保持冥想的持續性。
許多人開始冥想練習並體驗到一些好處，但很多人也面臨著持續進行該練習的挑戰。
我和許多其他人喜愛 Waking Up 應用程式的原因是它擁有大量不同的冥想選擇，這些冥想的持續時間各異，使得你能夠輕鬆維持冥想練習，無論是在新穎性方面。
你永遠不會對這些冥想感到厭倦。你總是有新的東西可以探索，以及了解自己和冥想效果的最新認識，即使你每天只有兩到三分鐘來進行冥想，你也總能將冥想融入你的日程中。
我也非常喜歡做約 10 到 20 分鐘的瑜伽 nidra，或者有時被稱為非睡眠深度休息，因為這是一種恢復精神和體力的好方法，而不會像一些人從傳統小憩中醒來那樣感到疲憊。
如果你想試用 Waking Up 應用程式，請訪問 wakingup.com/huberman，您可以獲得 30 天的免費試用。
再次重申，請訪問 wakingup.com/huberman 以訪問免費 30 天試用。
接下來是我與扎克瑞·奈特博士的對話。
扎克瑞·奈特博士，歡迎您。
很高興來到這裡。
今天，我們將討論饑餓、食慾、口渴和其他動機行為、多巴胺的作用、迷走神經。
這些都是很多人目前聽到的術語和主題，而且引起了大量興趣。
為了讓我們循序漸進，您能否描述一下當我們感到饑餓、決定吃什麼，然後決定自己吃飽了的過程中，腦中和/或身體中發生了什麼？
我想大多數人都假設「好吧，我的胃飽了」，我們會這麼說。「我吃夠了」，或者因為其他原因自我調節，比如卡路里限制或監控等等。
在大腦中，電路的運作情況如何？您對這個過程的普遍性有什麼樣的發現，而這個過程有時又是如何在不同的人之間產生差異的？
好吧，有很多內容我會盡量拆解。
我可以提醒一些細微之處。
換句話說，作為一名生物學家和神經科學家，您是如何看待我們所稱的饑餓和進食這一現象的？
絕對可以。
非常高層次的來說，可以這樣思考大腦對食物攝取的調節：大腦有兩個系統，一個是短期系統，另一個是長期系統，這兩個系統主要位於不同的大腦部位，運作時間尺度不同，一個是以餐食為時間尺度，大約 10、20 分鐘，而另一個則是以周、月和年為時間尺度，並跟踪體內脂肪水平。
這兩個系統相互作用，使得我們的短期進食行為主要與我們的長期能量需求相匹配。
我認為，最開始確立這一理念的實驗是哈維·格里爾（Harvey Grill）在大約 50 年前進行的一項偉大實驗，被稱為去腦鼠（de-cerebrate rat）。
他所做的就是在老鼠的大腦上切下一刀，將腦幹，即大腦的最後部分，與整個前腦分離，基本上去掉了老鼠大腦的 80％，創造出了僅擁有腦幹的「僵屍鼠」，並提出問題：「這些老鼠仍然能做些什麼？」
你可以想象，它們不能做很多事情，對吧？因為它們基本上失去了大部分的大腦，但他發現這些老鼠仍然能調節進食的量，並且我們在這裡的措辭要謹慎，因為這一餐的運作方式是，你必須實際將食物放進它們的嘴裡，然後它們會在你放食物的時候吞下去，但最終在某一點它們會開始吐出食物，這基本上是它們已經在某種意義上感到滿足的指標，而它們使用的是剩下的腦幹，能夠感知來自腸胃的信號，並驅動一餐的終止。
他還進行了其他實驗，顯示許多來自腸道的信號如腸道的擴張、對食物攝入反應的激素如CCK，即使這些去腦鼠只有腦幹。如果你以適當的方式注射這些信號或操控腸道，能夠改變老鼠進食的量。
那麼，這隻老鼠在沒有前腦的情況下能做什麼呢？
它無法響應長期的能量需求變化，意思是如果你使老鼠禁食幾天後，開始把食物放進它的嘴裡，它的進食量不會改變，基本上它不會像你禁食幾天後再進食那樣吃更多。
這個實驗以及其他事件引發了這樣一個觀點：在腦幹及大腦最後部位，有神經神經迴路控制著一餐的進行，並在十分鐘或二十分鐘的時間尺度內決定一餐何時結束；而在前腦，主要是在下視丘，則存在著神經迴路，追蹤我的總能量儲備水平、我的體脂肪水平等，這些指標會隨著時間的變化而波動，例如在禁食的幾天內。這些前腦中心會反饋並與腦幹進行交流，調節那些控制餐量的腦幹迴路，以便在這兩個時間尺度之間達成某種匹配。
這就是我對控制進食的神經迴路的最基本理解。當然，在這之下還有許多其他的過程，非常有趣。你提到體脂肪並且大腦似乎在追蹤體脂肪的量。這引起了我的注意，因為雖然這完全合情合理，但我想知道如果我們知道機制的話，這是如何實現的？
第二個問題是為什麼是體脂肪，而不是體脂肪和肌肉質量，或者體脂肪和整體體重。體脂肪與大腦之間傳遞了什麼信號，使大腦能夠追蹤體脂肪，你認為為什麼體脂肪是關鍵信號？我意識到它代表了一種能量儲備，但當然身體狀態還有其他重要的指標。
是的，身體狀態中確實存在其他重要的因素，生理學上也有許多其他方面的調節，除了體脂肪。然而，體脂肪是獨特的，因為它代表著這種能量儲備。因此，調節進食行為的神經迴路在某些方面非常獨特，因為它有能量儲備。我們的實驗室也研究口渴和喝水，而你在身體內並沒有水的儲備，這對其他幾乎所有其他事情都是如此。然而，對於脂肪來說，我們擁有能量儲備，因此大腦了解剩餘的量是非常重要的，然後調整行為以便知道何時緊急需要進食下一餐。
因此，可以認為，體脂肪水平的主要信號是瘦素。這是一種荷爾蒙。它在1994年被發現並克隆，實際上是由我的博士後指導教師、洛克菲勒大學的科學家杰夫·弗里德曼所發現的，儘管它的歷史在1994年之前就已經存在。關於瘦素的故事是，在緬因州有一個叫做Jackson Labs的機構，自20世紀20年代以來，一直在飼養老鼠並基本上向研究生理學和行為的學者銷售它們。因此，他們繁殖了成千上萬的老鼠，這是一個向科學界分發老鼠的非營利組織。在某個時候的1950年代，由於繁殖數量太多，他們自然會遇到一些自發突變，出現了一些極度肥胖的突變老鼠，像是他們見過的最肥的老鼠。這些老鼠不斷進食，體型巨大，約是正常老鼠的三倍，全部都是脂肪。它們就是這些巨大的肥胖老鼠。
他們遇到了幾個不同的突變品系，所有這些品系都有相同的表型，因為它們都是極度肥胖、極度食量大，但他們在1950年代就能夠辨識出這些突變位於不同的染色體上。當時他們對該如何識別基因一無所知，那只是科學小說，但他們知道這些突變位於不同的染色體上。因此，他們給其中一個肥胖的鼠系命名為”obese”，另一個則命名為”diabetes”，但基本上它們是相同的。隨著人們長期以來對這些老鼠的疑問，Jackson Labs的科學家道格·科爾曼（Doug Coleman）提出了一個想法，如果我們做一個實驗，把這兩個不同品系的肥胖老鼠的循環系統連接起來，測試一下是否會有一種循環因子、一種荷爾蒙是由其中一個品系產生的，來控制食慾，因為在那時，胰島素和胰高血糖素已經為人所知，某些參與代謝的荷爾蒙已經被發現，因此邏輯上可以推測出可能還有其他荷爾蒙調節體脂肪水平。
他們發現了不同凡響的成果，當你把肥胖品系連接到DB品系時，基本上相互連接了它們的循環系統，因此荷爾蒙會在兩者之間傳遞。OB鼠，這一品系顯著減肥。事實上，幾周內，它看起來就像一隻正常的老鼠，自然停止進食，幾乎失去了所有的體脂肪，並在各方面都成為了一隻正常的老鼠。而DB鼠則沒有什麼變化，仍然肥胖且仍然多食。根據這一數據，道格·科爾曼推測，這兩個突變的主要原因是荷爾蒙及其受體的突變。OB鼠身上有一個來自身體脂肪的荷爾蒙突變，因此它無法產生這種荷爾蒙，這種荷爾蒙向大腦發送信號告訴它擁有多少脂肪；而DB鼠則有一個突變在受體上，因此它無法感知荷爾蒙。這僅僅是一個想法、一個假設。但在1980年代，隨著技術的進步、分子生物學的出現，克隆基因成為可能。許多人試圖確定哪些基因突變使這些老鼠如此肥胖。杰夫最終克隆了瘦素，並證明道格的假設是完全正確的。OB突變確實是在這種荷爾蒙瘦素上，而後來的千禧藥品公司則證明DB突變其實是和受體有關。這是一個重要的發現，原因有幾個，首先是這個OB基因只在脂肪中表達。
這完全是由脂肪組織獨家表達的。其表達量與體內脂肪量成正比。因此，隨著體重增加，這種激素的表達呈線性增長，然後它被分泌到血液中。你血液中瘦素（Leptin）的水平是你體內脂肪儲備的直接指標。瘦素受體，也就是瘦素的功能形式，幾乎專門在大腦中表達，而在大腦中所有已知對食慾重要的區域均有表達。因此，這種受體的表達為大腦中控制饑餓的神經元提供了地圖。基本上，當你減肥時，血液中的瘦素水平下降，因為你減少了脂肪組織，這種激素的缺失向大腦中所有擁有瘦素受體的神經元傳遞了信號，這些神經元沒有收到「我在飢餓」的信號。這基本上引發了整個應對饑餓的生理反應。因此，顯然這主要是增加了飢餓感，但也包括減少了能量消耗、降低了體溫，甚至還影響了生育能力，因為在飢餓的情況下你不會想要繁殖。自發性運動減少，自發性運動減少，所有這些。因此，大家普遍認為（我也認為這是完全正確的），這種激素瘦素是來自脂肪到大腦的負反饋迴路的一部分，基本上告訴你有關你體內脂肪儲備的水平以及尋找下一頓餐的緊迫性。真是令人著迷。據我所記得，安進製藥（Amgen Pharmaceuticals）擁有瘦素的專利，並希望它能成為一種爆款減肥藥，因為邏輯是，如果能以某種方式攝取這種激素或激活這一途徑，那麼大腦會被欺騙，以為有更多的體內脂肪和能量儲備，然後人們會減少飢餓感，進而吃得更少，減少體內脂肪。這是發生了什麼？我們知道為什麼它沒有成功嗎？是的，這是一個很好的問題。當瘦素克隆出來時，大家都非常興奮，因為當時的看法是我們基本上已經治癒了肥胖。專利拍賣時，安進製藥獲得了專利權，記得是大約2000萬美元的預付款加上版稅，那時候，對於任何公司來說，這筆錢都是巨額的，甚至比現在的投資還要多。然而，他們進行了一項臨床試驗，給肥胖人士注射瘦素的皮下注射，結果他們並沒有減少很多體重。問題是為什麼？隨後顯示出來的情況是，面對瘦素的挑戰，肥胖者並不是瘦素水平低，而是其實擁有高水平的瘦素。因此，他們處於一種瘦素抗性狀態。這類似於2型糖尿病患者的情況。這並不是因為他們缺乏胰島素，而是因為隨著時間的推移，他們的胰島素水平相對較高，這樣目標組織就停止對胰島素作出反應。人們認為，肥胖和瘦素的情況也是如此。隨後，他們重新分析了那項臨床試驗，詢問如果將所有這些人根據其起始瘦素水平進行分層會怎樣？一些人的瘦素水平相對較低，一些較高，一些則擁有非常高的瘦素水平。然後詢問如果重新分析數據，瘦素的效果如何？正如你所料，瘦素水平最低的人，在給予這種藥物後減少的體重最多，而瘦素水平最高的人減重最少。因此，這裡存在一種情境的合理性，即瘦素可能有效，尤其是在某些原因導致其瘦素水平較低的子組中，這些人並不是像OB小鼠那樣的基因突變者，他們擁有一些瘦素，只是沒有異常高的水平；或者是在減肥之後。也就是說，當你減少了很多體重後，瘦素水平會驟降，變得非常低，這也是維持體重困難的一個重要原因，因為瘦素水平這麼低。人們長期以來認為，這是一種情況，可以通過瘦素來治療人們，幫助他們保持體重。然而，為什麼它沒有成為該用途的藥物，我真的不理解，我認為與製藥行業、經濟以及其他不一定是科學的問題有關。但我認為未來仍然有可能回到這一用藥，尤其是現在我們擁有這些GLP-1藥物，現在有數百萬人減去了這麼多體重，也許他們想轉向不同類型的藥物來保持體重。我們肯定會在幾分鐘後討論GLP-1、Ozycmpic和一些相關化合物。但在此之前，我想談談當我們感到饑餓、接近餐食、決定吃什麼和決定何時吃飽時，大腦中發生了什麼。是否每一個步驟都有各自不同的回路，或者至少有不同的神經元？如果可以的話，能否提示我們了解這一過程，因為我們每天都在進行這些行為，多數人每天都會做幾次，這過程中我們的腦袋和身體進行了什麼樣的運作？所以，與這些過程的不同方面優先相關的神經元是不同的。所以，我們經常將進食行為和許多其他類型的驅動行為分為準備階段和消費階段。
因此，”準備行為”是指在某些行為階段，每當你例如在尋找食物時，這就是覓食行為。這包括所有導致實際行為本身的行動，這個階段我們稱之為“完成階段”。完成階段實際上是將食物放入口中並進食。普遍觀點認為，這四個大腦迴路在下視丘中更為重要，特別是在下視丘，但在四腦的其他部分也同樣重要，更加側重於準備行為。而腦幹迴路則對完成階段更重要，實際將食物放入口中以及舔、咀嚼、吞嚥等行為。
在下視丘內，有一類被稱為AGRP神經元的神經元群體。AGRP只是個簡稱，代表食欲相關肽，但這並不重要。這些神經元對於準備行為至關重要，特別是在尋找食物和當你感到飢餓時想要找到食物以消耗。抱歉，關於AGRP神經元和這個準備階段，我想知道它們是否已知與腦和身體的某些區域連結，刺激運動的慾望？因為我想，當我感到飢餓時，如果我坐在辦公桌前，我會需要站起來找食物，走去吃午餐或去冰箱，它們是否以某種方式與促進運動的迴路相關聯？
好吧，這些神經元必然要促進這些行為，但它們並不直接與這些迴路相連。它們直接與涉及動機的其他四個大腦迴路相連。我們認為這些類似AGRP神經元的神經元所做的事情是，它們並不會直接與運動迴路對話，告訴你要用腿或手去拿三明治或其他東西。它們相反的是創造了一個動物必須解決的總體問題，即“我感到飢餓，我需要獲得食物，如果能有一個三明治就太好了。”然後動物會利用它的所有心理能力來解決這個問題。因此，它們的角色是設定目標，而不是直接指導解決方案。
這些AGRP神經元存在於下視丘底部，有幾千個神經元。因此，它們基本上位於前腦的最腹側、最底部，是一小群細胞，但對於進食行為的控制却具有超乎尋常的重要性。如果你對一隻不飢餓的老鼠或大鼠刺激這些細胞，該動物會像飢餓一樣狼吞虎嚥地進食。如果你抑制這些細胞，動物將會餓死，因此你可以給它們食物，但它們不會自願進食，直到基本上必須安樂死，因為它們體重減輕太多。這些AGRP神經元的活動被認為與身體對能量的需求有關。一個理由是，它們表達這些對瘦素的受體，瘦素是來自脂肪的激素，能夠指示身體脂肪儲備的水平。瘦素抑制AGRP神經元。因此，你可能可以預期，如果你有大量的體脂肪，那麼表達該受體的神經元活動應該會低於如果你只有很少的體脂肪時的活動。因此，這是瘦素控制飢餓的一個機制。
在我的實驗室，我們從稍微不同的角度研究了這些AGRP神經元的角色，這與你問的問題有關，當我們面對食物時，開始進餐時，這些神經元的活動模式是什麼？動物在進食一餐時，這群神經元的自然放電模式是什麼？這是一個非常基本的問題。我們一直想知道的事情在大約10年前才可以解決，因為這項技術尚不存在，因為這些細胞是如此微小，位於大腦深處。因此，在我的實驗室中，我們進行的第一個實驗之一就是調查這個問題，首次詢問當動物進食時，這些AGRP神經元會發生什麼情況。我第一位研究生，余明辰，使用了一種名為光纖光譜技術的技術，可以將光纖放入老鼠的大腦中，這樣我們就可以錄製這些AGRP神經元的螢光，並將其用作它們活動的讀取指示器。這基本上使用鈣傳感器，因為鈣是一種神經活動的代替指標。在他做的第一個實驗中，他說，讓我們讓動物感到飢餓。這些AGRP神經元將非常活躍，因為動物感到飢餓，然後讓它進食，看看吃飯時會發生什麼。我們的預期是，這些AGRP神經元的活動會隨著動物進食並且血液中的激素水平開始變化而逐漸下降，進而反饋抑制這些神經元。
我們發現的情況真讓人驚訝。我記得他做出這一發現時，我基本上衝進我的辦公室，說：“扎克，我給老鼠一片食物，但發生的事太奇怪了，神經元幾乎立即關閉。”我說：“余明，你一定是犯了錯誤。沒關係，你才剛開始研究生學習，這種事情是會發生的。回去重複實驗，然後我們再討論。”但他幾次做了一遍，他說：“你知道，扎克，每一次我這樣做都發生這個現象。”他給饑餓的老鼠食物，而AGRP神經元在幾秒鐘內，活躍程度大幅降低，回到與已進食的老鼠相當的水平，甚至在它們吃下第一口食物之前。於是，余明接著進行了一系列實驗，試圖理解發生了什麼。他所展示的，通過改變給他們的食物種類或食物的可及性或老鼠有多飢餓，來測量這些AGRP神經元的反應，基本上表明這些神經元正在預測。老鼠看著食物，評估它的可口性，想像自己有多飢餓，食物的可及性如何。然後在幾秒鐘內，這些神經元預測老鼠即將在下一餐中會吃下多少食物。
所以基本上，這些神經元在老鼠甚至還沒開始咬第一口之前，就已經知道老鼠將會吃多少。你可以通過一個非常簡單的分析來顯示這一點，給老鼠不同的食物，觀察當老鼠看到並嗅到食物時，這些 AGRP 神經元的活性會下降多少。然後把這個下降的幅度與——這種下降發生在三秒、四秒之內的情況進行對比。接著你再看看老鼠在接下來的三十分鐘內會吃多少，你可以畫出一條直線。這是我實驗室的第一批結果之一，令我們所有人都感到驚訝，我想每個人都是如此。但是這揭示了一個我們現在一再看到的主題，即控制內部狀態的這些神經迴路控制著饑餓和口渴等事物，它們不斷地在預測未來。它們能感知來自身體的信號，告訴你發生了什麼，但這些信號是緩慢的，你不想等20分鐘才能讓你攝入的食物到達胃部，然後慢慢進入腸道去找出這頓飯的營養成分。你想儘快了解這一切，對吧？因此，動物們大概是通過經驗學會了好吧，某種聞起來像這樣且外觀像這樣的東西，大約有這麼多卡路里，而我知道我有這麼餓，所以我會吃這麼多，然後這些信息都會傳遞給這些迴路，以在餐前開始飽足的過程。這是飽足感，還是停止覓食，以便動物，或者如果我把它翻譯成一個人，決定好吧，現在我要吃這個三明治，這包食物。這是一個很好的問題。我們並未完全知道答案。因此，我剛才展示的數據的一種解釋正是你所說的，這些神經元僅僅控制覓食，而不控制進食，因此這是完美的。你看到食物，知道它有足夠的卡路里，神經元關閉，然後你就停留在那裡進食，從這種食慾的狀態轉變為這種消費的階段。但是，這似乎並不是全部解釋，因為如果你人工刺激這些神經元，讓它們的活性不再下降，只是持續地刺激它們，動物的肌肉就會靜止不動，只是吃。因此，儘管我們喜歡在食慾和消費之間劃分類別且知道大腦不同部位對一種情況比另一種更重要，但現實是整個行為是相互聯結的，你無法完全將它們分開。因此，這裡有許多關於這意味著什麼的想法。我剛才提到的一個想法是，在用餐開始之前就開始滿足感的過程。你提到的另一個想法，也可能是答案的一部分，就是減少這種食慾驅動，並允許轉變到消費行為的過程。另一個想法是，我稱這些為想法，因為我們目前尚不完全知道確切的目的，並且在生物學中，總是很難回答為什麼會發生某事。你可以搞清楚發生了什麼，但之所以演化成這樣的原因則是具有挑戰性的。另一個想法是，它涉及我們所說的頭相階段反應，這是為了準備進餐而必須的，對吧？這方面著名的例子是巴甫洛夫，他基本上訓練狗將鈴聲與食物的呈現聯繫起來，然後最終僅僅聽到鈴聲便會導致狗在沒有任何食物的情況下流口水。而流口水就是頭相階段反應的其中一個例子。這個反應的目的是為了讓口腔裡的酶能夠在你需要食物之前就進行消化並為之做好準備。但還有其他一些反應，例如對食物線索的胰島素分泌、胃酸變化、腸道運動等，這些都是為了在進餐時做好準備。因此，另一個想法是這可能是其中一部分，但很可能它是在同時做所有這些事情。正如許多人所知道的，我已經服用 AG1 超過 10 年了。所以我很高興他們贊助這個播客。坦白說，我之所以服用 AG1 並不是因為他們是贊助商，而是因為我服用 AG1，因而他們才成為贊助商。事實上，從 2012 年開始，我每天通常都會服用一到兩次 AG1。如今有如此多相互矛盾的有關正確營養的信息。然而，似乎有一個普遍共識：無論你是雜食者、肉食者、素食者還是純素者，我想大家普遍認同的事實是，你應該有大部分食物來自未加工或最少加工的來源，這樣可以讓你攝取足夠的食物但不會過量，獲得大量的維他命和礦物質，益生菌以及我們所有人所需的微量營養素，以維持身體和心理健康。現在我個人是雜食者，我努力從未加工或最少加工的來源獲得大部分食物。但是，為什麼我每天仍然服用 AG1 一到兩次的原因是，這樣可以確保我獲得所有這些維他命、礦物質、益生菌等等。但它也包含了適應原來幫助我應對壓力。它基本上是一種營養保險政策，旨在增強而不是替代高品質的食物。因此，通過早上喝一份 AG1，下午或晚上再喝一次，我可以覆蓋所有基礎的營養需求。我和許多服用 AG1 的其他人一樣，報告說在能量水平、消化、睡眠等多方面感覺好多了。因此，儘管許多補充劑針對的是獲得一個特定的結果，AG1卻是基礎營養，旨在支持所有與心理健康和身體健康相關的福祉方面。如果你想嘗試 AG1，可以訪問 drinkag1.com/huberman 獲得特別優惠。
他們會在你的訂單中附送五包免費的旅行包，以及一年的維他命 D3K2 供應。再次提醒，網址是 drinkag1.com/huberman。這真有趣。我有幾個問題，但我想我最想問的是，前幾天我們在紐約吃晚餐，我非常餓。那一天我沒吃太多食物，我期待著一塊美味的牛排。他們端上來了法國麵包，因為是法國餐廳。我咬了一口，才發現這法國麵包真是美味無比，奶油也非常好，所以我便吃了一些麵包和奶油，我非常喜歡。對。然後他們又端了更多上來，接著開始上開胃菜，我不知道是誰點的，因為我沒有點，然後我意識到這頓飯會變得更加豐富、熱量更高。突然間，我對開胃菜的食慾下降了，因為我知道還有更多食物要來。對。如果我不知道還有更多食物要來，我想我會吃更多的開胃菜，因為那些看起來也很好吃。所以很明顯，這些 AGRP 神經元在此刻發生了某種變化。你正在根據新的信息進行整合。沒錯。在另一端的譜系中，我做了一集關於飲食失調和特別是神經性厭食症的獨白。在這個領域的專家，從事這方面工作的精神科醫生和科學家告訴我，患有厭食症的人對食物的熱量含量極為敏感，他們的視覺系統以及其他系統幾乎成為了食物熱量的超準確計算器。他們對此付出了大量的認知，這有時可以接近或被認為是強迫性行為，而他們看食物時，可以告訴你這些食物的熱量含量非常清楚。即使是食品組合也有非常小的誤差範圍。在那種情況下，顯然會驅使他們避免食物。因此，我必須假設這些 AGRP 神經元涉及這種情況。一種是調節。在我給的例子中，另一種情況，讓我們稱之為它，因為神經性厭食症是最致命的精神狀況，遺憾的是，這是一種病理性調節失調，一種不適應性調節失調。所以人類對這些 AGRP 神經元的了解是什麼，這意味著它們在人類中存在嗎？我們推測它們表達了瘦素受體。這就像它們能夠整合信息，既基於即時經驗、視覺、嗅覺，也有很多先前經驗，例如漢堡肉餅。我無法告訴你它有多少卡路里。我只知道它主要是蛋白質和一些脂肪。這些神經元在做什麼？它們能接觸到什麼？每次我們聽到下丘腦的時候，我總是會想到非常基本的驅動力，但你所講的是對實時事件的相當複雜的分析，這正驅動著相當微妙的行為決策並進行更新，這是一件大事。我們都是神經科學家，但對於所有收聽和觀看的人來說，這是一件大事。這和決定某人是朋友還是敵人，或決定你喜歡一部電影還是不喜歡是同樣微妙的處理。這是一個相當複雜的處理。這並不是吃或不吃，也不是少吃或多吃。這不是開關，而是旋鈕。沒錯。是的，有很多東西。我會試著解釋一下。我首先要說的是，它們在人類中是存在的，而人類有 AGRP 神經元。人類的 AGRP 神經元表達瘦素受體，而我們認為它們的功能非常相似。這實際上是研究這類東西的一個好處，比如飢餓和口渴的基本機制。因為這些對生存如此重要，所以它們在進化上經受了強烈的選擇。這些系統的許多組件是基因上硬連接的，這意味著這些細胞類型有一個單一的目的，在這種情況下，就是控制飢餓。它們是由特定基因標記的，這些基因通過進化得以保留。我們還知道，這條路徑，即 AGRP 神經元路徑，在人類中也很重要，這是因為人類基因學。再補充一點資訊，還有一組伴隨的神經元，稱為 POMC 神經元，促進飽腹感，這是飢餓的陰與陽，AGRP 神經元促進飢餓，POMC 神經元促進飽腹感。它們互相交織在下丘腦的同一區域。它們的軸突能投射到完全相同的下游腦區，然後據推測，這兩種神經元互相競爭以控制食慾，這種競爭是通過它們釋放的神經肽來進行的，其中一種是下游受體的激動劑，另一種是拮抗劑。我們從人類基因學中知道，在嚴重肥胖的人群中，這條路徑、AGRP 神經元及其直系下游靶標的突變是相當普遍的。真的嗎？那麼公正地說，肥胖在神經放電或迴路層面上有一定程度的遺傳性嗎？我認為很多體重調節是基因決定的。它是高度可遺傳的。這涉及到有多少是由單個基因引起的問題，人們報導的數字，這是在嚴重肥胖的人中，所以不僅僅是你看到的超重的人，而是在幼年時就非常肥胖的有某種綜合症的人。這些人中，大約有 10% 在這條路徑上有突變，這可能是這個激素 POMC，或者是這些細胞內的一種酶，該酶會將 POMC 處理成正確的形式，或者在下游受體上（這是最常見的突變），對於 POMC 的受體，稱為黑色素皮質素 4 受體。因此，在那些從童年開始遺傳了嚴重肥胖的嚴重肥胖人群中，大約有 10% 在這條路徑上有突變。因此，很明顯這條路徑涉及人類的體重調節。
遺傳性肥胖，儘管有非常強的遺傳成分，但並不是與單一基因突變有關，而是與許多突變的影響有關。然而，我們知道，即使是在這種有許多不同遺傳原因的多基因肥胖中，大腦也是非常重要的。我們知道這一點的原因之一是，如果你通過遺傳聯合研究來查看與體重相關的基因，已經有大量的遺傳聯合研究嘗試找出與瘦或肥胖有關的突變，約有1,000個基因已經被與體重調節聯繫起來。而這些基因中的絕大多數都在大腦中表達。這些基因在大腦過程中濃度很高，這是有道理的，因為體重是由食物攝入控制的，而大腦控制著行為，也控制著能量消耗。因此，這也許並不令人驚訝，但很明顯，大腦中的基因突變對體重是重要的，這與雙胞胎研究的結果是一致的。如果你比較單卵雙胞胎和異卵雙胞胎，體重的遺傳性評估大約在80%左右。我們應該解釋一下單卵、異卵雙胞胎。我之前在播客中提到過，這只是說明完全相同的雙胞胎和兄弟雙胞胎的區別。因此，透過比較他們成年後的體重，可以大致了解基因與環境之間的關係。大約80%的個體變異被認為具有遺傳成分。哇，我覺得大多數人都無法理解這一點。嗯，現在我們所聽到的很多辯論是，因為人們可以做一些事情來減少體脂肪，如運動、改善飲食等，或者在適當的情況下接受藥物治療，這似乎引發了這種愚蠢的辯論，是否人們應該改善飲食和運動，還是認為他們所擁有的一切肥胖都是由遺傳原因引起的，因此採用處方藥。我的意思是，為什麼不可以是多種因素的結合呢？對我而言，這就像是，為什麼人們不可以接受一些或所有他們可以承擔的安全工具呢？我只是想讓這一點得到強調，因為每當這個話題出現時，人們便開始認為，一旦我們將某個事物歸因於遺傳來源，就會剝奪個人的責任感。但當然，我知道一些人終其一生都在與體重作鬥爭，對他們來說，像Ozempic這樣的新型藥物使他們最終能夠減肥、感覺更好並安全運動成為了可能。我完全同意這一點。我認為許多人對這一點有誤解，對於某樣東西具有遺傳可遺傳性是什麼意思。我認為這觸及了許多人之所以難以相信體重有如此強遺傳成分的根源。這是因為如果你看75年前的人，他們要瘦得多。而當你看今天的人時，自從1970年代開始，體重暴增，肥胖率上升。大約從70年代中期開始這一切就開始發生了。零食。這有很多解釋。種子油、零食。順便說一句，我不認為這就是原因，朋友們。我認為有很多原因。但是目前在社交媒體上流行的理論有，我列出了一系列理論，來解釋為什麼肥胖率上升。從種子油到零食，再到智慧型手機、陰謀論，真是五花八門。是的，這些假說的範圍真的是很廣。嗯，挑戰在於，有些理論可能是對的，但實際上很難對這些事情進行實驗性測試，因為它們正在整個人群中發生。然而，我認為人們難以理解的事情在於，怎麼會在大約50或75年的時間內，出現如此嚴重的肥胖爆炸，而環境雖然改變了，但人類的遺傳卻沒有在這段時間內改變。這不夠快讓人類進化，因此不可能是由人類的突變所導致的，對嗎？那麼，退化呢？據我了解，在一個物種內，演化的過程非常緩慢。但是突變，例如OB突變，然後你可以讓一種動物迅速變得非常肥胖，對吧？那麼，你知道，如果是隱性等位基因，你需要兩個拷貝，然後下一件事你就發現有一隻老鼠的體重是普通老鼠的四倍，這完全可以用增加的體重來解釋。因此，這在物種內可以很快發生。找到一個有著非常新的適應功能的全新物種分支是更多罕見的。事實上，這是對的。因此，確實有些事情需要的進化時間比其他事情長。但對於人類而言，我們談論的是僅僅兩代人，完全沒有足夠的時間使任何重要的演化發生。嬰兒潮一代，對吧？很大方。就是我，對吧？然後是之後的千禧一代。完全正確。因此，我認為讓人們難以理解的事情在於，怎麼會這樣呢？這種體重的增加顯然是環境造成的，因為改變的僅僅是環境，而基因卻沒有變化，但我所說的，體重的遺傳性卻很高，它是最有遺傳性的一個特徵，大約有80%。唯一比體重更具遺傳特徵的事情就是身高。對吧？大多數疾病的遺傳性都沒有體重那麼高。
如何解釋這一點？
這個想法是，人體的體重在不同的人之間是有分佈的。
所以在任何給定的社會中，在任何時間點，有些人會比較瘦。
有些人會較為肥胖。
這種分佈，你在其中的位置主要是由遺傳決定的。
所以你可能是那個擁有節儉基因的人，這種基因使你節省能量。
因此你可能更多地處於肥胖的一側，或者你可能是擁有不同基因的人，這些基因使你感到稍微不那麼饑餓，因此你會在較瘦的一側。
環境所做的是，整體上改變了這種分佈。
基本上，均值偏移，使每個人，或大多數人，變得更重。
因此，人們有時會使用這樣一個短語：遺傳裝填了子彈，環境扣動了扳機。
總之，遺傳決定了你的傾向，而環境基本上可以揭示這一點。
隨著我們環境的變化，出現了這些所有的，我們不知道具體改變了哪些東西，它們是重要的，但出現了這麼多超加工食品、高度美味的食物，還有你提到的各種其他東西，如種子油，誰知道這是否重要。
某些人可能擁有這些潛在的突變，使他們對美味的食物非常敏感。
在較早的時候，他們可能是瘦的，但現在因為他們具備對超加工食品的潛在敏感性，他們在我們所處的環境中會迅速增加體重。
這仍然是由遺傳決定的，但它也需要環境的成分。
我的意思是，你只需退一步看，你可以讓任何人變瘦，只需把他們放進監獄裡，只餵他們1500卡路里的食物。
我意思是，我們做過這樣的實驗。
這是一個著名的實驗，明尼蘇達饑餓實驗，對吧？
基本上，他們把人放進監獄，這在二戰期間，他們找了一群健康的志願者，每天只餵他們1600卡路里，看看如果你半饑餓地給人餵食會發生什麼，並且不出所料，他們會減輕大量的體重。
他們只會想到食物。
他們的體溫下降，心率減緩，因為他們只是變得對食物著迷。
對於任何人，你都可以這樣做，對吧？
但在一個不是這種情況的環境中，你增重的傾向將由遺傳決定，這就是這個理念。
我非常感謝這個描述，我知道還有很多其他人也會如此，因為對肥胖增加的解釋並沒有以這種準確和詳細的方式描述遺傳和環境之間的相互作用。
是否可以公平地說，我們的環境中發生的變化是食物的自由可獲得性？
我昨天在機場漫步，每20米左右就有一台自動販賣機或一家餐廳。
卡路里的成本相對較低。
獲取高品質、美味的營養食物是昂貴的，我會這樣說。
但獲取卡路里卻相對便宜。
我認為這是一個合理的假說。
這是幾個合理的假說之一，如果它不貢獻，那對我來說將是令人驚訝的。
但現實是，這些人口層面的問題，很難實際知道，因為你不能進行實驗。
我們無法創建一個平行的社會，在那裡我們操縱其中一個變數，看看人們是否變得肥胖。
我認為食物的可獲得性，免費可獲得性，低成本是其中的一部分。
另一部分可能是，雖然同樣不是證明，這些超加工食品擁有一些使人們傾向於增重的特徵。
來自NIH的Kevin Hall的某些研究非常出色，他研究了這方面的問題。
在我看來，他是當今做這種人類肥胖研究的最佳研究者，他做這些實驗，帶人進入NIH的醫院，住院幾週，以便他能夠精確控制他們的飲食。
他進行了一項出色的實驗，基本上，他讓廚師準備兩種類型的食物，一種是超加工的，另一種則不是超加工的，更接近全食，更健康，但他們非常用心，以便當他們將食物給獨立的品評者品嚐時，他們會說：「這兩者的美味程度大致相同。」
所以我對這道超加工食物的評價和這道非超加工食物的評價一樣。
什麼是超加工食品的例子？
比如說一包的培根通心粉和奶酪，與坐在旁邊的一些蔬菜和一塊漂亮的鮭魚相比嗎？
正是如此。
好的。
正是如此。
然後把人帶進醫院，基本上讓他們吃他們想吃的量，首先是超加工的餐點。
所以他們連續幾週享用超加工的餐點，然後再轉換到非超加工的餐點，還有反向的做法。
所以另外一半的人，他們首先吃的是普通食物，然後再吃超加工食品。
他發現，即使人們對食物的美味評價相同，他們卻吃得更多的超加工食品，並且在那兩週期間他們在攝取超加工食品時會增重，然後當你讓他們轉換食物時，他們會減輕體重。
所以這個想法是，即使你有兩組食物，對其美味的偏好相等，但超加工食物的某些特性使你在實際攝取時吃得更多。
對此有很多想法，有一個想法是這些超加工食品已經過優化，具有恰當的脂肪、糖和蛋白質的比例，以促進在開始進食後的更多攝取。
所以這可能是一部分原因。
另一個觀點是，完全未加工食品的重要性在於它們需要消耗更多的能量來消化，且有更多的體積。因此，從那項研究中，一個顯著的觀察是，當你僅僅看這些餐點的圖片時，它們的卡路里數量相同，但相比超加工食品，非加工食品似乎有著更多的食物，這是因為完全食品的體積較大，因為它們的能量密度較低。我們知道，例如，體積是調節食物攝入的一個主要短期信號。因此，如果你只增加進食的體積，這可能會是有益的。而且還有很多類似的情況。因此，我認為這是另一個合理的假設，但事實是我們並不真正知道。我有一個假設，我不想強迫你進行推測，但考慮到你已經研究並發現涉及重複和滿足行為的神經元在經驗和期望的基礎上可以學習，我認為至少可以問問你對此的看法。
我一直在密切關注公眾對於所謂的排除飲食的看法，這種飲食中人們只吃肉，或者採用素食飲食，或者進行時間限制飲食，或做一些已知能促進減重的其他方式，前提是人們遵守熱力學法則，攝入的卡路里少於消耗的卡路里。我確實相信卡路里攝入與消耗的平衡。實現這一點有許多不同的途徑，有些方式更痛苦，有些則相對容易，這取決於個人的生活方式、運動等。但是，假設根據凱文在高度加工食品和全食品方面的研究，我們在飲食過程中會學習，這種學習是逐漸發生的，使我們的大腦和食慾開始將味道、宏量營養素（如蛋白質、脂肪和碳水化合物）以及對宏量營養素的知識進行聯結。一塊魚主要是蛋白質，含有一些脂肪；一碗米飯主要是碳水化合物，含有一些蛋白質，如果加點奶油，還有一些脂肪，這都很明顯。但味道、宏量營養素含量和卡路里，我們已經知道厭食症患者在計算卡路里時是非常精確的。因此，他們可能代表了這一現象的病理極端。而微量營養素的含量，甚至氨基酸的含量，例如亮氨酸的含量，大多數人不會太在意一餐中有多少亮氨酸，但我們知道，亮氨酸對於某些肌肉代謝的方面是重要的，某些蛋白質中含有它，而其他的則沒有，通常來說，蔬菜中所含的亮氨酸會少於一塊雞肉等等。當人們主要食用未加工或微加工的食品，而不是將其混合在一起時，那就不包括將所有東西一起燉或者攪拌在一起，那聽起來真的很噁心，對吧？西蘭花飯和雞胸肉攪拌在一起聽起來很可怕，但如果分開吃，並且加一些橄欖油和一小塊奶油，聽起來就不錯了。然而，高度加工的食品在某些方面是一種宏量和微量營養素的混合，還有食品的其他特徵，似乎在大腦中的神經元會特別注意，然後給它們一種統一的味覺，比如多利多滋。是的，巧克力棒，我們將它們與產品、與加工食品的名稱、與包裝聯繫起來，但我可以想像，這裡的假設是，這對我們的神經電路來說是所謂的“困惑”，以至於它們無法很好地匹配我們的熱力學需求，即我們消耗的能量與我們需要攝入的能量之間的關係。而當我吃一塊牛排和一些蔬菜時，我實際上會想在此之後攝取較少的碳水化合物。如果我先吃碳水化合物，對我來說是很困難的，因為我愛碳水化合物的味道，尤其是當它們與脂肪結合時，但是當人們退後一步說：“我將攝入微加工的全食品”時，似乎在調節食物攝入方面會更容易，我在猜測這不僅僅是因為他們想要更健康。這可能是促使變化的起點，但大腦開始學習食物的體積、氣味、味道和滿足感之間的關係，例如：“哦，那是足夠的氨基酸，因為我吃了一塊魚，所以我可能不需要攝取那麼多其他東西”，或者“蔬菜提供了體積和纖維，蔬菜通常也很美味”，這樣就形成了營養素、卡路里和味道之間的一種聯繫，這種聯繫更適當地與生物體的能量需求對應，對於我們人類而言，而高度加工食品則繞過了這一點。現在，我意識到這段話表達得很冗長，請您原諒，但我的觀眾已經習慣了這樣的風格。每當我想要提出某些主題供討論，無意間（不想引起雙關之嫌），我希望這至少能激發一些對於某個景觀的深入思考，在這個案例中是營養和飲食行為，對許多人來說這真的很令人困惑，原因如下，這也是我最後要說的。我有幾位朋友一生中都很超重，對他們來說，以下的飲食非常有效。我不是飲食教練，也不是營養師，我不自詡為這一角色。我只建議攝取蛋白質，如肉類、魚類、雞蛋、蔬菜和水果，這樣進行幾個月，然後根據自己的食物攝取情況添加一些澱粉，結果是他們都能大幅減重。他們對此感到非常高興。他們只添加了一些澱粉，保持體重，而且他們也在運動，但在大多數情況下並沒有比之前更多。我不認為這僅僅是肉、魚或蔬菜本身的問題。
我認為他們最終對不同食物所提供的需求產生了欣賞，並且無一例外，他們都說：「哦，我參加了一個派對，吃了一塊蛋糕，三四口之後就覺得不好吃了。」這一點也很有趣。我只是想聽聽你對此的看法。我們並不是在定義任何新的飲食，我不銷售任何飲食計劃，我不做這方面的事情，但我發現當人們開始攝取最少加工的全食品時，似乎他們的大腦在與食慾、渴望以及對食物提供什麼或沒有提供什麼的無意識理解上發生了變化，而高度加工的食物基本上會繞過這一切，讓你攝取更多，也許是希望獲得一些你根本無法獲得的東西，或者讓你需要攝取大量這些食物才能得到的東西。
是的，這裡有幾個有趣的想法。剛想到的有兩個。其一是當這些人攝取更簡單的飲食，更多全食品時發生了什麼。我認為很可能發生的現象是感官特異性飽足感的參與。感官特異性飽足感的概念就是，當你反覆接觸某種風味或味道時，你就會對這種味道失去食慾。你會對那種風味或味道產生特定的食慾下降。這就是為什麼正如你所說，基本上如果你一開始吃蛋白質，最終我不想再吃鮭魚了，但現在我想吃一些碳水化合物，因為你擁有這種感官特異性飽足感。其實眾所周知的是，如果你簡化你的飲食，使飲食變得非常簡單，只有幾樣東西，那麼僅僅是感官特異性飽足感就能使你攝取更少，因為你的飲食中變化很少，你不想再吃同樣的東西。我認為許多飲食計劃，其實不在於具體的宏觀營養素或特定的食物，而僅僅是因為它們減少了飲食中的變化。最終，你只會厭倦吃同樣的東西。這個想法背後的思考是，這在人類進化上是重要的，因為你需要攝取多樣的飲食。這也是你在吃完鹹食後想吃甜食的原因等等。
不過，第二個想到的想法正如你提到的，是學習的觀念。我們對食物的偏好很多是非天生的，而是由學習驅動的，對吧？有些東西是天生的。如果你把糖放在嬰兒的舌頭上，它會微笑，表示它喜歡，而如果你放上一些苦味的東西，它會皺眉，幼鼠也會這樣做。大多數的味道和對食物的感知，不僅僅是甜或苦，而是這種更為複雜的感受，涉及氣味、味道以及這些味道和氣味如何與營養素的後進食效應互動。因此，在你的胃和腸子中對這些營養素的感知，主要是在你的腸子中，被認為會反饋並改變你對這些食物的偏好。所以，你可以從日常經驗中想到很多這樣的例子。大多數人第一次喝啤酒或第一次喝咖啡時都覺得令人厭惡，對吧？因為這非常苦，但隨著我們了解它們對我們身體的影響，我們開始渴望這些東西，因為我們喜歡它們對我們身體的作用，而這不僅僅讓我們把它們當作藥物來服用，我們實際上在某種程度上改變了我們對那種味道的感知。我們實際上開始品味之前覺得噁心的味道，因為我們的感知是否良好或糟糕取決於我們的內在狀態。因此，這些超加工食品的觀點相當有趣，它們有如此多不同的成分和如此不自然的組合，或許這種對不同食物和風味的營養內容學習的過程會受到損害，因為大腦並不適應。大腦習慣於說，「這是一塊雞肉，主要是蛋白質。」所以我可以從這裡衡量，我可以將這種味道與氨基酸含量連接起來，但若是非常多樣化的東西，可能就更難做到。
難道不是說，當我們消化食物時，腸道中的神經元和由腸道產生的荷爾蒙，以及控制食慾和進食的腦神經元，必須調整到宏觀營養素的含量，因為這些是營養素的主要顏色，營養素是我們日常生活中得以存活的方式，對吧？我不是想聽起來比簡單的詞語更加複雜。我的基本意思是，我們大腦中控制這些行為的神經元，無論是進食還是停止進食，一種成分或整個餐點，無法調整到特定的食物產品，或是調整到雞肉、雞蛋、牛排或小扁豆，而是調整到氨基酸的含量，特別是必需氨基酸，和必需脂肪酸。而在碳水化合物的情況下，則是為了替換我們可能消耗掉的任何糖原，對吧？我意思是，我們確實是將其分解到生物學層面。吃東西是有目的的，而我的理解是，吃東西的目的是根據需要替換那些東西，而不是為了品尝美味或味道。
絕對是的。那些感官線索只是告訴大腦那個物質中可能含有哪些東西的標記。我認為如果你從廣泛的角度看待熱量、宏觀營養素和微觀營養素之間的區別，我會說你會看到大多數控制飢餓的神經迴路主要是特定於熱量的。
所以他們可以，例如，一個 AGR penron，我可以把糖、脂肪或蛋白質放進一隻老鼠的胃裡，並在相同的程度上抑制 AGR penron，只要它們的卡路里相等。
真的嗎？
是的。
所以一小滴橄欖油進入一隻動物的腹部，假設說有大約 120 卡路里的橄欖油，與 120 卡路里的雞胸肉具有同樣的效能。
在這些 AGR penrons 的水平上是如此。
所以它們不在乎宏量營養素？
它們不在乎宏量營養素？
不。
它們真的關注的是……
他們可能是錯的。
它們真正關心的是能量。
有些電路對於個別宏量營養素更為關注，儘管我不認為我們對於這是如何運作的了解得足夠多。
我認為證據很清楚，迄今為止受到最強烈保護的宏量營養素是蛋白質。
所以蛋白質，我不認為糖和脂肪的攝取在很大程度上受到保護，因為如果你不吃糖也沒關係，對吧？
基本上，你可以從氨基酸合成糖，例如，並且你不會像缺乏蛋白質一樣發展出特定的糖食慾。當你讓自己飢餓時，你會發展出對蛋白質的渴望，或對必需……我認為區別在於，蛋白質由必需氨基酸組成。
有這些……我忘了是不是九種氨基酸，你的身體無法合成。
你絕對需要它們，否則你會死。
而糖和脂肪可以與其他宏量營養素互換，還有其他一些東西你絕對需要攝取，比如氯化鈉，對吧？
所以鈉。
如果你剝奪一隻動物的鈉，它們會發展出這種鹽的食慾。
這非常不可思議，基本上。
而且這完全是與生俱來的。
但我認為，鹽的食慾和蛋白質的食慾是可能在宏量營養素層面上受到最強調的調節。
我想稍作休息，並感謝我們的一個贊助商，Element。
Element 是一種電解質飲料，具備你所需的一切。
這意味著電解質，鈉、鎂和鉀的含量和比例都正確，且不含任何其他成分，也就是沒有糖。
現在我和這個播客的其他人都談過水合作用對於大腦和身體功能的重要性。
即使是輕微的脫水也可以減少認知和體力表現。
同樣，獲取足夠的電解質也很重要。
電解質，鈉、鎂和鉀，對於你身體中所有細胞的功能至關重要，尤其是你的神經元、神經細胞。
喝 Element 加入水中使得確保你獲得足夠的水合和電解質變得非常簡單。
為了確保我獲得適當數量的水合和電解質，我早上醒來時會將一包 Element 溶解在大約 16 到 32 盎司的水中，基本上是早上的第一件事。
在我做任何運動時，我也會在水中加入 Element，特別是在炎熱的日子裡，當我大量出汗、失去水分和電解質時。
Element 有許多不同的美味口味，我最喜歡的是西瓜，雖然我承認我也喜歡覆盆子和柑橘。
基本上，我喜歡所有的口味。
Element 最近還推出了一系列新的罐裝氣泡 Element。
這些不是你溶解在水中的包裝，而是像喝汽水一樣打開的 Element 罐裝飲品，但你獲得的是無糖的水合和電解質。
如果你想嘗試 Element，你可以訪問 drinkelement（拼寫為 lmnt.com/huberman）以獲得免費的 Element 試用包，與任何 Element 飲料混合購買一起獲得。
再說一次，那就是 drinkelement.com/huberman 以獲得免費的樣品包。
如果我們能談談體重的恆定狀態，我認為這會很有用。
假設某人決定想減輕一些體重。
他們稍微限制卡路里，無論是通過增加運動還是減少食量，或兩者皆有。
他們的體重下降了一點。
假設他們減少了 10 磅，其中 8 磅是體脂肪。
他們失去了一點精瘦質量。
此外，他們現在的體重變得更低。
那麼 AGRP 神經元是否有所激勵，想讓他們尋找更多食物？
換句話說，他們是否感到更飢餓，更有動力去尋找和飲食？
還是這些 AGRP 神經元學會了，「嘿，體重下降了，我不需要那麼頻繁地去尋找食物」？
不是的。
我的意思是，AGRP 神經元在你減輕體重時更活躍。
這些神經元的慢性活化，部分是因為你已經減輕體重，血液中的瘦素水平降低，這是驅動你消耗更多食物的反向調節驅動。
但那麼人們又怎樣才能保持體重不變呢？
部分答案是他們無法。
所以他們已經習慣了。
真的嗎？
因為我會爭辯說，我有一些朋友過去非常胖。
大部分多餘的體重是體脂肪，持續了很長時間。
他們似乎在按照我之前描述的方式進食時一切都很順利。
順便說一下，我不是某一種特定飲食的支持者。
我有素食朋友，有肉食朋友等等，但之前我描述的那種飲食模式對他們來說取得了巨大的成功。
我並沒有進行隨機對照試驗。
這不在我的工作範圍內，尤其是在營養領域，但他們的情況很好。
他們聲稱感到飽滿。
他們對於事情的發展感到非常高興，我沒有聽到他們表示自己總是感到飢餓。
我聽到的是他們總是感到飽滿。
好吧，我會說，已經有很長時間的努力發展飲食來幫助人們持續減肥，但這一直非常不成功。
有些人出於各種原因，能夠成功減肥並保持下去，而我不確定在這些個別案例中發生了什麼，它們如何成為規則的例外。
這些有什麼不同之處，讓人無法理解？
所以我也已經戒酒了。
是的。
還有其他事情。
對。
所以當你清醒的時候，行為調節會更好，而不是在創造力上。
你可以改變你的環境。
這要探討的是，對於減重來說，反調節反應是什麼？
這已經有相關研究探討了。
最初是在能量消耗的背景下進行研究的，因為能量消耗實際上在人體的測量上比食物攝取簡單得多，因為人們不會準確告訴你他們吃了什麼，尤其是在自由生活的情況下，他們必須填寫問卷。
這裡的想法是，在你減掉每公斤的體重時，大約會減少30千卡路里的能量消耗。
所以，雖然不算很多，但這是顯著的，對吧，30卡路里。
然後如果你像你所說的那樣減重10磅，那就是150卡路里，這隨著時間的推移會累積起來。
一件有趣的事情是，如果你找那些曾經肥胖的人，然後他們減掉了很多體重，比如25年前Rudy Liebel做的一項研究，找出那些減掉100磅的人，然後取一組對照組，他們的身高、體重，基本上身體組成都和那些已經減掉100磅的人一樣，對比他們的能量消耗。
減掉所有體重的人的能量消耗大約比從未肥胖的人低25%。
所以那些減重的人，我們稱之為減重肥胖者，在這些研究中就是這個名稱。
這個想法是，現在這個持久的缺口，他們的攝取量必須比看起來和他們一樣、身高相同、體重相同的人少25%，才能維持這個體重。
目前尚不清楚的是，這是否是因為這些人一直以來的代謝較低。他們注定要肥胖，然後你基本上是在比較兩組不同的人，或者是增重的過程和在較高體重下維持時間較長的過程如何改變了大腦，導致一旦減重，這是不可逆的。
但有研究顯示，至少一年後，這種能量消耗的差異似乎不會回來。
現在的問題是，這真的是主要的影響嗎？這就是為什麼減重這麼困難的原因，就是能量消耗，還是因為你變得更餓？而這實際上要測量起來更困難。
但還有另一個非常好的研究，同樣是Kevin Hall進行的，調查這一點，使用了一種非常巧妙的方法，利用這種藥物。
所以基本上他的想法是，你可以測量體重，也可以測量能量消耗。
因為卡路里攝入與消耗，如果我們能準確測量體重和能量消耗，我們就可以反推計算那個人實際上攝取了多少食物。
所以讓我們看看當你讓人們減肥時，會發生什麼，飲食攝取會如何改變？
但這個訣竅在於，你需要以某種方式進行，而不是只是告訴他們去跑跑步機，因為如果你告訴他們去跑步機上減肥，那他們就會意識到這一點。
所以你需要以某種隱秘的方式進行，增加他們的能量消耗，使他們減重，但他們卻不知道這是什麼原因。
所以他們給他們這些藥物，這些SGLT2抑制劑，這是一種可以口服的藥片，用於糖尿病。
它們會阻止腎臟中必要的SGLT2蛋白，這個蛋白對於葡萄糖被重新吸收進入血液是必需的。
所以基本上發生的情況是，你每天會排出大約90克的葡萄糖，但你不知道自己這樣做。
這導致你失去能量，這樣這些人會減少一些體重。
接著測量他們的飲食攝取如何改變。
結果顯示，對於每減掉約兩磅的體重，他們的飢餓感會增加100卡路里。
所以基本上你會得到每減掉兩磅，能量消耗下降30千卡路里，食慾減少100卡路里，平均而言。
有些人會是例外，對吧？出於我們不理解的生理因素，他們可能根本不會經歷這種情況。
因此，增加的飢餓感似乎是人們發現難以保持體重的主要原因。
這似乎是談論GLP1，類胰高血糖素肽1，Ozempic Manjaro 和類似藥物的完美切入點。
我對這些的背景理解是，一位對吉拉怪（Gila monster）著迷的生物學家，這種爬行動物不需要經常進食，發現了他們血液中的一種肽叫做擴展（extended），這能讓吉拉怪很少進食，抑制吉拉怪的食慾。
而且在小鼠和人類中有一個類似的肽能抑制食慾。我不知道具體的序列同源性，但確實存在一種相似的肽。
如果可以，您能告訴我們關於GLP1如何抑制食慾的相關知識嗎？它在身體和/或大腦的哪些部位發揮作用，以及您對這些藥物的看法，包括好、壞、令人興奮、醜陋及其他任何事情。
所以GLP1的故事，吉拉怪是一個重要的術語，我會談談這一點。
實際上這個故事比那更早，我應該後退一步說，這些藥物最初是作為糖尿病藥物開發的，對吧？
糖尿病是一種基本上有血糖升高的情況，要麼是因為你沒有產生足夠的胰島素，或者因為你的胰島素無效。因此在1920年代，正值胰島素被發現的時期，發現了一種現象，稱為“腺体效應”（Incretin Effect）。
那這是什麼呢？
“腺体？”
“腺体效應。”
是的。
不是“克里坦效應”（Cretan Effect）。
在生活的許多地方和網上，你可以觀察到“克里坦效應”，開玩笑的說。
所以這被稱為「腸促素效應」。
你可以把它想成是增加胰島素，因為這就是這個效應的本質。
這個想法是，如果你口服葡萄糖，與靜脈注射相同量的葡萄糖相比，口服時產生的胰島素會更多。
這意味著攝取葡萄糖的過程中會釋放出更多的胰島素，並且更準確且更強烈地降低你的血糖。
很有趣。
這有點違反直覺，因為在胰臟中，對吧，胰島素是由胰臟的β細胞釋放的，胰臟直接感知血液中的葡萄糖濃度。
所以這意味著胰島素的釋放並不僅僅是對血糖變化的反應，而是對第二個因素的反應。
所以他們稱之為「腸促素」。
透過各種實驗顯示，這種「腸促素效應」來自腸道，腸道產生某種物質，在你進食時，糖分經過腸道，這會增強對血液中葡萄糖的胰島素反應。
人們立刻意識到這可能非常有價值。
原因在於，你知道的，你可以用胰島素注射來治療糖尿病，但胰島素是危險的，對吧？因為如果你注射太多的胰島素，可能會使自己低血糖而致命，對吧？
所以必須非常小心。
但「腸促素效應」的特點是，它並不直接引起胰島素的釋放，而是增強當你血液中葡萄糖水平較高時自然釋放的胰島素。
所以它有點像是對自然胰島素釋放的放大器。
所以基本上在隨後的幾年裡，每當有誰發現一種新激素，他們就會檢測：「這是『腸促素』嗎？」並且有很多的失敗，它們不是『腸促素』。
但是有一種來自胰腺的激素叫做胰高血糖素，對吧？
胰高血糖素也是在1920年代發現的，胰高血糖素有點像是抗胰島素。
所以當血糖降低時，會釋放胰高血糖素，以促使肝臟將葡萄糖釋放到血液中。
所以胰高血糖素和胰島素是兩種對抗的激素。
胰高血糖素已經被認識了很長時間，但人們在1980年代發現，胰高血糖素基因在胰腺以外的其他組織中表現，並且經過差異化處理。
該蛋白被差異化處理，以產生不同的激素，其他於胰高血糖素的激素。
他們發現腸道中有一種激素，所以他們稱之為類胰高血糖素肽，因為它來自同一基因，但略有不同，切割方式略有不同。
而這種激素不是「腸促素」。
所以如果你將它放在β細胞上，你會得到更強的胰島素對葡萄糖的反應。
因此，人們開始認為，這可能是一種很好的糖尿病藥物，對吧？
我應該提到還有另一種「腸促素」，叫做GIP（胰高血糖素依賴性肽），這對於談論其他一些藥物將是重要的，同樣是一種來自腸道的激素。
因此，將GLP-1變成藥物的挑戰在於它在血液中的半衰期極短。
所以它在血液中的半衰期大約是兩分鐘。
即便你給人們注射GLP-1，也不會對任何事情真正有用。
你不會減少食慾，也不會影響血糖，因為它分解得太快了。
它被分解的原因是因為有一種叫做DPP4的酶會分解GLP-1。
所以人們首先嘗試的事情是讓我們製造這種酶的抑制劑，以便我們可以增強這種自然的GLP-1信號。
這些是被批准的糖尿病藥物，稱為「糖肽」（glyptins），你可能聽說過它們，最常見的就是嘉惠（Januvia）。
這些增加了腸道中產生的自然GLP-1水平，增強約三倍。
它們在治療糖尿病方面有效。
人們減輕體重，也有人不減輕體重。
這是我們知道GLP-1的自然功能並不是真正控制體重的重要原因，因為你可以用這些DPP4藥物將水平增加三倍，數百萬人都使用過這些藥物，卻不會減輕體重。
這是一個很好的問題。
所以三倍的增強已經不錯了，但你希望能再增加更多，對吧？
要做到這一點，你不能阻止這種酶，你必須實際產生一種在血液中更穩定的GLP-1。
這就是你提到的蜥蜴的發揮作用之處。
它在其毒液中產生一種穩定形式的GLP-1。
沒有人知道為什麼。一種假設是這與蜥蜴有關。
正如你所說，基本上是在餐與餐之間有較長的時間空檔，因此需要調節其血糖，誰知道這是否屬實，但這恰好變得幸運，因為來自這種蜥蜴的GLP-1，其半衰期大約是兩小時。
因此，第一種被批准的GLP-1藥物基本上就是這種來自這種蜥蜴的分子。
它叫做艾塞那肽（Exenatide），在2005年獲得批准，對糖尿病有效，半衰期約為兩小時，注射後不會引起大量減重。
但兩小時雖然不錯，但還是有點不足。
所以製藥行業試圖說，「我們可以，嗯，基本上進一步改善這個嗎？」
於是他們開始工程化這種激素，進行突變，附加脂肪尾以使其與血液中的蛋白質結合，從而穩定它。
化學的專業工作。
是的，沒錯。
我認為下一個重大突破是這種化合物Lira-glutide。
Lira-glutide於2010年獲得糖尿病藥物的批准，然後在2014年獲得減重的批准。
因此，Lira-glutide在血液中的半衰期約為13小時。
現在你開始接近真正有效的治療了。
你從兩分鐘、兩小時、13小時之間轉變，發現對血糖和糖尿病控制的某些方面有更好的效果。而且他們開始看到一些人正在減肥。其反應非常多變，不是每個人在使用利拉魯肽時都會減肥。他們注意到的一件事，我認為這是一個有趣的例子，展示了藥物發現如何在現實世界中運作，你知道，很多這些人會使用利拉魯肽。由於它有較長的半衰期，他們開始出現噁心，這限制了他們可以使用的利拉魯肽劑量。噁心和這種胃腸不適是這些GLP-1藥物的已知副作用。但他們發現隨著時間的推移，噁心會逐漸消失。因此，他們開始增量劑量，提升患者所能承受的劑量。你可以在這個劑量下用一個月的時間，然後一個月用稍微高一點的劑量，然後再一個月用稍微高一點的劑量，逐步增量。這些副作用會再次出現，但隨後又會消失。而一旦你提升到最高劑量，人們真的開始減肥。因此，我們的製藥業意識到，這些藥物潛在上是非常有效的減重藥物。而且，這種我們認為會造成重大影響的噁心，實際上人們能夠逐漸適應，之後便會消失。這種現象被稱為耐藥性，也就是說，影響腸道的受體在長期暴露下會發生某種下調。利拉魯肽已經上市14年，雖然使用一段時間，但仍然只能獲得約七到十%的減重，這雖然不差，但也不算驚人。但後來半乳糖肽出現了，它在2017年獲得糖尿病的批准，而半乳糖肽就是奧貝克（Ozempic），同時也推廣為減肥的維果（Wegovy）。現在半乳糖肽的半衰期為七天。這樣我們就從兩分鐘、兩小時、13小時轉變到七天。你可以在七天的半衰期下大大增加濃度。因此，他們看到人們真的開始減肥。在一些臨床試驗中，人們減掉了16%的體重，這以前是無法實現的。這需要多長時間呢？通常需要大約一年。而體重減輕主要來自於脂肪還是其他體內成分？通常的數據是，如果你通過節食或使用這些藥物減肥，而不進行高蛋白飲食或抗阻訓練，丟失的重量中約有25%到33%會是肌肉，其餘都是脂肪。但正如你所說，其中一些可以通過抗阻訓練和/或攝取高蛋白飲食來抵消？是的。如果你攝取足夠的蛋白質並進行強度舉重，幾乎可以完全消除這一點。顯然，並不是所有人都對此感興趣。對於這種副作用的嚴重性有很多討論。在老年人當中，你不希望他們減少肌肉量，因為他們本來就已經在失去大量肌肉。然而，另一種反駁論點我認為也相當有說服力，真的，你在減少一些肌肉，但同時你也在減少所有這些脂肪。而且當你不再攜帶太多的體脂時，你也不再需要那麼多肌肉。因此，體重較重的人自然會有更多肌肉，因為他們需要用來移動自己的身體，對吧？對。非常肥胖的人，小腿通常是巨大的，然後他們減肥時，我特別提到小腿，因為它們承載了大量的身體負荷。沒錯，沒錯。因此，這仍然是一個未解之謎，就是這種瘦肌肉量的減少究竟有多嚴重，儘管現在製藥業全力投入開發可以阻止這種情況的藥物。所以這可能是未來將會發生的事情。抱歉打斷一下，但這些藥物的減肥是否是由於食慾減少或其他代謝方面的原因？如果是由食慾減少導致的，那麼這是在腦部和腸道的哪個層次上發生的，還是兩者的結合？幾乎完全是食慾減少，幾乎完全是在腦部層面上發生的。哪一類神經元？據推測，這些藥物的主要靶點是兩個區域的神經元。一個叫做孤束核，另一個叫做後區域。所以我們回到了腦幹。回到腦幹。這些實際上就是我之前提到的去腦切開的大鼠故事中的神經元。這些是去腦切開的大鼠仍然保留的腦部區域。去腦切開的大鼠仍然擁有這些非常尾部的腦幹結構。這是兩個非常特殊的腦區，因為它們直接接收來自迷走神經的輸入。迷走神經是支配你的胃、腸道、心臟和肺的神經。它是腸道到腦部的主要通路。它提供了大部分來自腸道的感覺和神經輸入，告訴你這類事情，比如胃的膨脹、腸道中的養分、呼吸等等。幾乎所有這些迷走神經都終止於腦幹中的這兩個結構上。當我聽到後區時，我會想到噁心，因為我被教導過後區包含可以刺激嘔吐的神經元。這似乎在邏輯上良好地連結到刺激和激活這些後區神經元中的受體，可能解釋了那些M-pick及相關藥物的瞬時噁心副作用。
目前的觀點是，許多噁心的感覺來自於刺激了延腦中的孤立束（nucleus of the solitary tract, NTS）和吐舌區（area postrema, AP）的神經元，而另一方面，許多生理性的飽足感也是來自於刺激孤立束核的神經元。整個大腦是互相連接的，因此如果你真的啟動了NTS和AP中的這些神經元，它們將會與下丘腦和其他大腦區域進行交流，從而改變整個大腦。因此，不僅僅是這些區域，但這些藥物並沒有良好的穿透大腦的能力。它們只能稍微滲入大腦，但無法滲透整個大腦。據推測，如果你攝取這些藥物的螢光標記版本，並檢視它們實際走向的位置，會發現它們在腦幹的這些結構中會有較高的濃度。因此，人們認為這可能是這些藥物作用的地方。那是因為在孤立束核和吐舌區對這些化合物的受體有豐富的存在，還是因為在那個位置血腦屏障可能較弱？只是因為血腦屏障較弱。因此，這是一個被稱為“環室器官”的區域，意味著這是大腦中少數幾個血腦屏障被削弱的地方之一，因此物質可以從外部滲入大腦。這對於這些大型肽類物質非常重要，因為這些並不是小分子，而是帶有脂質鏈和其他成分的大型肽，所以它們實際上只能進入血腦屏障較弱的大腦區域。
我非常感謝你提到GLP-1的半衰期問題，以及這些DPP-4拮抗劑雖然提高了循環GLP三倍，但並未導致體重減輕。這與很多人聲稱某些食物或飲品會增加GLP-1的說法有關。我之前就說過，我是Yerba mate的忠實消費者，我父親的家族是阿根廷人，且這是一種已知的食慾抑制劑，但它含有咖啡因和其他刺激物，這可能解釋了其中的一部分，並且它並不是一種可以讓大多數人依賴的強效食慾抑制劑。無論如何，它是我偏好的咖啡因來源，但我之前說過，有一些證據顯示它可以增加GLP-1，但根據你所說的，這種增加的GLP-1不太可能產生能夠真正有效抑制食慾的效果，從而導致肥胖者的體重大幅減輕，這些效果顯然是與任何咖啡因的刺激作用是分開的，因為這種Yerba mate的化合物非常複雜，裡面有許多成分。
而且，我還注意到當人們說「嘿，這個東西會增加GLP-1」時，你在社交媒體上表達了意見，我認為相當恰當，表示「等等，ozempic和這類藥物是1000倍地增加GLP-1的。」當你談到某種食物、飲料或者可能的補充劑會增加GLP-1時，不太可能會增加到那個程度。這意味著，除非增加到100倍或1000倍的程度，否則談論GLP-1對任何食慾抑制效果的來源就不太正確。
對，這一切都是正確的。因此，有時區分藥理效應與生理效應是重要的。生理效應是指激素在你體內自然所產生的效果，並且可以通過自然的方式如改變飲食來調整。而你可能通過吃不同的食物而讓GLP-1增加兩倍，但正如我們從DPP-4抑制劑中所知，這並不會真正改變你的食慾，因為這些藥物是三倍增加的。這些GLP-1激動劑的作用實際上是藥理效應。事實上，它只發生在藥物中，因此你在血液中的濃度比自然激素高出1000倍到10000倍。沒有任何飲食可以達到這樣的效果。而且也沒有先例。
所以，我們是否應該對此感到擔憂呢？我的意思是，他們進行了臨床試驗並解決安全性，但當你談論到本質上是1000倍增加某種肽激素的情況時，如果我們談論的是不同的肽激素，比如催產素或雌激素睾酮，廣泛來說，許多人會對1000倍的劑量感到擔憂。而顯然，有一些臨床指示表明這一點是重要的。
然而，我對持續增長的GLP-1激動劑文獻的觀察是，它似乎改善了酒精消耗的減少。順便問一下，提高GLP-1為什麼會降低對酒精的渴望？似乎有一個不斷增長的清單，顯示GLP-1的刺激有許多益處，但我們在談論的是，當一個人服用它時，這個水平是超生理的。同樣，我並不是反對使用，反而支持，我只是關注這些文獻。因此，我會說，這當然是正確的。當你把激素的水平提高1000倍時，你需要小心並觀察發生了什麼。但最後，這是一個實證問題。究竟對一個人的影響是什麼，這些問題只能通過實驗來回答。我認為，很多人未真正意識到這些GLP-1藥物的一個好處是，自2005年以來，最早的藥物已經存在並得到了證明。甚至像Ozempic，可能在過去一或兩年才進入公眾的知識中，但我認為它已經存在了約七年，並且這些藥物有大量的臨床試驗。到目前為止的證據顯示，它們似乎非常安全。正如你所說，不僅非常安全，但它們似乎還擁有所有這些意想不到的健康益處，有些甚至似乎與體重減輕無關。
因此，基於您提到的原因，FDA對這些製藥公司在糖尿病藥物方面的一個要求是進行這些大型心臟結果試驗，基本上是測量中風、心臟病發作和因任何心臟原因造成的死亡的試驗，這是大規模的試驗，通常有20,000人，持續四年，花費約10億美元進行。
Semaglutide（奧索美克）的試驗數據去年出爐。如預期所料，減少了心臟病發作、中風和所有因心臟原因造成死亡的比率。然而，真正令人驚訝的是，很多這些效果似乎是在受試者甚至沒有減重之前就已經出現了。因此，在接受藥物治療的人尚未減去顯著的體重之前，安慰劑組和Semaglutide組之間就已經存在了差異。而且他們的減重幅度與抵禦心臟病的效果之間並沒有相關性。這使得許多人認為這些效果可能是由於GLP-1受體激動劑的一些其他作用，這是我們之前未曾預期的。
因此，有一個新興的觀點認為，這些藥物具有抗炎作用。這些大腦區域——背側迷走神經核和孤立核——對這種稱為炎症反射的反應也非常重要，該反射基本上是由迷走神經發起，進入這些腦幹的腦部區域，再傳回身體以壓制防止失控的炎症。因此，人們認為這些藥物可能具有抗炎效果，這可以解釋一些現象。
聽起來這些藥物的專利剛剛延長了100年。這是一個生物製藥笑話。為了給它一個背景，藥物可以被專利並且以商業版本銷售，直到專利到期為止，除非公司能找到另一種經批准的臨床使用的方式，否則它只能作為品牌名稱而非仿製版本出售。因此，許多公司在完成安全性測試後，考慮到他們投入的研發資金，存在著一個很大的誘因，不一定要尋找新藥，而是尋找相同藥物的新用途，並不允許仿製版本進入市場。因此，基於這些OZMPIC相關化合物的額外用途，可能要到很久以後才會出現仿製OZMPIC。
是的，我想可能需要一段時間。我不知道專利的具體狀況，但我猜想在會有仿製版本之前還需要一些時間，但競爭將會激烈。因此，幾乎每一家主要製藥公司現在都有GLP-1相關的計劃。有些甚至非常令人興奮。這個領域的一般趨勢是所謂的GLP-1+，這意味著你使用的GLP-1受體激動劑，已經能讓你減去15%的體重，然後再添加其他成分以賦予其其他特性。
一種化合物是來自伊立利（Eli Lilly）的，不過我們還沒討論過的另一種藥物是Terzepotide，這種藥物對於糖尿病被稱為Mungaro，對於肥胖則稱為Zepbound，這其實是更好的藥物，幾乎所有人都認為它是比OZMPIC效果更佳的藥物，使人減重更多。因此，它大約能在一年內達到21%的體重減少。至少在可比較劑量下副作用更少。這似乎是因為這種Terzepotide藥物有兩個靶點，而不僅僅是一個。因此，雖然OZMPIC僅僅是GLP-1受體激動劑，但Terzepotide則是GLP-1和我們之前提到的另一種腸促激素GIP的雙重激動劑，而GIP的激動效果似乎在抗噁心方面也起了作用，以抵消GLP-1在背側腦幹造成的某些噁心感，這個噁心中樞裡面有GIP受體神經元，這使得你在抑制噁心的同時，可以進一步提高GLP-1的劑量，進而獲得更大的體重減少。
那麼，談到未來尚未出現但在接下來的幾年內會出現的事物。伊立利製造這種Terzepotide/Mungaro的公司，現在有一種三重激動劑正在進行三期臨床試驗。這是將三種激素結合在一顆藥丸中，包括GLP-1（這些藥物的共同特性）、GIP（抗噁心成分），以及胰高血糖素。胰高血糖素所作的是增加能量消耗，這是在學術上廣為人知的胰高血糖素效果。因此，你基本上是在減少攝取的食物，同時卻好像噁心的感覺不那麼厲害，而你的基礎燃燒的卡路里卻增加了，這種藥物的效果非常驚人。基本上，有一個二期試驗已經發表，人們在48週後減去了25%的體重，而且他們仍然在減少體重。因此，我們不知道最終的點在哪裡，也不知道最大值是多少。現在還有更大型、更長期的試驗正在進行，以弄清楚這些情況。但當你超過25%的體重減少時，你基本上就是在談論減肥手術，對吧？這目前是我們擁有的最佳方法，例如這些所謂的胃束帶手術。是的，去除一部分胃。去除一部分腸道。這實際上是藥物版本的減肥手術。
另一種我認為非常令人興奮的化合物是來自安進（Amgen），目前它只是代號，像是AMG-133。不過它與Terzepotide相似，在於它同時針對GLP-1和GIP，因此它也屬於雙靶標。不過與Terzepotide不同的是，它的這種安進化合物是抑制GIP受體。人們對此不理解的原因在於，無論是激活還是抑制這個受體都會讓你減少體重。
所以這仍然是一個謎，對於那裡發生的事情有很多爭論。但這個安進的化合物激活GIP受體，或者說抑制GIP受體的方式是這是一種抗體。因此，所有這些其他的東西都是肽，但這是一種更大的蛋白質，這是一種抗體。因為它是一種抗體，相比像semaglutide這樣的物質（其半衰期為七天），它的生存時間更長，所以它在血液中可以持續大約一個月。所以你給人們每月注射這種抗體，他們會顯著減輕體重。在這個初始試驗的結束時，他們停止了治療，人們保持了六個月的體重減輕。這很令人印象深刻。可能是因為這種抗體的持久效果，也可能是因為我們不知道的其他因素。因此，這只是兩個，有各種各樣的瘋狂事情正在發生。真的，我認為這引發了製藥界的一次興奮。基本上，這就像是一件事情，你知道，一旦你看到某些事情可以做到，突然改變了每個人的觀點。因此，現在，肥胖藥物的發現從十年前每個人都想避開的事情（因為有很多噩夢般的故事，關於那些最終被證明不安全的藥物），到現在每個人都對此十分投資。
是的，我記得在大學時，fen-fen的悲劇，那是一種減肥藥發布後出現了心臟問題，甚至有人開始死亡，所以將其撤回市場，然後這個領域基本上安靜了很長時間。
部分地將我們帶回大腦，部分地因為這與我們討論的有關ozempic和GLP-1直接相關。大腦中還有其他神經元能調節進食，還有其他肽參與食慾控制，而我會說，這些是一些小眾社區開始沉迷的，順便說一句，人們早在GLP-1類藥物獲得FDA批准之前就已經開始在一些小眾社區中使用了。這些社區不是我所屬的，但有時我會在這些社區中聽聽人們在使用什麼，現在這些社區中一個重要的話題是使用其他位於黑色素刺激激素通路中的肽。你提到包含黑色素皮質素受體的神經元。你能告訴我們這些神經元在缺乏藥理刺激的情況下做什麼，以及為什麼人們可能會使用這些藥物來刺激這些通路？我們並不是在推薦，然而，我確實認為，考慮到一些這些神經元也涉及性行為並且獲得FDA批准用於治療女性的低性欲功能，像這樣的事情，對於一些這些化合物的FDA批准，這些有趣的下丘腦神經元正開始獲得更多的關注，我預測基於它們在進食食慾和體重控制中的潛在參與，它們可能會在不久的未來變得更加重要。
alpha MSH，科學家如此稱呼你剛提到的激素，是POMC基因的產物。就像我們剛才談到的，胰高血糖素可以轉化成不同的物質。在一些細胞中，它被製造成胰高血糖素激素，而在其他細胞中則轉化為GLP-1。在POMC中，該基因可以轉化為不同的激素，其中之一是alpha MSH，這對於進食控制非常重要。因此，這些POMC神經元位於下丘腦的弓狀核中，正是我之前提到的那些AGRP神經元所在的區域，存在著這兩組對體重調節有相反效果的神經元。alpha MSH抑制食物攝入，而AGRP神經元則促進食物攝入。它們在這個受體上交匯，即黑色素皮質素-4受體，這對於體重調節很重要。因此，alpha MSH是一個激動劑，它激活該受體，而AGRP肽則是一個拮抗劑，它抑制它。
正如我之前提到的，有很多人類遺傳學的證據暗示了這條通路在體重調節中的作用。多年來，已經進行了許多努力將alpha MSH開發成藥物。但這非常困難。目前有一種藥物已獲批准，我想名字好像是set melanotide，這是一個MC-4受體激動劑。主要用於相對少數的人群，比如說在這條通路中有突變的人。它的使用並不廣泛，挑戰主要在於副作用。因此，這些藥物有時會導致血壓升高，部分原因是這條通路不僅控制食慾，還控制自主神經系統的激活。因此，從我們今天所談論的所有事情中，回顧一下。我談到了這個短期系統和長期系統、能量平衡和體重調節的控制，短期系統位於腦幹，長期系統位於下丘腦，長期系統包括瘦素、alpha MSH和AGRP。十五年前或二十年前我學習這些內容時，教條是只能通過操作長期系統來影響體重，因為對於腦幹中的短期系統進行的任何操作，動物都會進行補償。而且有一些著名的實驗，把CCK（這是一種與GLP-1相似的激素）注射到老鼠體內，每天多次注射，CCK被知道能減少餐量，確實會減少餐量，但老鼠從不會減輕體重，因為它們只是吃更多的餐來補償，並且通過吃更多的餐來進行完美的補償。
傳說就是這樣，這幾乎是不可能的，動物會始終進行補償，除非你擊中這個調節身體重量的設置點，也就是下丘腦，這是一個長期系統。但隨著藥品行業發現的東西，或許不應該讓人感到驚訝，但對於某些人來說可能是的，就是如果你在接收器上不斷施加作用，保持短期系統的運行，每天24小時、一周7天不停，那麼你就會減重，對吧？因此，僅僅依賴短期系統就足以造成體重調節。另一方面，長期系統像是α-MSH、AGRP神經元和POMC等這些東西，對藥品的目標化造成了挑戰，因為我們討論過的瘦素並沒有真正發揮作用。因此，我認為會出現，如你所提到的，對於考慮這另一條途徑的興趣回升，現在看到GLP-1成功案例後，我認為它可能出現的區域是在考慮它們的組合，也許是在不同的減重階段。因此，或許從科學上看，這會非常合乎邏輯，但我
這很有趣，金色拱門的這個概念只是神經科學裡人們談論多巴胺使用的一個話題，因此我現在開始在潛意識中談論金色拱門，儘管我已經幾十年沒有在麥當勞吃過東西了。In-N-Out 漢堡的味道更好，據我了解，來源可能也更好。我們不會詳細深入這些，但每個人都有自己的偏好。我認為這很有趣，因為我們在這裡討論的與高加工食品、包裝以及食品商品化的概念是相關的，也就是說，我們被某些食物吸引的原因不僅僅是我們期待的味道。這裡有很多背景。因此，我認為人們所做的一個重要區分是想要與喜歡之間的區分。我不知道你在之前的播客中是否談過這個問題。我在斯坦福大學的同事 Lemke 曾在播客中談到，多巴胺與想要有關，而不是享受，大多數情況下如此。是的，所以喜歡是主觀的，即在進食時的享樂快感，而想要僅僅是你所渴望的。這兩者可以經常分開。你可以想要一些東西，但是到頭來你卻並不真的享受它。我覺得生活中有很多事情都是這樣。確實如此。
因此，多巴胺在讓你渴望某些東西方面非常強大，但不一定讓你喜歡它。這是一個元素。還有另一個元素同樣重要，但研究相對較少，但我覺得更有趣，那就是你如何將與食物相關的感官線索，如味道、風味和氣味，與身體的後果相連結。這非常重要，因為我們是否喜歡或不喜歡特定食物或飲料，很大程度上取決於其攝入後的效果。舉例來說，你會開始喜歡某些含有卡路里的東西。因此，這是成年人吃蔬菜和其他兒童覺得噁心的美味食物的原因之一。儘管這些食物有點苦，但你通過經驗學會，吃這些使我感覺良好。即使在完全潛意識的層面上，也會發生一層學習。而且，這種現象當然也發生在咖啡、啤酒以及其他事物上。因此，有一種觀念認為這種緩慢的學習會發生。我為什麼說它緩慢，是因為你品嚐食物的時間與它實際進入腸道並釋放可能驅動這一現象的激素之間的時間是相當慢的，通常是在幾十分鐘之間。但是這是如何運作的卻不太清楚。人們曾有一種想法認為多巴胺可能會參與其中，但一直沒有受到太多關注。因此，我們著手調查多巴胺在這些後攝入反應中的角色，並大致繪製多巴胺系統的圖譜。多巴胺系統如何反應，而不是當你看到金色拱門時的反應，通常是進行過的實驗，而是當你直接將營養物質送入你的胃，或者在你口渴的時候直接將水送入胃中等等。我們觀察到有不同的人群的多巴胺神經元，調整以回應來自體內的信號。因此，有一些神經元會在胃和腸中有營養物質時作出反應。還有一些神經元會在口渴的老鼠血液再水合時作出反應，基本上就是當你滿足了口渴感時。我們展示了這種激活的目的，或至少是一個目的，就是讓你了解剛吃的東西的效果，基本上是建立味道與其攝入後效果之間的聯繫。攝入食物和液體後延遲的多巴胺信號強化了我剛剛吃的東西的風味以及這對我來說是有益的這一聯繫。那篇論文有一個有趣的地方，並不是我們最初預期的方向，就是對於食物，我想這是相當直觀的，食物有很多風味。你必須學習這些不同風味的含義。對於渴望，大家認為它稍微不那麼明顯，因為渴望不就是水嗎？你難道不是生來就知道水是什麼嗎？還有必要學習關於喝水的任何東西嗎？但這實際上是一個學習問題，部分原因是對於許多動物，可能是大多數動物，渴望與進食有關，而不是單純的飲水。我有一個我特別喜愛的研究，關於新西蘭的兔子。因此，並沒有很多人研究動物如何在野外獲取水分，因為誰會在乎呢？但這其實是挺有趣的。因此，在新西蘭，有一個巨大的兔子問題，因為它們是一種在1800年代被引入的侵入性害蟲，正在吞噬所有土地。因此，對於研究兔子以理解它們的生態系統有很多資金。而且因此，一組研究人員進行了一個實驗，他們在外面建造了一個大圍欄，裡面放了一群兔子。這些兔子不能逃跑，但它們擁有所有的自然食物，那是一個戶外區域。他們還放了一個水槽，這樣兔子就可以一直接觸到清水，並且他們能夠測量兔子飲水的量。他們基本上發現，在一年中的九個月份，兔子根本不喝水。它們飲水量為零，因為它們從食物中獲取所有水分。只有在冬季，當所有的綠色植物都變得枯萎而無法再從中獲取水分時，它們才會喝水。因此，這就是動物與我們對進食行為的思考方式之間非常不同的有趣方面。
但動物必須從食物中獲取水分這一事實引發了一個問題，那就是它們怎麼知道哪些食物能讓它們補充水分呢？
這大概是它們需要學習的，因為你無法僅根據食物的外觀，就能判斷出來。假如你沒有任何經驗，你怎麼可能說：「哦，這是某種水分豐富的食物，當我口渴時這會讓我補充水分，而這一種則不會。」因此，主導這個項目的研究生詹姆斯基本上是通過給老鼠不同的液體，然後測量多巴胺的反應來進行研究。他顯示，在老鼠喝下這些液體後，多巴胺的反應是延遲的，這與血液的補水有關。當血液被補水時，很多多巴胺神經元會被強烈激活。他假設這可能是一種信號，這種多巴胺神經元的延遲激活，讓野生動物能夠學到「我剛吃的食物是可以補水的。」因此，他做了一個實驗，基本上是給他們兩種不同的味道，模仿兩種不同食物的味道，其中一種是能補水的，而另一種則不能。由於他是將水直接注入老鼠的胃中，動物們無法分辨出來。他顯示這些多巴胺神經元對他們學習這種關聯至關重要。所以這就是這個故事。我喜歡它，告訴你為什麼。當我還在大學的時候，由於某些我不記得的原因，我決定進行一個自我實驗，吃一餐水分含量相對較低的食物，比如一塊肉或一些奶酪，知道有些人稱這為生酮餐，但我並不是在吃生酮飲食。我甚至不認為在那時我知道什麼是生酮飲食。接著，下一餐我會吃沙拉和一些水果。然後我會來回變換，通常我每天只吃兩到三次。你知道，總共一天也只有那麼多小時。我發現這樣的飲食讓我感到非常飽足，我覺得我感覺很好，我能想像出各種不同的原因。而且你可能還記得，在90年代推廣的那種飲食理論，人們分開吃碳水化合物或蛋白質，某種程度上這樣的說法也挺奇怪的。當我提到這一點時，我確定會在評論區受到攻擊。這可能不是奇怪，我相信這有某種酶的基礎，解釋為什麼那樣的飲食會有效。如果你喜歡那種方式，隨便你。我對此並沒有特別的看法。但我注意到的一件事是，水分含量低的膳食，無論是因為食物類型的緣故，還是因為它們本身並不是稀釋的，吃這些食物的味覺體驗與吃像大沙拉或類似食物的感覺是不同的。無論如何，我不再這樣做了。我只是停止了，但這是一個有趣的實驗。我認為這是有效率的，因為那時我作為學生的經濟能力非常有限。一般來說，水果和蔬菜的價格通常低於肉類等東西。因此，認真來說，你覺得人類在食物的水分含量下，過量進食或吃得過少的程度是什麼呢？這是一個有趣的問題。你知道，有這樣的建議，如果你感到饑餓，首先喝點東西，喝些水，看看自己是否還覺得餓。這個想法是，或許人類不總是能夠準確感知自己的身體需求，並且有時我們會感到混淆，當我們口渴時反而感到饑餓，當我們餓時卻又感到口渴。有一些證據可以支持這個說法。我會說，在大多數現代生活中，這大概不是一個巨大影響，但這是一個有趣的觀點。這將我們引入口渴的主題，這是你們實驗室廣泛研究的主題，以及滲透壓、鹽攝取等問題。從大體上來看，這些東西是如何聯繫起來的？這意味著，是否有情況是我們真正需要鹽，但最終卻吃了一堆帕馬森奶酪？昨天我被我的團隊調侃，因為有時候我在路上，不喜歡大多數機場和其他地方的食物，所以我會帶一塊好的帕馬森奶酪。我會撕下一片來吃。我可能會有半根黃瓜和一罐，不是罐頭金槍魚，但有這些美味的、在橄欖油中的瓶裝金槍魚。那味道真的很好。這不是罐頭金槍魚。這非常好。在大多數情況下，我寧願吃這些東西直到我能吃到一頓體面的飯，而不是吃飛機上面前的那些食物。我被調侃了，但我注意到，比如有時我吃奶酪，我會想，「哦，其實我真正想要的是鹽。」我真的想要鹽。我今天喝了很多咖啡，也喝了幾杯水。也許我只是渴望鹽，而我感到困惑，過量攝入了這塊奶酪，而實際上我想要的是鹽。你提到我們對於自己所需的理解相當粗略，並且通常在食物組合的情況下我們會過量攝取，鹽、水，還有我們就稱之為卡路里吧，我們在生物層面上是如何準確或不準確地追求這些的？好吧。 我正在回答艱難的問題。我知道。感覺這好像是我的資格考試示例。控制鹽的食慾、水的渴望和卡路里的飢餓，這些都涉及到不同的腦區，主要是不同的神經元，來自身體的不同信號。一般來說，飢餓和口渴是相對獨立的。我會說，飢餓和口渴互動的情況出現在脫水厭食症等現象中。
這是一個觀點：如果我給你一些乾燥的食物，但不給你水，你會吃得少，因為基本上你會脫水，然後你會決定要保持液體平衡，即使我吃得更少的卡路里。我們優先考慮水分攝取。是的，你到某個時候會這樣做。生存的層面。某個時刻你會優先考慮水分。這與長期飲水的概念也有關。許多動物，包括人類，在進食時大多喝水，因為基本上你想抵消食物中的滲透質。然而，對於鈉平衡和口渴來說，想喝水的渴望和對鹽的渴望是緊密相連的，因為這兩個系統的目的是保持血液的組成在正確的濃度。你想擁有正確的血漿滲透濃度，簡單來說，這就是所有鹽的總濃度。雖然這比這更複雜，但並不重要。你還需要專門保持鈉濃度在正確的水平。這兩者之間有非常強大的內在機制。我認為口渴對人來說非常直觀。你會脫水。你失去水分。你會感到口渴。我們現在知道大腦的幾個區域中有一小組神經元控制這一點。它們的運作方式是包含滲透傳感器。這些神經元是血液滲透濃度的傳感器，當血液滲透濃度過高時它們會被激活。這是一個極為敏感的系統，因此你可以感知到血液滲透濃度增加1%所帶來的口渴感，這是相當驚人的。這就是維持鹽平衡的關鍵。確實如此。當血液滲透濃度增加到10%時，你會感到極度不適，而20%時則需要住院。假設不小心喝了一小口海水，這是極其令人厭惡的。你會立刻想喝一些不含鹽的水，乾淨的水。我必須強調，液體恆定系統和水恆定系統有兩個組成部分。一個是這種喝水的渴望，但另一方面，當然還有腎臟。喝鹽水不會讓你陷入非常糟糕的情況的原因在於你的腎臟會過濾出大量的鹽，並導致你只是排尿，然後你就會沒事。這兩者是平衡運作的。腎臟控制著有多少鹽被重新吸收到血液中，而渴望的這種口渴感，則是讓你在各個間隔時間內補充水分到血液中。發現這個口渴電路的實驗令人驚奇。這位名叫班克·安德森的人在1950年代進行研究，他有一個假設，認為大腦中有一個滲透傳感器，我想當然有一些證據可以表明這一點，但在當時數據並沒有強力支持。他給這些山羊注入少量的鹽到大腦的各個地方，推測如果有滲透傳感器，那我就瘋了。我不是笑著想，因為我同情那幾隻山羊，我也同情所有參與那個實驗的人，但這真是個瘋狂的實驗，直接把鹽放進大腦裡？高濃度的鹽水溶液。是的。結果他發現在下丘腦附近有一個小區域，如果你在該區域注入鹽，那些山羊會在五分鐘內喝下大約8公升的水，真是瘋狂，對嗎？然後他推理，這必須就是滲透傳感器。然後他回去刺激那些神經元，結果也是一樣，那隻山羊喝得像瘋了一樣。因此我們現在知道，在下丘腦周圍有幾個小區域，其中一個叫做旁喉腺，另一個叫做，不過它們的名稱其實不重要，但基本上它們都有這些滲透傳感器。液體平衡調節的一個有趣之處在於，你面對的一些挑戰與我們剛才談到的食物攝取調節相同，即你有這種行為，這種攝取行為導致身體的補充，但存在這些延遲，對吧？所以如果你口渴並且喝了一杯水，水被吸收到血液中、血液被再水化，以及班克·安德森在你大腦中發現的這些滲透傳感器感知到這一點並回到正常活動，可能需要20到30分鐘的時間。但當然，如果你曾經有喝水的經驗，你知道你可以在幾分鐘內解除口渴，對吧？所以這是如何在幾秒鐘內工作的？因此，我們早期在我的實驗室中進行的另一個實驗就是提出這個問題，基本上是首次記錄班克發現的那些神經元的活動，他把鹽放入山羊的實驗。我們回到這些神經元，現在是在小鼠身上，小鼠有相同的神經元，你也有相同的神經元，並在口渴的小鼠喝水時記錄它們的活動，並研究會發生什麼。我們看到的是，這些神經元並不等到血液再水化之後再行動。它們也不會像AGRP神經元那樣，不會查看水看他們將喝多少水。但相反地，他們從口腔獲得信號，每當口腔舔水時，他們的活動就會稍微下降。因此，他們以這種方式跟踪經過口腔的水量。他們還獲得來自血液的信號，傳遞血液的滲透濃度，然後將這兩者進行比較。基本上，當小鼠喝了足夠的水以預測血液滲透濃度將返回正常時，這隻小鼠就停止喝水。真是美妙。是的。這簡直美妙。這不可思議。
大腦似乎在以很高的準確度預測一個人需要喝多少水，將其與在口渴狀態下攝取清潔水的愉悅感聯繫起來，這是為了在20分鐘內調整血液的滲透壓。
沒錯。我是說，這種情況令我感到非常高興，因為這意味著大腦作為一個預測器官是如此準確。這也解釋了你可能從日常經驗中注意到的一些有趣的口渴現象。舉例來說，僅僅是讓口腔降溫就能緩解口渴，對吧？如果你在醫院裡不被允許喝任何液體，他們就會給你冰塊讓你吮吸，以緩解口渴。那為什麼會這樣呢？一種想法是，因為水的溫度通常低於你身體的溫度，水流經口腔的感覺總是會使口腔變冷。因此，你學會了，或者這可能是與生俱來的，口腔的降溫就意味著我將要得到補水。
這裡提到的克里斯是克里斯·齊默曼，一名研究生，他做了一個實驗，錄製了這些口渴神經元，只是在小鼠的舌頭上放了一塊冷金屬。當你這樣做時，可以看到這些口渴神經元的活動減少，然後你移走冷金屬時，它們又回升。真是令人驚奇。
這些日常經驗中的一些奇特現象都是與系統如何進化以預測身體會發生什麼有關。我是說，當一個人非常口渴時，喝到真正好的、清澈的、冷的水的感受，沒有什麼能與之相比。當我在聖地亞哥的實驗室時，我曾經帶我的狗去帕洛馬山。有一天，我犯了一個嚴重的錯誤，他是一只鬥牛犬和獒犬的混種。它們很容易過熱，而那天的氣溫比我們預想的要高很多。結果我們沒有帶夠水，實際上對他來說是一個危險的情況。最後我們安全到達山腳，謝天謝地，他還活著，然後遇到了一個水泵，據說是泉水，出來的水特別冷，而他看上去重新充滿了生命。我在知道他重新充滿生命的同時，也重新充滿了生命，這與飢餓時吃食物所帶來的獎勵感截然不同。
沒錯。在明顯缺水的狀況下，對水的基本需求無與倫比。它的美味在某種程度上是食物無法比擬的。我想對此說幾句話。你所提到的飢餓與口渴之間的區別非常有趣。當你刺激這些讓動物口渴的神經元時，小鼠會非常反感。它們會不惜一切代價來避免某些人為地讓它們口渴的事情。所以我們可以人為刺激這些神經元，創造一種虛擬的口渴狀態。它們會不斷按杠桿來讓這一切停下來。而我之前提到的控制飢餓的神經元AGRP則不太在乎。它們不會為了關掉這些神經元而做出太多行為。這就引出了問題：那麼，為什麼當你刺激飢餓神經元時，動物會吃東西呢？我們認為飢餓神經元刺激的主要作用是讓食物本身變得更加吸引人。它使得食物更美味，更具吸引力動機，就像一塊磁鐵一樣。它讓進食的體驗更加愉悅。但它本身並不是那種最不愉快的狀態。至少小鼠不願意為此做出太多反應。而對於口渴，我認為缺水的感覺確實是非常不愉快的。動物只是想避免這一點。因此，我認為這種區別很真實。我認為飢餓和口渴有兩種不同的動機機制。飢餓主要關乎食物的獎勵，而口渴主要是關於這種不愉快感的消除。
沒錯。而且你有篇論文，我本來想詢問你。這篇論文的標題是《前腦口渴迴路通過負增強驅動飲水》。我猜你那篇論文正好闡釋了你剛才提到的觀點。那是前腦迴路。那麼這是不是意味著在這方面有某種學習和認知的元素？還是我們大體上是在談論前腦的某些部分，例如下丘腦，它位於前腦中？
這很有趣。無論出於何種原因，口渴的迴路主要位於前腦。所以我們之前提到的NTS和後區域對飢餓和來自腸道的信號非常重要，而後區域是一種迴圈腦器官，意味著它位於血腦屏障之外。大腦中只有幾個這樣的器官。控制口渴的神經元位於前腦的兩個迴圈腦器官中。一個叫做下底腦器官，另一個叫做OVLT，不過那只是縮寫而已。但為什麼它進化到在前腦中有口渴神經元，而感知營養的神經元更多位於後腦，這一點還不是很清楚。所以肯定有學習的元素，但這些神經元也只是直接感知血液，並感知血液中鹽的濃度變化，以及促進口渴的荷爾蒙，如血管收縮素。
可以根據我們所聽到的內容顯著調整。而這也延伸到一些在我看來甚至更有趣的領域，譬如說，如果人們被告知某一頓餐點包含一小塊魚、一份蔬菜和一份碳水化合物，雖然這頓餐的卡路里可能略少於他們通常在一餐中所吃的食物，但如果他們被告知這是一頓富有營養的餐點，這對他們有益，那麼僅僅這個知識就可以提升飽足感、改善對這頓餐的感受，甚至我相信，我需要再確認一下，但據我記憶，對於這頓餐的美味感受也會提高。因此，人類對於食物的描述非常敏感，不論是與milkshake實驗中的不準確描述，或是準確的食物描述，這意味著這些描述會影響我們的感知，讓我們判斷某樣東西是否對我們有益、味道是否好，以及是否會導致更多或更少的飽足感。考慮到肥胖危機，這是很重要的，更不用說這些即將推出的藥物，人們常常把節食與剝奪和痛苦聯繫在一起。但是如果他們理解到某些食物是有營養的，這至少可以部分緩解卡路里限制帶來的一些痛苦。你對此有什麼看法？
是的。我一直在談論的一件事是這些神經迴路是具有預測性的。它們在進行預測，試圖估計未來會發生什麼。我談到過這些AGRP飢餓神經元，它們如何能夠看到食物，或者收到有關食物的氣味和外觀的輸入，從而預測老鼠將會吃多少卡路里。但我是說，這是老鼠對吧？這一切都是基於老鼠的。老鼠的神經元數量比你這個人少一千倍。所以人類大腦的計算能力用來進行這種預測是遙不可及的，與這些老鼠相比，差異非常巨大。而這些老鼠已經能做出驚人的事情。因此，當你思考人類大腦在預測傳統狀態變化方面的能力，以及所提供的信息如何改變預期的生理結果時，我是說，你是對的。這是一個非常難以研究的元素，因為這發生在人的大腦中，我們無法進行這樣的實驗。但我相信這是非常重要的。我之前提到過一些關於風味與營養條件的實驗。這些實驗的基本原理是，動物學會消費某種風味，因為它會與後來的營養成分關聯起來，這是如何學會消費苦味蔬菜的模型，因為這些蔬菜對你有好處，還能提供營養。因此，人們也對這些實驗進行過研究，這在人體上也是有效的。但他們發現這對於你告訴人類關於他們將要消費的東西的內容是非常敏感的。如果你放置了營養標籤，顯示不同的卡路里數量，那麼他們基本上會調整他們的預期，然後什麼都不會發生。因此，它真的必須非常敏感於你在實驗之前給他們的資訊。我認為這是一個這種情況的例子。
在沒有壓力要求下如何進行飲食，你對食物的知識如何影響你？我喜歡假設你可以坐下來吃一頓餐，而不必太多考慮你的AGRP神經元或其他那些。但鑑於你在這方面有深厚的知識，它是否影響了你對食物渴望的看法，或你身邊其他人的餵食行為，這些又是什麼樣的？知識如何影響了你的飲食行為？
好吧，我在吃東西的時候試圖不去思考太多我的AGRP神經元，因為我認為這種電路是如此複雜，而我們剛開始了解發生了什麼。因此在這個階段我不會使用這種信息，我們只是開始進行要求性的討論。但我認為從生理學和神經科學中有一套基本的建議來自於一些非常簡單的事情。你可能之前在播客上與人談過，這些是塑造你飲食以更健康的方式、限制食物攝入的一些建議。首先，我們已經討論過限制食用超加工食品，增加全食物的攝入，由於許多不同的原因，因為它們更具飽足感，因為它們不會有這種工程化的美味感導致你過量進食。另一個很重要的方面，你一定和一些嘉賓談過的是蛋白質攝入，確保你獲得足夠的蛋白質，因為存在著蛋白質利用的概念。因此如果你不攝入最低量的蛋白質，這將導致你吃更多的卡路里來達到那一最低的蛋白質量。此外，還有因為蛋白質更具飽足感，以及因為食物的熱效應，這意味著你代謝蛋白質所燃燒的卡路里比糖或脂肪更多。
在用餐過程中的液體消耗呢？我曾聽人說過，我們不應該攝入太多液體，因為這會稀釋消化食物的酶。我聽到其他人說這完全是迷思。我想這是一個迷思，因為我認為喝水，人類的確無法完全區分是餓還是渴，因此喝水可以確保你不會因為口渴而進食，也不存在稀釋問題。我認為稀釋並不是問題，儘管水提供的擴張信號有限，但胃和腸道的擴張是你終止進食的重要方式之一，因此從喝水中獲得的擴張感在某種程度上是存在的。
對不起，我說得太快了，這很有趣，因為我沒有意識到液體消耗僅提供有限的膨脹信號。不是液體，而是水，因此其想法是你可以用液體填滿胃，但液體從胃中排空的速度取決於它們的卡路里含量。所以基本上如果你喝水，它很快就會排空到你的腸道中，然後進入你的腸道，逐漸被吸收。如果你喝的是像一杯橙汁的東西，它的排空速度就會慢得多，如果你喝的東西真的脂肪含量很高、卡路里很高的話，排空的速度會極其緩慢，持續數小時，這是因為腸道有一個負反饋循環來控制胃排空。所以當這些第一批營養物質離開你的胃並進入你的腸道時，會產生一些激素，然後回到胃，減緩胃排空的速度。這樣做的目的在於，你不想讓營養物質進入腸道太快。這真的很不安全。感覺非常不愉快，你的腸道只能如此快速地代謝營養物質，所以如果存在卡路里，那麼它會大幅減慢胃的排空，但水卻會很快通過。真是一個美麗的系統。每個環節都有調節，從下丘腦、腦幹到腸道，排空速度則是基於水和橙汁之間的差異，這太了不起了。這也是我認為很難超越這個系統的原因之一，因為這些神經元根據食物的外觀和氣味做出預測，但腸道卻在做自己的計算並傳遞該信息。因此，在每一步都有這些檢查，基本上是在確認你第一次所想的實際上是發生了什麼，因此這是有道理的，因為這對於這些恆定系統的生存至關重要，因此是大量自然選擇的產物。我認為這至少部分解釋了為什麼像GLP1這樣的肽激素需要增加千倍，才能看到顯著且持久的體重變化，因為這個系統是受到強烈調節的。確實。確實。超越恆定狀態是很難的，而安全地超越它則更難，但聽起來你對現在所謂的抗肥胖藥物的整個領域還是相對樂觀的。我非常樂觀。我是說，看看，我覺得在這個階段，這些GLP1藥物已經取得了如此多的進展，令人難以置信的體重減輕，意想不到的健康益處，就我們所能看到的來說真的很安全。我是說，總有可能出現一些新副作用，但這些藥物已經在數百萬人身上使用過，而且使用已經很長一段時間了，目前似乎沒有任何問題出現。因此，我非常樂觀，我認為更重要的是，現在製藥行業重新振興，來調查這個問題。在五年內人們會有很多不同的選擇。它不會僅僅是ozempic或injaro。會有五種、十種不同的藥物可以選擇，它們有稍微不同的副作用概況、稍微不同的療效，或許用於稍微不同的新陳代謝條件的人。因此，真的會有一整套的藥物可以調整你的生理和飢餓感。這與對基本生物學的理解是如此一致，真是太神奇了。而這是我絕佳的機會，讓我能夠清楚地表達我心中的想法，以及所有聽眾和觀眾心中的想法，就是非常感謝您這個絕對全貌且異常清晰的對於飲食、口渴和鹽分調節的解釋，以及這些在每個人的心中、每個人都在聽說的新藥物。我今天學到了很多。我知道其他人也學到了很多。您經營著一個令人難以置信的實驗室。我已經長時間追蹤您的職業生涯。每篇論文都是壯觀的，您所在的領域競爭非常激烈，您在我們對這些重要過程的理解中做出了巨大貢獻。我不僅僅是出於形式這樣說，我知道這是真的，因為我們來自同一個領域，已經認識很長一段時間，並且對您的工作非常熟悉。今天能夠向您學習真是一種特權和禮物，我知道每個人都有同樣的感受。因此，感謝您在繁忙的研究日程和生活中其他重要範疇中抽出時間來這裡教育我們所有人。我學到了很多基本且實用的知識，我知道其他人也學到了很多。非常感謝您。謝謝。這實在是太有趣了。我很高興我們有機會這樣做。我們談論了一些我最喜歡的話題。因此，與另一位神經科學家一起討論這些事情真是太棒了。對。好吧，請再回來。與此同時，感謝您所做的一切。好吧，謝謝。關於今天與扎卡里·奈特博士的討論，想了解更多他的研究或支持他實驗室的工作，請參見節目說明中的連結。如果您從這個播客中獲得了學習或享受，請訂閱我們的YouTube頻道。您也可以在Spotify和Apple上訂閱播客，點擊跟隨按鈕。這是一種出色的零成本方式來支持我們。此外，在Spotify和Apple上，您可以為我們留下高達五顆星的評論。請也查看在今天節目開始和期間提到的贊助商。這是支持這個播客的最佳方式。如果您有問題或評論，或對於播客或您希望我考慮的話題或嘉賓有任何建議，請在YouTube的評論區中留言。我會閱讀所有評論。如果您還沒有在社交媒體上關注我，我在所有社交媒體平台上都是Huberman Lab。
所以這就是 Instagram、前身為 Twitter 的 X、Threads、Facebook 和 LinkedIn。在這些平台上，我探討科學及相關工具，這些內容有些與 Huberman Lab 播客的內容重疊，但大部分卻與 Huberman Lab 播客的內容有所不同。所以再次強調，請在所有社交媒體平台上查找 Huberman Lab。如果你還沒有訂閱我們的神經網路通訊，這是一份每月零成本的通訊，包括播客摘要以及我們所稱的協議的簡短一到三頁 PDF。這些協議涵蓋從學習和神經可塑性到多巴胺調節，再到改善你的睡眠。我們還有一個基礎健身協議，其中詳細介紹了心血管訓練和抗阻訓練的計劃，內容非常詳細。而所有這些都是完全免費的。你只需前往 HubermanLab.com，點擊菜單標籤，向下滾動到通訊並輸入你的電子郵件。我想指出，我們不會與任何人分享你的電子郵件。再次感謝你參加今天與 Dr. Zachary Knight 的討論，最後但同樣重要的是，感謝你對科學的興趣。
我是Andrew Huberman，斯坦福大學醫學院的神經生物學與眼科教授。
今天的嘉賓是Zachary Knight博士。
Zachary Knight博士是加州大學舊金山分校的生理學教授，也是霍華德·休斯醫學研究所的研究員。
對於不太了解的人來說，霍華德·休斯醫學研究所的研究員是在一個極具競爭力的候選人池中選出來的，並且必須每五年左右續約，以保持他們的研究員身份，這使他們在研究科學家中屬於最精英的類別。
他的實驗室專注於穩態，特別是驅動我們的飢餓感、渴望感以及控制體溫調節的機制，這是指維持體溫在特定安全範圍內的能力。
今天，我們主要關注飢餓。
Zachary Knight博士解釋了食物渴求的生物機制，消費食物的過程，甚至你可能不相信，在你進食的第一口之前，腦內有神經迴路實際上決定了你可能會吃多少。
他解釋了飽足感的生物機制，也就是對特定食物或食物組的感受已經足夠的狀態。
Knight博士還解釋了多巴胺在食物渴求和攝取中的作用，這點我相信每個人都會感到非常驚訝，因為它與大多數人對多巴胺在飲食和其他渴求方面作用的理解相悖。
今天的討論還深入探討了GLP-1（胰高血糖素樣肽）和新型藥物類別，如ozempic、mongero及其他相關化合物，這些藥物目前已廣泛用於減少體重。
Knight博士解釋了GLP-1的首次發現，以及這些藥物是如何開發出來的、它們的工作原理，以及最重要的原因、為什麼它們可行，並且這將導致所謂的下一代飲食藥物或治療肥胖、糖尿病和相關疾病的藥物。
我們還討論了口渴以及水的攝取與食物攝取之間的密切關係，並談及了鈉攝取、水攝取與食物攝取之間的關係。
在今天的對話結束時，您已經學到了有關現代對飢餓、口渴和鈉攝取的理解，包括這類新型藥物如ozempic及相關化合物，所有這些都是來自於一位真正世界級的研究者，專注於飢餓、口渴和體溫調節的研究。
在您開始之前，我想強調這個播客與我在斯坦福的教學和研究角色是分開的。
然而，這是我希望以零成本向大眾提供有關科學及科學相關工具信息的一部分努力。
為了保持這一主題，我想感謝今天播客的贊助商。
我們的第一位贊助商是BetterHelp。
BetterHelp提供專業的線上治療，與持牌治療師進行，完全在線上進行。
我每週做治療已經超過30年。
起初，我沒有選擇，這是允許我留在高中的條件，但我很快意識到治療對我們整體健康是極其重要的一部分。
事實上，我認為定期接受治療的重要性跟進行定期的心血管運動和抗阻訓練一樣，這些我每週都會做。
現在，優秀的治療所能提供的基本有三個方面。
首先，這需要你與治療師建立良好的關係，找一個你可以信任並且能夠真心交談的人。
當然，優秀的治療師會支持你朝向那些能讓你生活更美好的方向前進。
第三，這是人們經常忽略的一點，專家的治療師能夠提供一些實際上對你來說不明顯的有用見解。
有了BetterHelp，他們能讓你很簡單地找到具備這三個基本且高效組件的治療師。
如果你想試試BetterHelp，你可以前往betterhelp.com/huberman，獲得你的第一個月10%的折扣。
再一次，這是betterhelp.com/huberman。
今天的節目還由八睡公司贊助。
八睡公司製造具有冷卻、加熱及睡眠追踪能力的智能床墊套。
我曾多次在這個播客中提到，我們每晚都需要獲得足夠的高品質睡眠的重要性。
確保良好睡眠的最佳方法之一是控制睡眠環境的溫度。
這是因為要進入並保持深入睡眠，你的體溫實際上需要下降約一到三度。
而要醒來時感到清新與充滿活力，你的體溫則需要上升約一到三度。
八睡讓你在晚上開始、中間和結束時輕鬆控制床墊套的溫度。我已經在八睡床墊上睡了超過三年，它徹底改善了我的睡眠。
八睡最近推出了他們新一代的Pod4 Ultra床墊套。
Pod4 Ultra擁有改進的冷卻和加熱能力，更高的睡眠追踪精度，並且還具備打鼾檢測，能夠自動提升你的頭部幾度，以改善氣流並停止你的打鼾。
如果你想試試八睡床墊套，你可以前往8sleep.com/huberman，節省350美元的Pod4 Ultra。
八睡目前向美國、加拿大、英國、部分歐盟國家及澳大利亞發貨。
再次強調，這是8sleep.com/huberman。
今天的節目由 Waking Up 贊助。
Waking Up 是一款冥想應用程式，提供數百個引導冥想方案、正念訓練、瑜伽 nidra 課程等等。
我在大約 15 歲時開始練習冥想，這對我的生活產生了深遠的影響。
至今已經有成千上萬的高質量同行評審研究強調了正念冥想在改善我們的專注力、管理壓力和焦慮、改善情緒等方面的有效性。
近年來，我開始使用 Waking Up 應用程式進行冥想，因為我發現這是一個很棒的資源，讓我能夠真正保持冥想的持續性。
許多人開始冥想練習並體驗到一些好處，但很多人也面臨著持續進行該練習的挑戰。
我和許多其他人喜愛 Waking Up 應用程式的原因是它擁有大量不同的冥想選擇，這些冥想的持續時間各異，使得你能夠輕鬆維持冥想練習，無論是在新穎性方面。
你永遠不會對這些冥想感到厭倦。你總是有新的東西可以探索，以及了解自己和冥想效果的最新認識，即使你每天只有兩到三分鐘來進行冥想，你也總能將冥想融入你的日程中。
我也非常喜歡做約 10 到 20 分鐘的瑜伽 nidra，或者有時被稱為非睡眠深度休息，因為這是一種恢復精神和體力的好方法，而不會像一些人從傳統小憩中醒來那樣感到疲憊。
如果你想試用 Waking Up 應用程式，請訪問 wakingup.com/huberman，您可以獲得 30 天的免費試用。
再次重申，請訪問 wakingup.com/huberman 以訪問免費 30 天試用。
接下來是我與扎克瑞·奈特博士的對話。
扎克瑞·奈特博士，歡迎您。
很高興來到這裡。
今天，我們將討論饑餓、食慾、口渴和其他動機行為、多巴胺的作用、迷走神經。
這些都是很多人目前聽到的術語和主題，而且引起了大量興趣。
為了讓我們循序漸進，您能否描述一下當我們感到饑餓、決定吃什麼，然後決定自己吃飽了的過程中，腦中和/或身體中發生了什麼？
我想大多數人都假設「好吧，我的胃飽了」，我們會這麼說。「我吃夠了」，或者因為其他原因自我調節，比如卡路里限制或監控等等。
在大腦中，電路的運作情況如何？您對這個過程的普遍性有什麼樣的發現，而這個過程有時又是如何在不同的人之間產生差異的？
好吧，有很多內容我會盡量拆解。
我可以提醒一些細微之處。
換句話說，作為一名生物學家和神經科學家，您是如何看待我們所稱的饑餓和進食這一現象的？
絕對可以。
非常高層次的來說，可以這樣思考大腦對食物攝取的調節：大腦有兩個系統，一個是短期系統，另一個是長期系統，這兩個系統主要位於不同的大腦部位，運作時間尺度不同，一個是以餐食為時間尺度，大約 10、20 分鐘，而另一個則是以周、月和年為時間尺度，並跟踪體內脂肪水平。
這兩個系統相互作用，使得我們的短期進食行為主要與我們的長期能量需求相匹配。
我認為，最開始確立這一理念的實驗是哈維·格里爾（Harvey Grill）在大約 50 年前進行的一項偉大實驗，被稱為去腦鼠（de-cerebrate rat）。
他所做的就是在老鼠的大腦上切下一刀，將腦幹，即大腦的最後部分，與整個前腦分離，基本上去掉了老鼠大腦的 80％，創造出了僅擁有腦幹的「僵屍鼠」，並提出問題：「這些老鼠仍然能做些什麼？」
你可以想象，它們不能做很多事情，對吧？因為它們基本上失去了大部分的大腦，但他發現這些老鼠仍然能調節進食的量，並且我們在這裡的措辭要謹慎，因為這一餐的運作方式是，你必須實際將食物放進它們的嘴裡，然後它們會在你放食物的時候吞下去，但最終在某一點它們會開始吐出食物，這基本上是它們已經在某種意義上感到滿足的指標，而它們使用的是剩下的腦幹，能夠感知來自腸胃的信號，並驅動一餐的終止。
他還進行了其他實驗，顯示許多來自腸道的信號如腸道的擴張、對食物攝入反應的激素如CCK，即使這些去腦鼠只有腦幹。如果你以適當的方式注射這些信號或操控腸道，能夠改變老鼠進食的量。
那麼，這隻老鼠在沒有前腦的情況下能做什麼呢？
它無法響應長期的能量需求變化，意思是如果你使老鼠禁食幾天後，開始把食物放進它的嘴裡，它的進食量不會改變，基本上它不會像你禁食幾天後再進食那樣吃更多。
這個實驗以及其他事件引發了這樣一個觀點：在腦幹及大腦最後部位，有神經神經迴路控制著一餐的進行，並在十分鐘或二十分鐘的時間尺度內決定一餐何時結束；而在前腦，主要是在下視丘，則存在著神經迴路，追蹤我的總能量儲備水平、我的體脂肪水平等，這些指標會隨著時間的變化而波動，例如在禁食的幾天內。這些前腦中心會反饋並與腦幹進行交流，調節那些控制餐量的腦幹迴路，以便在這兩個時間尺度之間達成某種匹配。
這就是我對控制進食的神經迴路的最基本理解。當然，在這之下還有許多其他的過程，非常有趣。你提到體脂肪並且大腦似乎在追蹤體脂肪的量。這引起了我的注意，因為雖然這完全合情合理，但我想知道如果我們知道機制的話，這是如何實現的？
第二個問題是為什麼是體脂肪，而不是體脂肪和肌肉質量，或者體脂肪和整體體重。體脂肪與大腦之間傳遞了什麼信號，使大腦能夠追蹤體脂肪，你認為為什麼體脂肪是關鍵信號？我意識到它代表了一種能量儲備，但當然身體狀態還有其他重要的指標。
是的，身體狀態中確實存在其他重要的因素，生理學上也有許多其他方面的調節，除了體脂肪。然而，體脂肪是獨特的，因為它代表著這種能量儲備。因此，調節進食行為的神經迴路在某些方面非常獨特，因為它有能量儲備。我們的實驗室也研究口渴和喝水，而你在身體內並沒有水的儲備，這對其他幾乎所有其他事情都是如此。然而，對於脂肪來說，我們擁有能量儲備，因此大腦了解剩餘的量是非常重要的，然後調整行為以便知道何時緊急需要進食下一餐。
因此，可以認為，體脂肪水平的主要信號是瘦素。這是一種荷爾蒙。它在1994年被發現並克隆，實際上是由我的博士後指導教師、洛克菲勒大學的科學家杰夫·弗里德曼所發現的，儘管它的歷史在1994年之前就已經存在。關於瘦素的故事是，在緬因州有一個叫做Jackson Labs的機構，自20世紀20年代以來，一直在飼養老鼠並基本上向研究生理學和行為的學者銷售它們。因此，他們繁殖了成千上萬的老鼠，這是一個向科學界分發老鼠的非營利組織。在某個時候的1950年代，由於繁殖數量太多，他們自然會遇到一些自發突變，出現了一些極度肥胖的突變老鼠，像是他們見過的最肥的老鼠。這些老鼠不斷進食，體型巨大，約是正常老鼠的三倍，全部都是脂肪。它們就是這些巨大的肥胖老鼠。
他們遇到了幾個不同的突變品系，所有這些品系都有相同的表型，因為它們都是極度肥胖、極度食量大，但他們在1950年代就能夠辨識出這些突變位於不同的染色體上。當時他們對該如何識別基因一無所知，那只是科學小說，但他們知道這些突變位於不同的染色體上。因此，他們給其中一個肥胖的鼠系命名為”obese”，另一個則命名為”diabetes”，但基本上它們是相同的。隨著人們長期以來對這些老鼠的疑問，Jackson Labs的科學家道格·科爾曼（Doug Coleman）提出了一個想法，如果我們做一個實驗，把這兩個不同品系的肥胖老鼠的循環系統連接起來，測試一下是否會有一種循環因子、一種荷爾蒙是由其中一個品系產生的，來控制食慾，因為在那時，胰島素和胰高血糖素已經為人所知，某些參與代謝的荷爾蒙已經被發現，因此邏輯上可以推測出可能還有其他荷爾蒙調節體脂肪水平。
他們發現了不同凡響的成果，當你把肥胖品系連接到DB品系時，基本上相互連接了它們的循環系統，因此荷爾蒙會在兩者之間傳遞。OB鼠，這一品系顯著減肥。事實上，幾周內，它看起來就像一隻正常的老鼠，自然停止進食，幾乎失去了所有的體脂肪，並在各方面都成為了一隻正常的老鼠。而DB鼠則沒有什麼變化，仍然肥胖且仍然多食。根據這一數據，道格·科爾曼推測，這兩個突變的主要原因是荷爾蒙及其受體的突變。OB鼠身上有一個來自身體脂肪的荷爾蒙突變，因此它無法產生這種荷爾蒙，這種荷爾蒙向大腦發送信號告訴它擁有多少脂肪；而DB鼠則有一個突變在受體上，因此它無法感知荷爾蒙。這僅僅是一個想法、一個假設。但在1980年代，隨著技術的進步、分子生物學的出現，克隆基因成為可能。許多人試圖確定哪些基因突變使這些老鼠如此肥胖。杰夫最終克隆了瘦素，並證明道格的假設是完全正確的。OB突變確實是在這種荷爾蒙瘦素上，而後來的千禧藥品公司則證明DB突變其實是和受體有關。這是一個重要的發現，原因有幾個，首先是這個OB基因只在脂肪中表達。
這完全是由脂肪組織獨家表達的。其表達量與體內脂肪量成正比。因此，隨著體重增加，這種激素的表達呈線性增長，然後它被分泌到血液中。你血液中瘦素（Leptin）的水平是你體內脂肪儲備的直接指標。瘦素受體，也就是瘦素的功能形式，幾乎專門在大腦中表達，而在大腦中所有已知對食慾重要的區域均有表達。因此，這種受體的表達為大腦中控制饑餓的神經元提供了地圖。基本上，當你減肥時，血液中的瘦素水平下降，因為你減少了脂肪組織，這種激素的缺失向大腦中所有擁有瘦素受體的神經元傳遞了信號，這些神經元沒有收到「我在飢餓」的信號。這基本上引發了整個應對饑餓的生理反應。因此，顯然這主要是增加了飢餓感，但也包括減少了能量消耗、降低了體溫，甚至還影響了生育能力，因為在飢餓的情況下你不會想要繁殖。自發性運動減少，自發性運動減少，所有這些。因此，大家普遍認為（我也認為這是完全正確的），這種激素瘦素是來自脂肪到大腦的負反饋迴路的一部分，基本上告訴你有關你體內脂肪儲備的水平以及尋找下一頓餐的緊迫性。真是令人著迷。據我所記得，安進製藥（Amgen Pharmaceuticals）擁有瘦素的專利，並希望它能成為一種爆款減肥藥，因為邏輯是，如果能以某種方式攝取這種激素或激活這一途徑，那麼大腦會被欺騙，以為有更多的體內脂肪和能量儲備，然後人們會減少飢餓感，進而吃得更少，減少體內脂肪。這是發生了什麼？我們知道為什麼它沒有成功嗎？是的，這是一個很好的問題。當瘦素克隆出來時，大家都非常興奮，因為當時的看法是我們基本上已經治癒了肥胖。專利拍賣時，安進製藥獲得了專利權，記得是大約2000萬美元的預付款加上版稅，那時候，對於任何公司來說，這筆錢都是巨額的，甚至比現在的投資還要多。然而，他們進行了一項臨床試驗，給肥胖人士注射瘦素的皮下注射，結果他們並沒有減少很多體重。問題是為什麼？隨後顯示出來的情況是，面對瘦素的挑戰，肥胖者並不是瘦素水平低，而是其實擁有高水平的瘦素。因此，他們處於一種瘦素抗性狀態。這類似於2型糖尿病患者的情況。這並不是因為他們缺乏胰島素，而是因為隨著時間的推移，他們的胰島素水平相對較高，這樣目標組織就停止對胰島素作出反應。人們認為，肥胖和瘦素的情況也是如此。隨後，他們重新分析了那項臨床試驗，詢問如果將所有這些人根據其起始瘦素水平進行分層會怎樣？一些人的瘦素水平相對較低，一些較高，一些則擁有非常高的瘦素水平。然後詢問如果重新分析數據，瘦素的效果如何？正如你所料，瘦素水平最低的人，在給予這種藥物後減少的體重最多，而瘦素水平最高的人減重最少。因此，這裡存在一種情境的合理性，即瘦素可能有效，尤其是在某些原因導致其瘦素水平較低的子組中，這些人並不是像OB小鼠那樣的基因突變者，他們擁有一些瘦素，只是沒有異常高的水平；或者是在減肥之後。也就是說，當你減少了很多體重後，瘦素水平會驟降，變得非常低，這也是維持體重困難的一個重要原因，因為瘦素水平這麼低。人們長期以來認為，這是一種情況，可以通過瘦素來治療人們，幫助他們保持體重。然而，為什麼它沒有成為該用途的藥物，我真的不理解，我認為與製藥行業、經濟以及其他不一定是科學的問題有關。但我認為未來仍然有可能回到這一用藥，尤其是現在我們擁有這些GLP-1藥物，現在有數百萬人減去了這麼多體重，也許他們想轉向不同類型的藥物來保持體重。我們肯定會在幾分鐘後討論GLP-1、Ozycmpic和一些相關化合物。但在此之前，我想談談當我們感到饑餓、接近餐食、決定吃什麼和決定何時吃飽時，大腦中發生了什麼。是否每一個步驟都有各自不同的回路，或者至少有不同的神經元？如果可以的話，能否提示我們了解這一過程，因為我們每天都在進行這些行為，多數人每天都會做幾次，這過程中我們的腦袋和身體進行了什麼樣的運作？所以，與這些過程的不同方面優先相關的神經元是不同的。所以，我們經常將進食行為和許多其他類型的驅動行為分為準備階段和消費階段。
因此，”準備行為”是指在某些行為階段，每當你例如在尋找食物時，這就是覓食行為。這包括所有導致實際行為本身的行動，這個階段我們稱之為“完成階段”。完成階段實際上是將食物放入口中並進食。普遍觀點認為，這四個大腦迴路在下視丘中更為重要，特別是在下視丘，但在四腦的其他部分也同樣重要，更加側重於準備行為。而腦幹迴路則對完成階段更重要，實際將食物放入口中以及舔、咀嚼、吞嚥等行為。
在下視丘內，有一類被稱為AGRP神經元的神經元群體。AGRP只是個簡稱，代表食欲相關肽，但這並不重要。這些神經元對於準備行為至關重要，特別是在尋找食物和當你感到飢餓時想要找到食物以消耗。抱歉，關於AGRP神經元和這個準備階段，我想知道它們是否已知與腦和身體的某些區域連結，刺激運動的慾望？因為我想，當我感到飢餓時，如果我坐在辦公桌前，我會需要站起來找食物，走去吃午餐或去冰箱，它們是否以某種方式與促進運動的迴路相關聯？
好吧，這些神經元必然要促進這些行為，但它們並不直接與這些迴路相連。它們直接與涉及動機的其他四個大腦迴路相連。我們認為這些類似AGRP神經元的神經元所做的事情是，它們並不會直接與運動迴路對話，告訴你要用腿或手去拿三明治或其他東西。它們相反的是創造了一個動物必須解決的總體問題，即“我感到飢餓，我需要獲得食物，如果能有一個三明治就太好了。”然後動物會利用它的所有心理能力來解決這個問題。因此，它們的角色是設定目標，而不是直接指導解決方案。
這些AGRP神經元存在於下視丘底部，有幾千個神經元。因此，它們基本上位於前腦的最腹側、最底部，是一小群細胞，但對於進食行為的控制却具有超乎尋常的重要性。如果你對一隻不飢餓的老鼠或大鼠刺激這些細胞，該動物會像飢餓一樣狼吞虎嚥地進食。如果你抑制這些細胞，動物將會餓死，因此你可以給它們食物，但它們不會自願進食，直到基本上必須安樂死，因為它們體重減輕太多。這些AGRP神經元的活動被認為與身體對能量的需求有關。一個理由是，它們表達這些對瘦素的受體，瘦素是來自脂肪的激素，能夠指示身體脂肪儲備的水平。瘦素抑制AGRP神經元。因此，你可能可以預期，如果你有大量的體脂肪，那麼表達該受體的神經元活動應該會低於如果你只有很少的體脂肪時的活動。因此，這是瘦素控制飢餓的一個機制。
在我的實驗室，我們從稍微不同的角度研究了這些AGRP神經元的角色，這與你問的問題有關，當我們面對食物時，開始進餐時，這些神經元的活動模式是什麼？動物在進食一餐時，這群神經元的自然放電模式是什麼？這是一個非常基本的問題。我們一直想知道的事情在大約10年前才可以解決，因為這項技術尚不存在，因為這些細胞是如此微小，位於大腦深處。因此，在我的實驗室中，我們進行的第一個實驗之一就是調查這個問題，首次詢問當動物進食時，這些AGRP神經元會發生什麼情況。我第一位研究生，余明辰，使用了一種名為光纖光譜技術的技術，可以將光纖放入老鼠的大腦中，這樣我們就可以錄製這些AGRP神經元的螢光，並將其用作它們活動的讀取指示器。這基本上使用鈣傳感器，因為鈣是一種神經活動的代替指標。在他做的第一個實驗中，他說，讓我們讓動物感到飢餓。這些AGRP神經元將非常活躍，因為動物感到飢餓，然後讓它進食，看看吃飯時會發生什麼。我們的預期是，這些AGRP神經元的活動會隨著動物進食並且血液中的激素水平開始變化而逐漸下降，進而反饋抑制這些神經元。
我們發現的情況真讓人驚訝。我記得他做出這一發現時，我基本上衝進我的辦公室，說：“扎克，我給老鼠一片食物，但發生的事太奇怪了，神經元幾乎立即關閉。”我說：“余明，你一定是犯了錯誤。沒關係，你才剛開始研究生學習，這種事情是會發生的。回去重複實驗，然後我們再討論。”但他幾次做了一遍，他說：“你知道，扎克，每一次我這樣做都發生這個現象。”他給饑餓的老鼠食物，而AGRP神經元在幾秒鐘內，活躍程度大幅降低，回到與已進食的老鼠相當的水平，甚至在它們吃下第一口食物之前。於是，余明接著進行了一系列實驗，試圖理解發生了什麼。他所展示的，通過改變給他們的食物種類或食物的可及性或老鼠有多飢餓，來測量這些AGRP神經元的反應，基本上表明這些神經元正在預測。老鼠看著食物，評估它的可口性，想像自己有多飢餓，食物的可及性如何。然後在幾秒鐘內，這些神經元預測老鼠即將在下一餐中會吃下多少食物。
所以基本上，這些神經元在老鼠甚至還沒開始咬第一口之前，就已經知道老鼠將會吃多少。你可以通過一個非常簡單的分析來顯示這一點，給老鼠不同的食物，觀察當老鼠看到並嗅到食物時，這些 AGRP 神經元的活性會下降多少。然後把這個下降的幅度與——這種下降發生在三秒、四秒之內的情況進行對比。接著你再看看老鼠在接下來的三十分鐘內會吃多少，你可以畫出一條直線。這是我實驗室的第一批結果之一，令我們所有人都感到驚訝，我想每個人都是如此。但是這揭示了一個我們現在一再看到的主題，即控制內部狀態的這些神經迴路控制著饑餓和口渴等事物，它們不斷地在預測未來。它們能感知來自身體的信號，告訴你發生了什麼，但這些信號是緩慢的，你不想等20分鐘才能讓你攝入的食物到達胃部，然後慢慢進入腸道去找出這頓飯的營養成分。你想儘快了解這一切，對吧？因此，動物們大概是通過經驗學會了好吧，某種聞起來像這樣且外觀像這樣的東西，大約有這麼多卡路里，而我知道我有這麼餓，所以我會吃這麼多，然後這些信息都會傳遞給這些迴路，以在餐前開始飽足的過程。這是飽足感，還是停止覓食，以便動物，或者如果我把它翻譯成一個人，決定好吧，現在我要吃這個三明治，這包食物。這是一個很好的問題。我們並未完全知道答案。因此，我剛才展示的數據的一種解釋正是你所說的，這些神經元僅僅控制覓食，而不控制進食，因此這是完美的。你看到食物，知道它有足夠的卡路里，神經元關閉，然後你就停留在那裡進食，從這種食慾的狀態轉變為這種消費的階段。但是，這似乎並不是全部解釋，因為如果你人工刺激這些神經元，讓它們的活性不再下降，只是持續地刺激它們，動物的肌肉就會靜止不動，只是吃。因此，儘管我們喜歡在食慾和消費之間劃分類別且知道大腦不同部位對一種情況比另一種更重要，但現實是整個行為是相互聯結的，你無法完全將它們分開。因此，這裡有許多關於這意味著什麼的想法。我剛才提到的一個想法是，在用餐開始之前就開始滿足感的過程。你提到的另一個想法，也可能是答案的一部分，就是減少這種食慾驅動，並允許轉變到消費行為的過程。另一個想法是，我稱這些為想法，因為我們目前尚不完全知道確切的目的，並且在生物學中，總是很難回答為什麼會發生某事。你可以搞清楚發生了什麼，但之所以演化成這樣的原因則是具有挑戰性的。另一個想法是，它涉及我們所說的頭相階段反應，這是為了準備進餐而必須的，對吧？這方面著名的例子是巴甫洛夫，他基本上訓練狗將鈴聲與食物的呈現聯繫起來，然後最終僅僅聽到鈴聲便會導致狗在沒有任何食物的情況下流口水。而流口水就是頭相階段反應的其中一個例子。這個反應的目的是為了讓口腔裡的酶能夠在你需要食物之前就進行消化並為之做好準備。但還有其他一些反應，例如對食物線索的胰島素分泌、胃酸變化、腸道運動等，這些都是為了在進餐時做好準備。因此，另一個想法是這可能是其中一部分，但很可能它是在同時做所有這些事情。正如許多人所知道的，我已經服用 AG1 超過 10 年了。所以我很高興他們贊助這個播客。坦白說，我之所以服用 AG1 並不是因為他們是贊助商，而是因為我服用 AG1，因而他們才成為贊助商。事實上，從 2012 年開始，我每天通常都會服用一到兩次 AG1。如今有如此多相互矛盾的有關正確營養的信息。然而，似乎有一個普遍共識：無論你是雜食者、肉食者、素食者還是純素者，我想大家普遍認同的事實是，你應該有大部分食物來自未加工或最少加工的來源，這樣可以讓你攝取足夠的食物但不會過量，獲得大量的維他命和礦物質，益生菌以及我們所有人所需的微量營養素，以維持身體和心理健康。現在我個人是雜食者，我努力從未加工或最少加工的來源獲得大部分食物。但是，為什麼我每天仍然服用 AG1 一到兩次的原因是，這樣可以確保我獲得所有這些維他命、礦物質、益生菌等等。但它也包含了適應原來幫助我應對壓力。它基本上是一種營養保險政策，旨在增強而不是替代高品質的食物。因此，通過早上喝一份 AG1，下午或晚上再喝一次，我可以覆蓋所有基礎的營養需求。我和許多服用 AG1 的其他人一樣，報告說在能量水平、消化、睡眠等多方面感覺好多了。因此，儘管許多補充劑針對的是獲得一個特定的結果，AG1卻是基礎營養，旨在支持所有與心理健康和身體健康相關的福祉方面。如果你想嘗試 AG1，可以訪問 drinkag1.com/huberman 獲得特別優惠。
他們會在你的訂單中附送五包免費的旅行包，以及一年的維他命 D3K2 供應。再次提醒，網址是 drinkag1.com/huberman。這真有趣。我有幾個問題，但我想我最想問的是，前幾天我們在紐約吃晚餐，我非常餓。那一天我沒吃太多食物，我期待著一塊美味的牛排。他們端上來了法國麵包，因為是法國餐廳。我咬了一口，才發現這法國麵包真是美味無比，奶油也非常好，所以我便吃了一些麵包和奶油，我非常喜歡。對。然後他們又端了更多上來，接著開始上開胃菜，我不知道是誰點的，因為我沒有點，然後我意識到這頓飯會變得更加豐富、熱量更高。突然間，我對開胃菜的食慾下降了，因為我知道還有更多食物要來。對。如果我不知道還有更多食物要來，我想我會吃更多的開胃菜，因為那些看起來也很好吃。所以很明顯，這些 AGRP 神經元在此刻發生了某種變化。你正在根據新的信息進行整合。沒錯。在另一端的譜系中，我做了一集關於飲食失調和特別是神經性厭食症的獨白。在這個領域的專家，從事這方面工作的精神科醫生和科學家告訴我，患有厭食症的人對食物的熱量含量極為敏感，他們的視覺系統以及其他系統幾乎成為了食物熱量的超準確計算器。他們對此付出了大量的認知，這有時可以接近或被認為是強迫性行為，而他們看食物時，可以告訴你這些食物的熱量含量非常清楚。即使是食品組合也有非常小的誤差範圍。在那種情況下，顯然會驅使他們避免食物。因此，我必須假設這些 AGRP 神經元涉及這種情況。一種是調節。在我給的例子中，另一種情況，讓我們稱之為它，因為神經性厭食症是最致命的精神狀況，遺憾的是，這是一種病理性調節失調，一種不適應性調節失調。所以人類對這些 AGRP 神經元的了解是什麼，這意味著它們在人類中存在嗎？我們推測它們表達了瘦素受體。這就像它們能夠整合信息，既基於即時經驗、視覺、嗅覺，也有很多先前經驗，例如漢堡肉餅。我無法告訴你它有多少卡路里。我只知道它主要是蛋白質和一些脂肪。這些神經元在做什麼？它們能接觸到什麼？每次我們聽到下丘腦的時候，我總是會想到非常基本的驅動力，但你所講的是對實時事件的相當複雜的分析，這正驅動著相當微妙的行為決策並進行更新，這是一件大事。我們都是神經科學家，但對於所有收聽和觀看的人來說，這是一件大事。這和決定某人是朋友還是敵人，或決定你喜歡一部電影還是不喜歡是同樣微妙的處理。這是一個相當複雜的處理。這並不是吃或不吃，也不是少吃或多吃。這不是開關，而是旋鈕。沒錯。是的，有很多東西。我會試著解釋一下。我首先要說的是，它們在人類中是存在的，而人類有 AGRP 神經元。人類的 AGRP 神經元表達瘦素受體，而我們認為它們的功能非常相似。這實際上是研究這類東西的一個好處，比如飢餓和口渴的基本機制。因為這些對生存如此重要，所以它們在進化上經受了強烈的選擇。這些系統的許多組件是基因上硬連接的，這意味著這些細胞類型有一個單一的目的，在這種情況下，就是控制飢餓。它們是由特定基因標記的，這些基因通過進化得以保留。我們還知道，這條路徑，即 AGRP 神經元路徑，在人類中也很重要，這是因為人類基因學。再補充一點資訊，還有一組伴隨的神經元，稱為 POMC 神經元，促進飽腹感，這是飢餓的陰與陽，AGRP 神經元促進飢餓，POMC 神經元促進飽腹感。它們互相交織在下丘腦的同一區域。它們的軸突能投射到完全相同的下游腦區，然後據推測，這兩種神經元互相競爭以控制食慾，這種競爭是通過它們釋放的神經肽來進行的，其中一種是下游受體的激動劑，另一種是拮抗劑。我們從人類基因學中知道，在嚴重肥胖的人群中，這條路徑、AGRP 神經元及其直系下游靶標的突變是相當普遍的。真的嗎？那麼公正地說，肥胖在神經放電或迴路層面上有一定程度的遺傳性嗎？我認為很多體重調節是基因決定的。它是高度可遺傳的。這涉及到有多少是由單個基因引起的問題，人們報導的數字，這是在嚴重肥胖的人中，所以不僅僅是你看到的超重的人，而是在幼年時就非常肥胖的有某種綜合症的人。這些人中，大約有 10% 在這條路徑上有突變，這可能是這個激素 POMC，或者是這些細胞內的一種酶，該酶會將 POMC 處理成正確的形式，或者在下游受體上（這是最常見的突變），對於 POMC 的受體，稱為黑色素皮質素 4 受體。因此，在那些從童年開始遺傳了嚴重肥胖的嚴重肥胖人群中，大約有 10% 在這條路徑上有突變。因此，很明顯這條路徑涉及人類的體重調節。
遺傳性肥胖，儘管有非常強的遺傳成分，但並不是與單一基因突變有關，而是與許多突變的影響有關。然而，我們知道，即使是在這種有許多不同遺傳原因的多基因肥胖中，大腦也是非常重要的。我們知道這一點的原因之一是，如果你通過遺傳聯合研究來查看與體重相關的基因，已經有大量的遺傳聯合研究嘗試找出與瘦或肥胖有關的突變，約有1,000個基因已經被與體重調節聯繫起來。而這些基因中的絕大多數都在大腦中表達。這些基因在大腦過程中濃度很高，這是有道理的，因為體重是由食物攝入控制的，而大腦控制著行為，也控制著能量消耗。因此，這也許並不令人驚訝，但很明顯，大腦中的基因突變對體重是重要的，這與雙胞胎研究的結果是一致的。如果你比較單卵雙胞胎和異卵雙胞胎，體重的遺傳性評估大約在80%左右。我們應該解釋一下單卵、異卵雙胞胎。我之前在播客中提到過，這只是說明完全相同的雙胞胎和兄弟雙胞胎的區別。因此，透過比較他們成年後的體重，可以大致了解基因與環境之間的關係。大約80%的個體變異被認為具有遺傳成分。哇，我覺得大多數人都無法理解這一點。嗯，現在我們所聽到的很多辯論是，因為人們可以做一些事情來減少體脂肪，如運動、改善飲食等，或者在適當的情況下接受藥物治療，這似乎引發了這種愚蠢的辯論，是否人們應該改善飲食和運動，還是認為他們所擁有的一切肥胖都是由遺傳原因引起的，因此採用處方藥。我的意思是，為什麼不可以是多種因素的結合呢？對我而言，這就像是，為什麼人們不可以接受一些或所有他們可以承擔的安全工具呢？我只是想讓這一點得到強調，因為每當這個話題出現時，人們便開始認為，一旦我們將某個事物歸因於遺傳來源，就會剝奪個人的責任感。但當然，我知道一些人終其一生都在與體重作鬥爭，對他們來說，像Ozempic這樣的新型藥物使他們最終能夠減肥、感覺更好並安全運動成為了可能。我完全同意這一點。我認為許多人對這一點有誤解，對於某樣東西具有遺傳可遺傳性是什麼意思。我認為這觸及了許多人之所以難以相信體重有如此強遺傳成分的根源。這是因為如果你看75年前的人，他們要瘦得多。而當你看今天的人時，自從1970年代開始，體重暴增，肥胖率上升。大約從70年代中期開始這一切就開始發生了。零食。這有很多解釋。種子油、零食。順便說一句，我不認為這就是原因，朋友們。我認為有很多原因。但是目前在社交媒體上流行的理論有，我列出了一系列理論，來解釋為什麼肥胖率上升。從種子油到零食，再到智慧型手機、陰謀論，真是五花八門。是的，這些假說的範圍真的是很廣。嗯，挑戰在於，有些理論可能是對的，但實際上很難對這些事情進行實驗性測試，因為它們正在整個人群中發生。然而，我認為人們難以理解的事情在於，怎麼會在大約50或75年的時間內，出現如此嚴重的肥胖爆炸，而環境雖然改變了，但人類的遺傳卻沒有在這段時間內改變。這不夠快讓人類進化，因此不可能是由人類的突變所導致的，對嗎？那麼，退化呢？據我了解，在一個物種內，演化的過程非常緩慢。但是突變，例如OB突變，然後你可以讓一種動物迅速變得非常肥胖，對吧？那麼，你知道，如果是隱性等位基因，你需要兩個拷貝，然後下一件事你就發現有一隻老鼠的體重是普通老鼠的四倍，這完全可以用增加的體重來解釋。因此，這在物種內可以很快發生。找到一個有著非常新的適應功能的全新物種分支是更多罕見的。事實上，這是對的。因此，確實有些事情需要的進化時間比其他事情長。但對於人類而言，我們談論的是僅僅兩代人，完全沒有足夠的時間使任何重要的演化發生。嬰兒潮一代，對吧？很大方。就是我，對吧？然後是之後的千禧一代。完全正確。因此，我認為讓人們難以理解的事情在於，怎麼會這樣呢？這種體重的增加顯然是環境造成的，因為改變的僅僅是環境，而基因卻沒有變化，但我所說的，體重的遺傳性卻很高，它是最有遺傳性的一個特徵，大約有80%。唯一比體重更具遺傳特徵的事情就是身高。對吧？大多數疾病的遺傳性都沒有體重那麼高。
如何解釋這一點？
這個想法是，人體的體重在不同的人之間是有分佈的。
所以在任何給定的社會中，在任何時間點，有些人會比較瘦。
有些人會較為肥胖。
這種分佈，你在其中的位置主要是由遺傳決定的。
所以你可能是那個擁有節儉基因的人，這種基因使你節省能量。
因此你可能更多地處於肥胖的一側，或者你可能是擁有不同基因的人，這些基因使你感到稍微不那麼饑餓，因此你會在較瘦的一側。
環境所做的是，整體上改變了這種分佈。
基本上，均值偏移，使每個人，或大多數人，變得更重。
因此，人們有時會使用這樣一個短語：遺傳裝填了子彈，環境扣動了扳機。
總之，遺傳決定了你的傾向，而環境基本上可以揭示這一點。
隨著我們環境的變化，出現了這些所有的，我們不知道具體改變了哪些東西，它們是重要的，但出現了這麼多超加工食品、高度美味的食物，還有你提到的各種其他東西，如種子油，誰知道這是否重要。
某些人可能擁有這些潛在的突變，使他們對美味的食物非常敏感。
在較早的時候，他們可能是瘦的，但現在因為他們具備對超加工食品的潛在敏感性，他們在我們所處的環境中會迅速增加體重。
這仍然是由遺傳決定的，但它也需要環境的成分。
我的意思是，你只需退一步看，你可以讓任何人變瘦，只需把他們放進監獄裡，只餵他們1500卡路里的食物。
我意思是，我們做過這樣的實驗。
這是一個著名的實驗，明尼蘇達饑餓實驗，對吧？
基本上，他們把人放進監獄，這在二戰期間，他們找了一群健康的志願者，每天只餵他們1600卡路里，看看如果你半饑餓地給人餵食會發生什麼，並且不出所料，他們會減輕大量的體重。
他們只會想到食物。
他們的體溫下降，心率減緩，因為他們只是變得對食物著迷。
對於任何人，你都可以這樣做，對吧？
但在一個不是這種情況的環境中，你增重的傾向將由遺傳決定，這就是這個理念。
我非常感謝這個描述，我知道還有很多其他人也會如此，因為對肥胖增加的解釋並沒有以這種準確和詳細的方式描述遺傳和環境之間的相互作用。
是否可以公平地說，我們的環境中發生的變化是食物的自由可獲得性？
我昨天在機場漫步，每20米左右就有一台自動販賣機或一家餐廳。
卡路里的成本相對較低。
獲取高品質、美味的營養食物是昂貴的，我會這樣說。
但獲取卡路里卻相對便宜。
我認為這是一個合理的假說。
這是幾個合理的假說之一，如果它不貢獻，那對我來說將是令人驚訝的。
但現實是，這些人口層面的問題，很難實際知道，因為你不能進行實驗。
我們無法創建一個平行的社會，在那裡我們操縱其中一個變數，看看人們是否變得肥胖。
我認為食物的可獲得性，免費可獲得性，低成本是其中的一部分。
另一部分可能是，雖然同樣不是證明，這些超加工食品擁有一些使人們傾向於增重的特徵。
來自NIH的Kevin Hall的某些研究非常出色，他研究了這方面的問題。
在我看來，他是當今做這種人類肥胖研究的最佳研究者，他做這些實驗，帶人進入NIH的醫院，住院幾週，以便他能夠精確控制他們的飲食。
他進行了一項出色的實驗，基本上，他讓廚師準備兩種類型的食物，一種是超加工的，另一種則不是超加工的，更接近全食，更健康，但他們非常用心，以便當他們將食物給獨立的品評者品嚐時，他們會說：「這兩者的美味程度大致相同。」
所以我對這道超加工食物的評價和這道非超加工食物的評價一樣。
什麼是超加工食品的例子？
比如說一包的培根通心粉和奶酪，與坐在旁邊的一些蔬菜和一塊漂亮的鮭魚相比嗎？
正是如此。
好的。
正是如此。
然後把人帶進醫院，基本上讓他們吃他們想吃的量，首先是超加工的餐點。
所以他們連續幾週享用超加工的餐點，然後再轉換到非超加工的餐點，還有反向的做法。
所以另外一半的人，他們首先吃的是普通食物，然後再吃超加工食品。
他發現，即使人們對食物的美味評價相同，他們卻吃得更多的超加工食品，並且在那兩週期間他們在攝取超加工食品時會增重，然後當你讓他們轉換食物時，他們會減輕體重。
所以這個想法是，即使你有兩組食物，對其美味的偏好相等，但超加工食物的某些特性使你在實際攝取時吃得更多。
對此有很多想法，有一個想法是這些超加工食品已經過優化，具有恰當的脂肪、糖和蛋白質的比例，以促進在開始進食後的更多攝取。
所以這可能是一部分原因。
另一個觀點是，完全未加工食品的重要性在於它們需要消耗更多的能量來消化，且有更多的體積。因此，從那項研究中，一個顯著的觀察是，當你僅僅看這些餐點的圖片時，它們的卡路里數量相同，但相比超加工食品，非加工食品似乎有著更多的食物，這是因為完全食品的體積較大，因為它們的能量密度較低。我們知道，例如，體積是調節食物攝入的一個主要短期信號。因此，如果你只增加進食的體積，這可能會是有益的。而且還有很多類似的情況。因此，我認為這是另一個合理的假設，但事實是我們並不真正知道。我有一個假設，我不想強迫你進行推測，但考慮到你已經研究並發現涉及重複和滿足行為的神經元在經驗和期望的基礎上可以學習，我認為至少可以問問你對此的看法。
我一直在密切關注公眾對於所謂的排除飲食的看法，這種飲食中人們只吃肉，或者採用素食飲食，或者進行時間限制飲食，或做一些已知能促進減重的其他方式，前提是人們遵守熱力學法則，攝入的卡路里少於消耗的卡路里。我確實相信卡路里攝入與消耗的平衡。實現這一點有許多不同的途徑，有些方式更痛苦，有些則相對容易，這取決於個人的生活方式、運動等。但是，假設根據凱文在高度加工食品和全食品方面的研究，我們在飲食過程中會學習，這種學習是逐漸發生的，使我們的大腦和食慾開始將味道、宏量營養素（如蛋白質、脂肪和碳水化合物）以及對宏量營養素的知識進行聯結。一塊魚主要是蛋白質，含有一些脂肪；一碗米飯主要是碳水化合物，含有一些蛋白質，如果加點奶油，還有一些脂肪，這都很明顯。但味道、宏量營養素含量和卡路里，我們已經知道厭食症患者在計算卡路里時是非常精確的。因此，他們可能代表了這一現象的病理極端。而微量營養素的含量，甚至氨基酸的含量，例如亮氨酸的含量，大多數人不會太在意一餐中有多少亮氨酸，但我們知道，亮氨酸對於某些肌肉代謝的方面是重要的，某些蛋白質中含有它，而其他的則沒有，通常來說，蔬菜中所含的亮氨酸會少於一塊雞肉等等。當人們主要食用未加工或微加工的食品，而不是將其混合在一起時，那就不包括將所有東西一起燉或者攪拌在一起，那聽起來真的很噁心，對吧？西蘭花飯和雞胸肉攪拌在一起聽起來很可怕，但如果分開吃，並且加一些橄欖油和一小塊奶油，聽起來就不錯了。然而，高度加工的食品在某些方面是一種宏量和微量營養素的混合，還有食品的其他特徵，似乎在大腦中的神經元會特別注意，然後給它們一種統一的味覺，比如多利多滋。是的，巧克力棒，我們將它們與產品、與加工食品的名稱、與包裝聯繫起來，但我可以想像，這裡的假設是，這對我們的神經電路來說是所謂的“困惑”，以至於它們無法很好地匹配我們的熱力學需求，即我們消耗的能量與我們需要攝入的能量之間的關係。而當我吃一塊牛排和一些蔬菜時，我實際上會想在此之後攝取較少的碳水化合物。如果我先吃碳水化合物，對我來說是很困難的，因為我愛碳水化合物的味道，尤其是當它們與脂肪結合時，但是當人們退後一步說：“我將攝入微加工的全食品”時，似乎在調節食物攝入方面會更容易，我在猜測這不僅僅是因為他們想要更健康。這可能是促使變化的起點，但大腦開始學習食物的體積、氣味、味道和滿足感之間的關係，例如：“哦，那是足夠的氨基酸，因為我吃了一塊魚，所以我可能不需要攝取那麼多其他東西”，或者“蔬菜提供了體積和纖維，蔬菜通常也很美味”，這樣就形成了營養素、卡路里和味道之間的一種聯繫，這種聯繫更適當地與生物體的能量需求對應，對於我們人類而言，而高度加工食品則繞過了這一點。現在，我意識到這段話表達得很冗長，請您原諒，但我的觀眾已經習慣了這樣的風格。每當我想要提出某些主題供討論，無意間（不想引起雙關之嫌），我希望這至少能激發一些對於某個景觀的深入思考，在這個案例中是營養和飲食行為，對許多人來說這真的很令人困惑，原因如下，這也是我最後要說的。我有幾位朋友一生中都很超重，對他們來說，以下的飲食非常有效。我不是飲食教練，也不是營養師，我不自詡為這一角色。我只建議攝取蛋白質，如肉類、魚類、雞蛋、蔬菜和水果，這樣進行幾個月，然後根據自己的食物攝取情況添加一些澱粉，結果是他們都能大幅減重。他們對此感到非常高興。他們只添加了一些澱粉，保持體重，而且他們也在運動，但在大多數情況下並沒有比之前更多。我不認為這僅僅是肉、魚或蔬菜本身的問題。
我認為他們最終對不同食物所提供的需求產生了欣賞，並且無一例外，他們都說：「哦，我參加了一個派對，吃了一塊蛋糕，三四口之後就覺得不好吃了。」這一點也很有趣。我只是想聽聽你對此的看法。我們並不是在定義任何新的飲食，我不銷售任何飲食計劃，我不做這方面的事情，但我發現當人們開始攝取最少加工的全食品時，似乎他們的大腦在與食慾、渴望以及對食物提供什麼或沒有提供什麼的無意識理解上發生了變化，而高度加工的食物基本上會繞過這一切，讓你攝取更多，也許是希望獲得一些你根本無法獲得的東西，或者讓你需要攝取大量這些食物才能得到的東西。
是的，這裡有幾個有趣的想法。剛想到的有兩個。其一是當這些人攝取更簡單的飲食，更多全食品時發生了什麼。我認為很可能發生的現象是感官特異性飽足感的參與。感官特異性飽足感的概念就是，當你反覆接觸某種風味或味道時，你就會對這種味道失去食慾。你會對那種風味或味道產生特定的食慾下降。這就是為什麼正如你所說，基本上如果你一開始吃蛋白質，最終我不想再吃鮭魚了，但現在我想吃一些碳水化合物，因為你擁有這種感官特異性飽足感。其實眾所周知的是，如果你簡化你的飲食，使飲食變得非常簡單，只有幾樣東西，那麼僅僅是感官特異性飽足感就能使你攝取更少，因為你的飲食中變化很少，你不想再吃同樣的東西。我認為許多飲食計劃，其實不在於具體的宏觀營養素或特定的食物，而僅僅是因為它們減少了飲食中的變化。最終，你只會厭倦吃同樣的東西。這個想法背後的思考是，這在人類進化上是重要的，因為你需要攝取多樣的飲食。這也是你在吃完鹹食後想吃甜食的原因等等。
不過，第二個想到的想法正如你提到的，是學習的觀念。我們對食物的偏好很多是非天生的，而是由學習驅動的，對吧？有些東西是天生的。如果你把糖放在嬰兒的舌頭上，它會微笑，表示它喜歡，而如果你放上一些苦味的東西，它會皺眉，幼鼠也會這樣做。大多數的味道和對食物的感知，不僅僅是甜或苦，而是這種更為複雜的感受，涉及氣味、味道以及這些味道和氣味如何與營養素的後進食效應互動。因此，在你的胃和腸子中對這些營養素的感知，主要是在你的腸子中，被認為會反饋並改變你對這些食物的偏好。所以，你可以從日常經驗中想到很多這樣的例子。大多數人第一次喝啤酒或第一次喝咖啡時都覺得令人厭惡，對吧？因為這非常苦，但隨著我們了解它們對我們身體的影響，我們開始渴望這些東西，因為我們喜歡它們對我們身體的作用，而這不僅僅讓我們把它們當作藥物來服用，我們實際上在某種程度上改變了我們對那種味道的感知。我們實際上開始品味之前覺得噁心的味道，因為我們的感知是否良好或糟糕取決於我們的內在狀態。因此，這些超加工食品的觀點相當有趣，它們有如此多不同的成分和如此不自然的組合，或許這種對不同食物和風味的營養內容學習的過程會受到損害，因為大腦並不適應。大腦習慣於說，「這是一塊雞肉，主要是蛋白質。」所以我可以從這裡衡量，我可以將這種味道與氨基酸含量連接起來，但若是非常多樣化的東西，可能就更難做到。
難道不是說，當我們消化食物時，腸道中的神經元和由腸道產生的荷爾蒙，以及控制食慾和進食的腦神經元，必須調整到宏觀營養素的含量，因為這些是營養素的主要顏色，營養素是我們日常生活中得以存活的方式，對吧？我不是想聽起來比簡單的詞語更加複雜。我的基本意思是，我們大腦中控制這些行為的神經元，無論是進食還是停止進食，一種成分或整個餐點，無法調整到特定的食物產品，或是調整到雞肉、雞蛋、牛排或小扁豆，而是調整到氨基酸的含量，特別是必需氨基酸，和必需脂肪酸。而在碳水化合物的情況下，則是為了替換我們可能消耗掉的任何糖原，對吧？我意思是，我們確實是將其分解到生物學層面。吃東西是有目的的，而我的理解是，吃東西的目的是根據需要替換那些東西，而不是為了品尝美味或味道。
絕對是的。那些感官線索只是告訴大腦那個物質中可能含有哪些東西的標記。我認為如果你從廣泛的角度看待熱量、宏觀營養素和微觀營養素之間的區別，我會說你會看到大多數控制飢餓的神經迴路主要是特定於熱量的。
所以他們可以，例如，一個 AGR penron，我可以把糖、脂肪或蛋白質放進一隻老鼠的胃裡，並在相同的程度上抑制 AGR penron，只要它們的卡路里相等。
真的嗎？
是的。
所以一小滴橄欖油進入一隻動物的腹部，假設說有大約 120 卡路里的橄欖油，與 120 卡路里的雞胸肉具有同樣的效能。
在這些 AGR penrons 的水平上是如此。
所以它們不在乎宏量營養素？
它們不在乎宏量營養素？
不。
它們真的關注的是……
他們可能是錯的。
它們真正關心的是能量。
有些電路對於個別宏量營養素更為關注，儘管我不認為我們對於這是如何運作的了解得足夠多。
我認為證據很清楚，迄今為止受到最強烈保護的宏量營養素是蛋白質。
所以蛋白質，我不認為糖和脂肪的攝取在很大程度上受到保護，因為如果你不吃糖也沒關係，對吧？
基本上，你可以從氨基酸合成糖，例如，並且你不會像缺乏蛋白質一樣發展出特定的糖食慾。當你讓自己飢餓時，你會發展出對蛋白質的渴望，或對必需……我認為區別在於，蛋白質由必需氨基酸組成。
有這些……我忘了是不是九種氨基酸，你的身體無法合成。
你絕對需要它們，否則你會死。
而糖和脂肪可以與其他宏量營養素互換，還有其他一些東西你絕對需要攝取，比如氯化鈉，對吧？
所以鈉。
如果你剝奪一隻動物的鈉，它們會發展出這種鹽的食慾。
這非常不可思議，基本上。
而且這完全是與生俱來的。
但我認為，鹽的食慾和蛋白質的食慾是可能在宏量營養素層面上受到最強調的調節。
我想稍作休息，並感謝我們的一個贊助商，Element。
Element 是一種電解質飲料，具備你所需的一切。
這意味著電解質，鈉、鎂和鉀的含量和比例都正確，且不含任何其他成分，也就是沒有糖。
現在我和這個播客的其他人都談過水合作用對於大腦和身體功能的重要性。
即使是輕微的脫水也可以減少認知和體力表現。
同樣，獲取足夠的電解質也很重要。
電解質，鈉、鎂和鉀，對於你身體中所有細胞的功能至關重要，尤其是你的神經元、神經細胞。
喝 Element 加入水中使得確保你獲得足夠的水合和電解質變得非常簡單。
為了確保我獲得適當數量的水合和電解質，我早上醒來時會將一包 Element 溶解在大約 16 到 32 盎司的水中，基本上是早上的第一件事。
在我做任何運動時，我也會在水中加入 Element，特別是在炎熱的日子裡，當我大量出汗、失去水分和電解質時。
Element 有許多不同的美味口味，我最喜歡的是西瓜，雖然我承認我也喜歡覆盆子和柑橘。
基本上，我喜歡所有的口味。
Element 最近還推出了一系列新的罐裝氣泡 Element。
這些不是你溶解在水中的包裝，而是像喝汽水一樣打開的 Element 罐裝飲品，但你獲得的是無糖的水合和電解質。
如果你想嘗試 Element，你可以訪問 drinkelement（拼寫為 lmnt.com/huberman）以獲得免費的 Element 試用包，與任何 Element 飲料混合購買一起獲得。
再說一次，那就是 drinkelement.com/huberman 以獲得免費的樣品包。
如果我們能談談體重的恆定狀態，我認為這會很有用。
假設某人決定想減輕一些體重。
他們稍微限制卡路里，無論是通過增加運動還是減少食量，或兩者皆有。
他們的體重下降了一點。
假設他們減少了 10 磅，其中 8 磅是體脂肪。
他們失去了一點精瘦質量。
此外，他們現在的體重變得更低。
那麼 AGRP 神經元是否有所激勵，想讓他們尋找更多食物？
換句話說，他們是否感到更飢餓，更有動力去尋找和飲食？
還是這些 AGRP 神經元學會了，「嘿，體重下降了，我不需要那麼頻繁地去尋找食物」？
不是的。
我的意思是，AGRP 神經元在你減輕體重時更活躍。
這些神經元的慢性活化，部分是因為你已經減輕體重，血液中的瘦素水平降低，這是驅動你消耗更多食物的反向調節驅動。
但那麼人們又怎樣才能保持體重不變呢？
部分答案是他們無法。
所以他們已經習慣了。
真的嗎？
因為我會爭辯說，我有一些朋友過去非常胖。
大部分多餘的體重是體脂肪，持續了很長時間。
他們似乎在按照我之前描述的方式進食時一切都很順利。
順便說一下，我不是某一種特定飲食的支持者。
我有素食朋友，有肉食朋友等等，但之前我描述的那種飲食模式對他們來說取得了巨大的成功。
我並沒有進行隨機對照試驗。
這不在我的工作範圍內，尤其是在營養領域，但他們的情況很好。
他們聲稱感到飽滿。
他們對於事情的發展感到非常高興，我沒有聽到他們表示自己總是感到飢餓。
我聽到的是他們總是感到飽滿。
好吧，我會說，已經有很長時間的努力發展飲食來幫助人們持續減肥，但這一直非常不成功。
有些人出於各種原因，能夠成功減肥並保持下去，而我不確定在這些個別案例中發生了什麼，它們如何成為規則的例外。
這些有什麼不同之處，讓人無法理解？
所以我也已經戒酒了。
是的。
還有其他事情。
對。
所以當你清醒的時候，行為調節會更好，而不是在創造力上。
你可以改變你的環境。
這要探討的是，對於減重來說，反調節反應是什麼？
這已經有相關研究探討了。
最初是在能量消耗的背景下進行研究的，因為能量消耗實際上在人體的測量上比食物攝取簡單得多，因為人們不會準確告訴你他們吃了什麼，尤其是在自由生活的情況下，他們必須填寫問卷。
這裡的想法是，在你減掉每公斤的體重時，大約會減少30千卡路里的能量消耗。
所以，雖然不算很多，但這是顯著的，對吧，30卡路里。
然後如果你像你所說的那樣減重10磅，那就是150卡路里，這隨著時間的推移會累積起來。
一件有趣的事情是，如果你找那些曾經肥胖的人，然後他們減掉了很多體重，比如25年前Rudy Liebel做的一項研究，找出那些減掉100磅的人，然後取一組對照組，他們的身高、體重，基本上身體組成都和那些已經減掉100磅的人一樣，對比他們的能量消耗。
減掉所有體重的人的能量消耗大約比從未肥胖的人低25%。
所以那些減重的人，我們稱之為減重肥胖者，在這些研究中就是這個名稱。
這個想法是，現在這個持久的缺口，他們的攝取量必須比看起來和他們一樣、身高相同、體重相同的人少25%，才能維持這個體重。
目前尚不清楚的是，這是否是因為這些人一直以來的代謝較低。他們注定要肥胖，然後你基本上是在比較兩組不同的人，或者是增重的過程和在較高體重下維持時間較長的過程如何改變了大腦，導致一旦減重，這是不可逆的。
但有研究顯示，至少一年後，這種能量消耗的差異似乎不會回來。
現在的問題是，這真的是主要的影響嗎？這就是為什麼減重這麼困難的原因，就是能量消耗，還是因為你變得更餓？而這實際上要測量起來更困難。
但還有另一個非常好的研究，同樣是Kevin Hall進行的，調查這一點，使用了一種非常巧妙的方法，利用這種藥物。
所以基本上他的想法是，你可以測量體重，也可以測量能量消耗。
因為卡路里攝入與消耗，如果我們能準確測量體重和能量消耗，我們就可以反推計算那個人實際上攝取了多少食物。
所以讓我們看看當你讓人們減肥時，會發生什麼，飲食攝取會如何改變？
但這個訣竅在於，你需要以某種方式進行，而不是只是告訴他們去跑跑步機，因為如果你告訴他們去跑步機上減肥，那他們就會意識到這一點。
所以你需要以某種隱秘的方式進行，增加他們的能量消耗，使他們減重，但他們卻不知道這是什麼原因。
所以他們給他們這些藥物，這些SGLT2抑制劑，這是一種可以口服的藥片，用於糖尿病。
它們會阻止腎臟中必要的SGLT2蛋白，這個蛋白對於葡萄糖被重新吸收進入血液是必需的。
所以基本上發生的情況是，你每天會排出大約90克的葡萄糖，但你不知道自己這樣做。
這導致你失去能量，這樣這些人會減少一些體重。
接著測量他們的飲食攝取如何改變。
結果顯示，對於每減掉約兩磅的體重，他們的飢餓感會增加100卡路里。
所以基本上你會得到每減掉兩磅，能量消耗下降30千卡路里，食慾減少100卡路里，平均而言。
有些人會是例外，對吧？出於我們不理解的生理因素，他們可能根本不會經歷這種情況。
因此，增加的飢餓感似乎是人們發現難以保持體重的主要原因。
這似乎是談論GLP1，類胰高血糖素肽1，Ozempic Manjaro 和類似藥物的完美切入點。
我對這些的背景理解是，一位對吉拉怪（Gila monster）著迷的生物學家，這種爬行動物不需要經常進食，發現了他們血液中的一種肽叫做擴展（extended），這能讓吉拉怪很少進食，抑制吉拉怪的食慾。
而且在小鼠和人類中有一個類似的肽能抑制食慾。我不知道具體的序列同源性，但確實存在一種相似的肽。
如果可以，您能告訴我們關於GLP1如何抑制食慾的相關知識嗎？它在身體和/或大腦的哪些部位發揮作用，以及您對這些藥物的看法，包括好、壞、令人興奮、醜陋及其他任何事情。
所以GLP1的故事，吉拉怪是一個重要的術語，我會談談這一點。
實際上這個故事比那更早，我應該後退一步說，這些藥物最初是作為糖尿病藥物開發的，對吧？
糖尿病是一種基本上有血糖升高的情況，要麼是因為你沒有產生足夠的胰島素，或者因為你的胰島素無效。因此在1920年代，正值胰島素被發現的時期，發現了一種現象，稱為“腺体效應”（Incretin Effect）。
那這是什麼呢？
“腺体？”
“腺体效應。”
是的。
不是“克里坦效應”（Cretan Effect）。
在生活的許多地方和網上，你可以觀察到“克里坦效應”，開玩笑的說。
所以這被稱為「腸促素效應」。
你可以把它想成是增加胰島素，因為這就是這個效應的本質。
這個想法是，如果你口服葡萄糖，與靜脈注射相同量的葡萄糖相比，口服時產生的胰島素會更多。
這意味著攝取葡萄糖的過程中會釋放出更多的胰島素，並且更準確且更強烈地降低你的血糖。
很有趣。
這有點違反直覺，因為在胰臟中，對吧，胰島素是由胰臟的β細胞釋放的，胰臟直接感知血液中的葡萄糖濃度。
所以這意味著胰島素的釋放並不僅僅是對血糖變化的反應，而是對第二個因素的反應。
所以他們稱之為「腸促素」。
透過各種實驗顯示，這種「腸促素效應」來自腸道，腸道產生某種物質，在你進食時，糖分經過腸道，這會增強對血液中葡萄糖的胰島素反應。
人們立刻意識到這可能非常有價值。
原因在於，你知道的，你可以用胰島素注射來治療糖尿病，但胰島素是危險的，對吧？因為如果你注射太多的胰島素，可能會使自己低血糖而致命，對吧？
所以必須非常小心。
但「腸促素效應」的特點是，它並不直接引起胰島素的釋放，而是增強當你血液中葡萄糖水平較高時自然釋放的胰島素。
所以它有點像是對自然胰島素釋放的放大器。
所以基本上在隨後的幾年裡，每當有誰發現一種新激素，他們就會檢測：「這是『腸促素』嗎？」並且有很多的失敗，它們不是『腸促素』。
但是有一種來自胰腺的激素叫做胰高血糖素，對吧？
胰高血糖素也是在1920年代發現的，胰高血糖素有點像是抗胰島素。
所以當血糖降低時，會釋放胰高血糖素，以促使肝臟將葡萄糖釋放到血液中。
所以胰高血糖素和胰島素是兩種對抗的激素。
胰高血糖素已經被認識了很長時間，但人們在1980年代發現，胰高血糖素基因在胰腺以外的其他組織中表現，並且經過差異化處理。
該蛋白被差異化處理，以產生不同的激素，其他於胰高血糖素的激素。
他們發現腸道中有一種激素，所以他們稱之為類胰高血糖素肽，因為它來自同一基因，但略有不同，切割方式略有不同。
而這種激素不是「腸促素」。
所以如果你將它放在β細胞上，你會得到更強的胰島素對葡萄糖的反應。
因此，人們開始認為，這可能是一種很好的糖尿病藥物，對吧？
我應該提到還有另一種「腸促素」，叫做GIP（胰高血糖素依賴性肽），這對於談論其他一些藥物將是重要的，同樣是一種來自腸道的激素。
因此，將GLP-1變成藥物的挑戰在於它在血液中的半衰期極短。
所以它在血液中的半衰期大約是兩分鐘。
即便你給人們注射GLP-1，也不會對任何事情真正有用。
你不會減少食慾，也不會影響血糖，因為它分解得太快了。
它被分解的原因是因為有一種叫做DPP4的酶會分解GLP-1。
所以人們首先嘗試的事情是讓我們製造這種酶的抑制劑，以便我們可以增強這種自然的GLP-1信號。
這些是被批准的糖尿病藥物，稱為「糖肽」（glyptins），你可能聽說過它們，最常見的就是嘉惠（Januvia）。
這些增加了腸道中產生的自然GLP-1水平，增強約三倍。
它們在治療糖尿病方面有效。
人們減輕體重，也有人不減輕體重。
這是我們知道GLP-1的自然功能並不是真正控制體重的重要原因，因為你可以用這些DPP4藥物將水平增加三倍，數百萬人都使用過這些藥物，卻不會減輕體重。
這是一個很好的問題。
所以三倍的增強已經不錯了，但你希望能再增加更多，對吧？
要做到這一點，你不能阻止這種酶，你必須實際產生一種在血液中更穩定的GLP-1。
這就是你提到的蜥蜴的發揮作用之處。
它在其毒液中產生一種穩定形式的GLP-1。
沒有人知道為什麼。一種假設是這與蜥蜴有關。
正如你所說，基本上是在餐與餐之間有較長的時間空檔，因此需要調節其血糖，誰知道這是否屬實，但這恰好變得幸運，因為來自這種蜥蜴的GLP-1，其半衰期大約是兩小時。
因此，第一種被批准的GLP-1藥物基本上就是這種來自這種蜥蜴的分子。
它叫做艾塞那肽（Exenatide），在2005年獲得批准，對糖尿病有效，半衰期約為兩小時，注射後不會引起大量減重。
但兩小時雖然不錯，但還是有點不足。
所以製藥行業試圖說，「我們可以，嗯，基本上進一步改善這個嗎？」
於是他們開始工程化這種激素，進行突變，附加脂肪尾以使其與血液中的蛋白質結合，從而穩定它。
化學的專業工作。
是的，沒錯。
我認為下一個重大突破是這種化合物Lira-glutide。
Lira-glutide於2010年獲得糖尿病藥物的批准，然後在2014年獲得減重的批准。
因此，Lira-glutide在血液中的半衰期約為13小時。
現在你開始接近真正有效的治療了。
你從兩分鐘、兩小時、13小時之間轉變，發現對血糖和糖尿病控制的某些方面有更好的效果。而且他們開始看到一些人正在減肥。其反應非常多變，不是每個人在使用利拉魯肽時都會減肥。他們注意到的一件事，我認為這是一個有趣的例子，展示了藥物發現如何在現實世界中運作，你知道，很多這些人會使用利拉魯肽。由於它有較長的半衰期，他們開始出現噁心，這限制了他們可以使用的利拉魯肽劑量。噁心和這種胃腸不適是這些GLP-1藥物的已知副作用。但他們發現隨著時間的推移，噁心會逐漸消失。因此，他們開始增量劑量，提升患者所能承受的劑量。你可以在這個劑量下用一個月的時間，然後一個月用稍微高一點的劑量，然後再一個月用稍微高一點的劑量，逐步增量。這些副作用會再次出現，但隨後又會消失。而一旦你提升到最高劑量，人們真的開始減肥。因此，我們的製藥業意識到，這些藥物潛在上是非常有效的減重藥物。而且，這種我們認為會造成重大影響的噁心，實際上人們能夠逐漸適應，之後便會消失。這種現象被稱為耐藥性，也就是說，影響腸道的受體在長期暴露下會發生某種下調。利拉魯肽已經上市14年，雖然使用一段時間，但仍然只能獲得約七到十%的減重，這雖然不差，但也不算驚人。但後來半乳糖肽出現了，它在2017年獲得糖尿病的批准，而半乳糖肽就是奧貝克（Ozempic），同時也推廣為減肥的維果（Wegovy）。現在半乳糖肽的半衰期為七天。這樣我們就從兩分鐘、兩小時、13小時轉變到七天。你可以在七天的半衰期下大大增加濃度。因此，他們看到人們真的開始減肥。在一些臨床試驗中，人們減掉了16%的體重，這以前是無法實現的。這需要多長時間呢？通常需要大約一年。而體重減輕主要來自於脂肪還是其他體內成分？通常的數據是，如果你通過節食或使用這些藥物減肥，而不進行高蛋白飲食或抗阻訓練，丟失的重量中約有25%到33%會是肌肉，其餘都是脂肪。但正如你所說，其中一些可以通過抗阻訓練和/或攝取高蛋白飲食來抵消？是的。如果你攝取足夠的蛋白質並進行強度舉重，幾乎可以完全消除這一點。顯然，並不是所有人都對此感興趣。對於這種副作用的嚴重性有很多討論。在老年人當中，你不希望他們減少肌肉量，因為他們本來就已經在失去大量肌肉。然而，另一種反駁論點我認為也相當有說服力，真的，你在減少一些肌肉，但同時你也在減少所有這些脂肪。而且當你不再攜帶太多的體脂時，你也不再需要那麼多肌肉。因此，體重較重的人自然會有更多肌肉，因為他們需要用來移動自己的身體，對吧？對。非常肥胖的人，小腿通常是巨大的，然後他們減肥時，我特別提到小腿，因為它們承載了大量的身體負荷。沒錯，沒錯。因此，這仍然是一個未解之謎，就是這種瘦肌肉量的減少究竟有多嚴重，儘管現在製藥業全力投入開發可以阻止這種情況的藥物。所以這可能是未來將會發生的事情。抱歉打斷一下，但這些藥物的減肥是否是由於食慾減少或其他代謝方面的原因？如果是由食慾減少導致的，那麼這是在腦部和腸道的哪個層次上發生的，還是兩者的結合？幾乎完全是食慾減少，幾乎完全是在腦部層面上發生的。哪一類神經元？據推測，這些藥物的主要靶點是兩個區域的神經元。一個叫做孤束核，另一個叫做後區域。所以我們回到了腦幹。回到腦幹。這些實際上就是我之前提到的去腦切開的大鼠故事中的神經元。這些是去腦切開的大鼠仍然保留的腦部區域。去腦切開的大鼠仍然擁有這些非常尾部的腦幹結構。這是兩個非常特殊的腦區，因為它們直接接收來自迷走神經的輸入。迷走神經是支配你的胃、腸道、心臟和肺的神經。它是腸道到腦部的主要通路。它提供了大部分來自腸道的感覺和神經輸入，告訴你這類事情，比如胃的膨脹、腸道中的養分、呼吸等等。幾乎所有這些迷走神經都終止於腦幹中的這兩個結構上。當我聽到後區時，我會想到噁心，因為我被教導過後區包含可以刺激嘔吐的神經元。這似乎在邏輯上良好地連結到刺激和激活這些後區神經元中的受體，可能解釋了那些M-pick及相關藥物的瞬時噁心副作用。
目前的觀點是，許多噁心的感覺來自於刺激了延腦中的孤立束（nucleus of the solitary tract, NTS）和吐舌區（area postrema, AP）的神經元，而另一方面，許多生理性的飽足感也是來自於刺激孤立束核的神經元。整個大腦是互相連接的，因此如果你真的啟動了NTS和AP中的這些神經元，它們將會與下丘腦和其他大腦區域進行交流，從而改變整個大腦。因此，不僅僅是這些區域，但這些藥物並沒有良好的穿透大腦的能力。它們只能稍微滲入大腦，但無法滲透整個大腦。據推測，如果你攝取這些藥物的螢光標記版本，並檢視它們實際走向的位置，會發現它們在腦幹的這些結構中會有較高的濃度。因此，人們認為這可能是這些藥物作用的地方。那是因為在孤立束核和吐舌區對這些化合物的受體有豐富的存在，還是因為在那個位置血腦屏障可能較弱？只是因為血腦屏障較弱。因此，這是一個被稱為“環室器官”的區域，意味著這是大腦中少數幾個血腦屏障被削弱的地方之一，因此物質可以從外部滲入大腦。這對於這些大型肽類物質非常重要，因為這些並不是小分子，而是帶有脂質鏈和其他成分的大型肽，所以它們實際上只能進入血腦屏障較弱的大腦區域。
我非常感謝你提到GLP-1的半衰期問題，以及這些DPP-4拮抗劑雖然提高了循環GLP三倍，但並未導致體重減輕。這與很多人聲稱某些食物或飲品會增加GLP-1的說法有關。我之前就說過，我是Yerba mate的忠實消費者，我父親的家族是阿根廷人，且這是一種已知的食慾抑制劑，但它含有咖啡因和其他刺激物，這可能解釋了其中的一部分，並且它並不是一種可以讓大多數人依賴的強效食慾抑制劑。無論如何，它是我偏好的咖啡因來源，但我之前說過，有一些證據顯示它可以增加GLP-1，但根據你所說的，這種增加的GLP-1不太可能產生能夠真正有效抑制食慾的效果，從而導致肥胖者的體重大幅減輕，這些效果顯然是與任何咖啡因的刺激作用是分開的，因為這種Yerba mate的化合物非常複雜，裡面有許多成分。
而且，我還注意到當人們說「嘿，這個東西會增加GLP-1」時，你在社交媒體上表達了意見，我認為相當恰當，表示「等等，ozempic和這類藥物是1000倍地增加GLP-1的。」當你談到某種食物、飲料或者可能的補充劑會增加GLP-1時，不太可能會增加到那個程度。這意味著，除非增加到100倍或1000倍的程度，否則談論GLP-1對任何食慾抑制效果的來源就不太正確。
對，這一切都是正確的。因此，有時區分藥理效應與生理效應是重要的。生理效應是指激素在你體內自然所產生的效果，並且可以通過自然的方式如改變飲食來調整。而你可能通過吃不同的食物而讓GLP-1增加兩倍，但正如我們從DPP-4抑制劑中所知，這並不會真正改變你的食慾，因為這些藥物是三倍增加的。這些GLP-1激動劑的作用實際上是藥理效應。事實上，它只發生在藥物中，因此你在血液中的濃度比自然激素高出1000倍到10000倍。沒有任何飲食可以達到這樣的效果。而且也沒有先例。
所以，我們是否應該對此感到擔憂呢？我的意思是，他們進行了臨床試驗並解決安全性，但當你談論到本質上是1000倍增加某種肽激素的情況時，如果我們談論的是不同的肽激素，比如催產素或雌激素睾酮，廣泛來說，許多人會對1000倍的劑量感到擔憂。而顯然，有一些臨床指示表明這一點是重要的。
然而，我對持續增長的GLP-1激動劑文獻的觀察是，它似乎改善了酒精消耗的減少。順便問一下，提高GLP-1為什麼會降低對酒精的渴望？似乎有一個不斷增長的清單，顯示GLP-1的刺激有許多益處，但我們在談論的是，當一個人服用它時，這個水平是超生理的。同樣，我並不是反對使用，反而支持，我只是關注這些文獻。因此，我會說，這當然是正確的。當你把激素的水平提高1000倍時，你需要小心並觀察發生了什麼。但最後，這是一個實證問題。究竟對一個人的影響是什麼，這些問題只能通過實驗來回答。我認為，很多人未真正意識到這些GLP-1藥物的一個好處是，自2005年以來，最早的藥物已經存在並得到了證明。甚至像Ozempic，可能在過去一或兩年才進入公眾的知識中，但我認為它已經存在了約七年，並且這些藥物有大量的臨床試驗。到目前為止的證據顯示，它們似乎非常安全。正如你所說，不僅非常安全，但它們似乎還擁有所有這些意想不到的健康益處，有些甚至似乎與體重減輕無關。
因此，基於您提到的原因，FDA對這些製藥公司在糖尿病藥物方面的一個要求是進行這些大型心臟結果試驗，基本上是測量中風、心臟病發作和因任何心臟原因造成的死亡的試驗，這是大規模的試驗，通常有20,000人，持續四年，花費約10億美元進行。
Semaglutide（奧索美克）的試驗數據去年出爐。如預期所料，減少了心臟病發作、中風和所有因心臟原因造成死亡的比率。然而，真正令人驚訝的是，很多這些效果似乎是在受試者甚至沒有減重之前就已經出現了。因此，在接受藥物治療的人尚未減去顯著的體重之前，安慰劑組和Semaglutide組之間就已經存在了差異。而且他們的減重幅度與抵禦心臟病的效果之間並沒有相關性。這使得許多人認為這些效果可能是由於GLP-1受體激動劑的一些其他作用，這是我們之前未曾預期的。
因此，有一個新興的觀點認為，這些藥物具有抗炎作用。這些大腦區域——背側迷走神經核和孤立核——對這種稱為炎症反射的反應也非常重要，該反射基本上是由迷走神經發起，進入這些腦幹的腦部區域，再傳回身體以壓制防止失控的炎症。因此，人們認為這些藥物可能具有抗炎效果，這可以解釋一些現象。
聽起來這些藥物的專利剛剛延長了100年。這是一個生物製藥笑話。為了給它一個背景，藥物可以被專利並且以商業版本銷售，直到專利到期為止，除非公司能找到另一種經批准的臨床使用的方式，否則它只能作為品牌名稱而非仿製版本出售。因此，許多公司在完成安全性測試後，考慮到他們投入的研發資金，存在著一個很大的誘因，不一定要尋找新藥，而是尋找相同藥物的新用途，並不允許仿製版本進入市場。因此，基於這些OZMPIC相關化合物的額外用途，可能要到很久以後才會出現仿製OZMPIC。
是的，我想可能需要一段時間。我不知道專利的具體狀況，但我猜想在會有仿製版本之前還需要一些時間，但競爭將會激烈。因此，幾乎每一家主要製藥公司現在都有GLP-1相關的計劃。有些甚至非常令人興奮。這個領域的一般趨勢是所謂的GLP-1+，這意味著你使用的GLP-1受體激動劑，已經能讓你減去15%的體重，然後再添加其他成分以賦予其其他特性。
一種化合物是來自伊立利（Eli Lilly）的，不過我們還沒討論過的另一種藥物是Terzepotide，這種藥物對於糖尿病被稱為Mungaro，對於肥胖則稱為Zepbound，這其實是更好的藥物，幾乎所有人都認為它是比OZMPIC效果更佳的藥物，使人減重更多。因此，它大約能在一年內達到21%的體重減少。至少在可比較劑量下副作用更少。這似乎是因為這種Terzepotide藥物有兩個靶點，而不僅僅是一個。因此，雖然OZMPIC僅僅是GLP-1受體激動劑，但Terzepotide則是GLP-1和我們之前提到的另一種腸促激素GIP的雙重激動劑，而GIP的激動效果似乎在抗噁心方面也起了作用，以抵消GLP-1在背側腦幹造成的某些噁心感，這個噁心中樞裡面有GIP受體神經元，這使得你在抑制噁心的同時，可以進一步提高GLP-1的劑量，進而獲得更大的體重減少。
那麼，談到未來尚未出現但在接下來的幾年內會出現的事物。伊立利製造這種Terzepotide/Mungaro的公司，現在有一種三重激動劑正在進行三期臨床試驗。這是將三種激素結合在一顆藥丸中，包括GLP-1（這些藥物的共同特性）、GIP（抗噁心成分），以及胰高血糖素。胰高血糖素所作的是增加能量消耗，這是在學術上廣為人知的胰高血糖素效果。因此，你基本上是在減少攝取的食物，同時卻好像噁心的感覺不那麼厲害，而你的基礎燃燒的卡路里卻增加了，這種藥物的效果非常驚人。基本上，有一個二期試驗已經發表，人們在48週後減去了25%的體重，而且他們仍然在減少體重。因此，我們不知道最終的點在哪裡，也不知道最大值是多少。現在還有更大型、更長期的試驗正在進行，以弄清楚這些情況。但當你超過25%的體重減少時，你基本上就是在談論減肥手術，對吧？這目前是我們擁有的最佳方法，例如這些所謂的胃束帶手術。是的，去除一部分胃。去除一部分腸道。這實際上是藥物版本的減肥手術。
另一種我認為非常令人興奮的化合物是來自安進（Amgen），目前它只是代號，像是AMG-133。不過它與Terzepotide相似，在於它同時針對GLP-1和GIP，因此它也屬於雙靶標。不過與Terzepotide不同的是，它的這種安進化合物是抑制GIP受體。人們對此不理解的原因在於，無論是激活還是抑制這個受體都會讓你減少體重。
所以這仍然是一個謎，對於那裡發生的事情有很多爭論。但這個安進的化合物激活GIP受體，或者說抑制GIP受體的方式是這是一種抗體。因此，所有這些其他的東西都是肽，但這是一種更大的蛋白質，這是一種抗體。因為它是一種抗體，相比像semaglutide這樣的物質（其半衰期為七天），它的生存時間更長，所以它在血液中可以持續大約一個月。所以你給人們每月注射這種抗體，他們會顯著減輕體重。在這個初始試驗的結束時，他們停止了治療，人們保持了六個月的體重減輕。這很令人印象深刻。可能是因為這種抗體的持久效果，也可能是因為我們不知道的其他因素。因此，這只是兩個，有各種各樣的瘋狂事情正在發生。真的，我認為這引發了製藥界的一次興奮。基本上，這就像是一件事情，你知道，一旦你看到某些事情可以做到，突然改變了每個人的觀點。因此，現在，肥胖藥物的發現從十年前每個人都想避開的事情（因為有很多噩夢般的故事，關於那些最終被證明不安全的藥物），到現在每個人都對此十分投資。
是的，我記得在大學時，fen-fen的悲劇，那是一種減肥藥發布後出現了心臟問題，甚至有人開始死亡，所以將其撤回市場，然後這個領域基本上安靜了很長時間。
部分地將我們帶回大腦，部分地因為這與我們討論的有關ozempic和GLP-1直接相關。大腦中還有其他神經元能調節進食，還有其他肽參與食慾控制，而我會說，這些是一些小眾社區開始沉迷的，順便說一句，人們早在GLP-1類藥物獲得FDA批准之前就已經開始在一些小眾社區中使用了。這些社區不是我所屬的，但有時我會在這些社區中聽聽人們在使用什麼，現在這些社區中一個重要的話題是使用其他位於黑色素刺激激素通路中的肽。你提到包含黑色素皮質素受體的神經元。你能告訴我們這些神經元在缺乏藥理刺激的情況下做什麼，以及為什麼人們可能會使用這些藥物來刺激這些通路？我們並不是在推薦，然而，我確實認為，考慮到一些這些神經元也涉及性行為並且獲得FDA批准用於治療女性的低性欲功能，像這樣的事情，對於一些這些化合物的FDA批准，這些有趣的下丘腦神經元正開始獲得更多的關注，我預測基於它們在進食食慾和體重控制中的潛在參與，它們可能會在不久的未來變得更加重要。
alpha MSH，科學家如此稱呼你剛提到的激素，是POMC基因的產物。就像我們剛才談到的，胰高血糖素可以轉化成不同的物質。在一些細胞中，它被製造成胰高血糖素激素，而在其他細胞中則轉化為GLP-1。在POMC中，該基因可以轉化為不同的激素，其中之一是alpha MSH，這對於進食控制非常重要。因此，這些POMC神經元位於下丘腦的弓狀核中，正是我之前提到的那些AGRP神經元所在的區域，存在著這兩組對體重調節有相反效果的神經元。alpha MSH抑制食物攝入，而AGRP神經元則促進食物攝入。它們在這個受體上交匯，即黑色素皮質素-4受體，這對於體重調節很重要。因此，alpha MSH是一個激動劑，它激活該受體，而AGRP肽則是一個拮抗劑，它抑制它。
正如我之前提到的，有很多人類遺傳學的證據暗示了這條通路在體重調節中的作用。多年來，已經進行了許多努力將alpha MSH開發成藥物。但這非常困難。目前有一種藥物已獲批准，我想名字好像是set melanotide，這是一個MC-4受體激動劑。主要用於相對少數的人群，比如說在這條通路中有突變的人。它的使用並不廣泛，挑戰主要在於副作用。因此，這些藥物有時會導致血壓升高，部分原因是這條通路不僅控制食慾，還控制自主神經系統的激活。因此，從我們今天所談論的所有事情中，回顧一下。我談到了這個短期系統和長期系統、能量平衡和體重調節的控制，短期系統位於腦幹，長期系統位於下丘腦，長期系統包括瘦素、alpha MSH和AGRP。十五年前或二十年前我學習這些內容時，教條是只能通過操作長期系統來影響體重，因為對於腦幹中的短期系統進行的任何操作，動物都會進行補償。而且有一些著名的實驗，把CCK（這是一種與GLP-1相似的激素）注射到老鼠體內，每天多次注射，CCK被知道能減少餐量，確實會減少餐量，但老鼠從不會減輕體重，因為它們只是吃更多的餐來補償，並且通過吃更多的餐來進行完美的補償。
傳說就是這樣，這幾乎是不可能的，動物會始終進行補償，除非你擊中這個調節身體重量的設置點，也就是下丘腦，這是一個長期系統。但隨著藥品行業發現的東西，或許不應該讓人感到驚訝，但對於某些人來說可能是的，就是如果你在接收器上不斷施加作用，保持短期系統的運行，每天24小時、一周7天不停，那麼你就會減重，對吧？因此，僅僅依賴短期系統就足以造成體重調節。另一方面，長期系統像是α-MSH、AGRP神經元和POMC等這些東西，對藥品的目標化造成了挑戰，因為我們討論過的瘦素並沒有真正發揮作用。因此，我認為會出現，如你所提到的，對於考慮這另一條途徑的興趣回升，現在看到GLP-1成功案例後，我認為它可能出現的區域是在考慮它們的組合，也許是在不同的減重階段。因此，或許從科學上看，這會非常合乎邏輯，但我
這很有趣，金色拱門的這個概念只是神經科學裡人們談論多巴胺使用的一個話題，因此我現在開始在潛意識中談論金色拱門，儘管我已經幾十年沒有在麥當勞吃過東西了。In-N-Out 漢堡的味道更好，據我了解，來源可能也更好。我們不會詳細深入這些，但每個人都有自己的偏好。我認為這很有趣，因為我們在這裡討論的與高加工食品、包裝以及食品商品化的概念是相關的，也就是說，我們被某些食物吸引的原因不僅僅是我們期待的味道。這裡有很多背景。因此，我認為人們所做的一個重要區分是想要與喜歡之間的區分。我不知道你在之前的播客中是否談過這個問題。我在斯坦福大學的同事 Lemke 曾在播客中談到，多巴胺與想要有關，而不是享受，大多數情況下如此。是的，所以喜歡是主觀的，即在進食時的享樂快感，而想要僅僅是你所渴望的。這兩者可以經常分開。你可以想要一些東西，但是到頭來你卻並不真的享受它。我覺得生活中有很多事情都是這樣。確實如此。
因此，多巴胺在讓你渴望某些東西方面非常強大，但不一定讓你喜歡它。這是一個元素。還有另一個元素同樣重要，但研究相對較少，但我覺得更有趣，那就是你如何將與食物相關的感官線索，如味道、風味和氣味，與身體的後果相連結。這非常重要，因為我們是否喜歡或不喜歡特定食物或飲料，很大程度上取決於其攝入後的效果。舉例來說，你會開始喜歡某些含有卡路里的東西。因此，這是成年人吃蔬菜和其他兒童覺得噁心的美味食物的原因之一。儘管這些食物有點苦，但你通過經驗學會，吃這些使我感覺良好。即使在完全潛意識的層面上，也會發生一層學習。而且，這種現象當然也發生在咖啡、啤酒以及其他事物上。因此，有一種觀念認為這種緩慢的學習會發生。我為什麼說它緩慢，是因為你品嚐食物的時間與它實際進入腸道並釋放可能驅動這一現象的激素之間的時間是相當慢的，通常是在幾十分鐘之間。但是這是如何運作的卻不太清楚。人們曾有一種想法認為多巴胺可能會參與其中，但一直沒有受到太多關注。因此，我們著手調查多巴胺在這些後攝入反應中的角色，並大致繪製多巴胺系統的圖譜。多巴胺系統如何反應，而不是當你看到金色拱門時的反應，通常是進行過的實驗，而是當你直接將營養物質送入你的胃，或者在你口渴的時候直接將水送入胃中等等。我們觀察到有不同的人群的多巴胺神經元，調整以回應來自體內的信號。因此，有一些神經元會在胃和腸中有營養物質時作出反應。還有一些神經元會在口渴的老鼠血液再水合時作出反應，基本上就是當你滿足了口渴感時。我們展示了這種激活的目的，或至少是一個目的，就是讓你了解剛吃的東西的效果，基本上是建立味道與其攝入後效果之間的聯繫。攝入食物和液體後延遲的多巴胺信號強化了我剛剛吃的東西的風味以及這對我來說是有益的這一聯繫。那篇論文有一個有趣的地方，並不是我們最初預期的方向，就是對於食物，我想這是相當直觀的，食物有很多風味。你必須學習這些不同風味的含義。對於渴望，大家認為它稍微不那麼明顯，因為渴望不就是水嗎？你難道不是生來就知道水是什麼嗎？還有必要學習關於喝水的任何東西嗎？但這實際上是一個學習問題，部分原因是對於許多動物，可能是大多數動物，渴望與進食有關，而不是單純的飲水。我有一個我特別喜愛的研究，關於新西蘭的兔子。因此，並沒有很多人研究動物如何在野外獲取水分，因為誰會在乎呢？但這其實是挺有趣的。因此，在新西蘭，有一個巨大的兔子問題，因為它們是一種在1800年代被引入的侵入性害蟲，正在吞噬所有土地。因此，對於研究兔子以理解它們的生態系統有很多資金。而且因此，一組研究人員進行了一個實驗，他們在外面建造了一個大圍欄，裡面放了一群兔子。這些兔子不能逃跑，但它們擁有所有的自然食物，那是一個戶外區域。他們還放了一個水槽，這樣兔子就可以一直接觸到清水，並且他們能夠測量兔子飲水的量。他們基本上發現，在一年中的九個月份，兔子根本不喝水。它們飲水量為零，因為它們從食物中獲取所有水分。只有在冬季，當所有的綠色植物都變得枯萎而無法再從中獲取水分時，它們才會喝水。因此，這就是動物與我們對進食行為的思考方式之間非常不同的有趣方面。
但動物必須從食物中獲取水分這一事實引發了一個問題，那就是它們怎麼知道哪些食物能讓它們補充水分呢？
這大概是它們需要學習的，因為你無法僅根據食物的外觀，就能判斷出來。假如你沒有任何經驗，你怎麼可能說：「哦，這是某種水分豐富的食物，當我口渴時這會讓我補充水分，而這一種則不會。」因此，主導這個項目的研究生詹姆斯基本上是通過給老鼠不同的液體，然後測量多巴胺的反應來進行研究。他顯示，在老鼠喝下這些液體後，多巴胺的反應是延遲的，這與血液的補水有關。當血液被補水時，很多多巴胺神經元會被強烈激活。他假設這可能是一種信號，這種多巴胺神經元的延遲激活，讓野生動物能夠學到「我剛吃的食物是可以補水的。」因此，他做了一個實驗，基本上是給他們兩種不同的味道，模仿兩種不同食物的味道，其中一種是能補水的，而另一種則不能。由於他是將水直接注入老鼠的胃中，動物們無法分辨出來。他顯示這些多巴胺神經元對他們學習這種關聯至關重要。所以這就是這個故事。我喜歡它，告訴你為什麼。當我還在大學的時候，由於某些我不記得的原因，我決定進行一個自我實驗，吃一餐水分含量相對較低的食物，比如一塊肉或一些奶酪，知道有些人稱這為生酮餐，但我並不是在吃生酮飲食。我甚至不認為在那時我知道什麼是生酮飲食。接著，下一餐我會吃沙拉和一些水果。然後我會來回變換，通常我每天只吃兩到三次。你知道，總共一天也只有那麼多小時。我發現這樣的飲食讓我感到非常飽足，我覺得我感覺很好，我能想像出各種不同的原因。而且你可能還記得，在90年代推廣的那種飲食理論，人們分開吃碳水化合物或蛋白質，某種程度上這樣的說法也挺奇怪的。當我提到這一點時，我確定會在評論區受到攻擊。這可能不是奇怪，我相信這有某種酶的基礎，解釋為什麼那樣的飲食會有效。如果你喜歡那種方式，隨便你。我對此並沒有特別的看法。但我注意到的一件事是，水分含量低的膳食，無論是因為食物類型的緣故，還是因為它們本身並不是稀釋的，吃這些食物的味覺體驗與吃像大沙拉或類似食物的感覺是不同的。無論如何，我不再這樣做了。我只是停止了，但這是一個有趣的實驗。我認為這是有效率的，因為那時我作為學生的經濟能力非常有限。一般來說，水果和蔬菜的價格通常低於肉類等東西。因此，認真來說，你覺得人類在食物的水分含量下，過量進食或吃得過少的程度是什麼呢？這是一個有趣的問題。你知道，有這樣的建議，如果你感到饑餓，首先喝點東西，喝些水，看看自己是否還覺得餓。這個想法是，或許人類不總是能夠準確感知自己的身體需求，並且有時我們會感到混淆，當我們口渴時反而感到饑餓，當我們餓時卻又感到口渴。有一些證據可以支持這個說法。我會說，在大多數現代生活中，這大概不是一個巨大影響，但這是一個有趣的觀點。這將我們引入口渴的主題，這是你們實驗室廣泛研究的主題，以及滲透壓、鹽攝取等問題。從大體上來看，這些東西是如何聯繫起來的？這意味著，是否有情況是我們真正需要鹽，但最終卻吃了一堆帕馬森奶酪？昨天我被我的團隊調侃，因為有時候我在路上，不喜歡大多數機場和其他地方的食物，所以我會帶一塊好的帕馬森奶酪。我會撕下一片來吃。我可能會有半根黃瓜和一罐，不是罐頭金槍魚，但有這些美味的、在橄欖油中的瓶裝金槍魚。那味道真的很好。這不是罐頭金槍魚。這非常好。在大多數情況下，我寧願吃這些東西直到我能吃到一頓體面的飯，而不是吃飛機上面前的那些食物。我被調侃了，但我注意到，比如有時我吃奶酪，我會想，「哦，其實我真正想要的是鹽。」我真的想要鹽。我今天喝了很多咖啡，也喝了幾杯水。也許我只是渴望鹽，而我感到困惑，過量攝入了這塊奶酪，而實際上我想要的是鹽。你提到我們對於自己所需的理解相當粗略，並且通常在食物組合的情況下我們會過量攝取，鹽、水，還有我們就稱之為卡路里吧，我們在生物層面上是如何準確或不準確地追求這些的？好吧。 我正在回答艱難的問題。我知道。感覺這好像是我的資格考試示例。控制鹽的食慾、水的渴望和卡路里的飢餓，這些都涉及到不同的腦區，主要是不同的神經元，來自身體的不同信號。一般來說，飢餓和口渴是相對獨立的。我會說，飢餓和口渴互動的情況出現在脫水厭食症等現象中。
這是一個觀點：如果我給你一些乾燥的食物，但不給你水，你會吃得少，因為基本上你會脫水，然後你會決定要保持液體平衡，即使我吃得更少的卡路里。我們優先考慮水分攝取。是的，你到某個時候會這樣做。生存的層面。某個時刻你會優先考慮水分。這與長期飲水的概念也有關。許多動物，包括人類，在進食時大多喝水，因為基本上你想抵消食物中的滲透質。然而，對於鈉平衡和口渴來說，想喝水的渴望和對鹽的渴望是緊密相連的，因為這兩個系統的目的是保持血液的組成在正確的濃度。你想擁有正確的血漿滲透濃度，簡單來說，這就是所有鹽的總濃度。雖然這比這更複雜，但並不重要。你還需要專門保持鈉濃度在正確的水平。這兩者之間有非常強大的內在機制。我認為口渴對人來說非常直觀。你會脫水。你失去水分。你會感到口渴。我們現在知道大腦的幾個區域中有一小組神經元控制這一點。它們的運作方式是包含滲透傳感器。這些神經元是血液滲透濃度的傳感器，當血液滲透濃度過高時它們會被激活。這是一個極為敏感的系統，因此你可以感知到血液滲透濃度增加1%所帶來的口渴感，這是相當驚人的。這就是維持鹽平衡的關鍵。確實如此。當血液滲透濃度增加到10%時，你會感到極度不適，而20%時則需要住院。假設不小心喝了一小口海水，這是極其令人厭惡的。你會立刻想喝一些不含鹽的水，乾淨的水。我必須強調，液體恆定系統和水恆定系統有兩個組成部分。一個是這種喝水的渴望，但另一方面，當然還有腎臟。喝鹽水不會讓你陷入非常糟糕的情況的原因在於你的腎臟會過濾出大量的鹽，並導致你只是排尿，然後你就會沒事。這兩者是平衡運作的。腎臟控制著有多少鹽被重新吸收到血液中，而渴望的這種口渴感，則是讓你在各個間隔時間內補充水分到血液中。發現這個口渴電路的實驗令人驚奇。這位名叫班克·安德森的人在1950年代進行研究，他有一個假設，認為大腦中有一個滲透傳感器，我想當然有一些證據可以表明這一點，但在當時數據並沒有強力支持。他給這些山羊注入少量的鹽到大腦的各個地方，推測如果有滲透傳感器，那我就瘋了。我不是笑著想，因為我同情那幾隻山羊，我也同情所有參與那個實驗的人，但這真是個瘋狂的實驗，直接把鹽放進大腦裡？高濃度的鹽水溶液。是的。結果他發現在下丘腦附近有一個小區域，如果你在該區域注入鹽，那些山羊會在五分鐘內喝下大約8公升的水，真是瘋狂，對嗎？然後他推理，這必須就是滲透傳感器。然後他回去刺激那些神經元，結果也是一樣，那隻山羊喝得像瘋了一樣。因此我們現在知道，在下丘腦周圍有幾個小區域，其中一個叫做旁喉腺，另一個叫做，不過它們的名稱其實不重要，但基本上它們都有這些滲透傳感器。液體平衡調節的一個有趣之處在於，你面對的一些挑戰與我們剛才談到的食物攝取調節相同，即你有這種行為，這種攝取行為導致身體的補充，但存在這些延遲，對吧？所以如果你口渴並且喝了一杯水，水被吸收到血液中、血液被再水化，以及班克·安德森在你大腦中發現的這些滲透傳感器感知到這一點並回到正常活動，可能需要20到30分鐘的時間。但當然，如果你曾經有喝水的經驗，你知道你可以在幾分鐘內解除口渴，對吧？所以這是如何在幾秒鐘內工作的？因此，我們早期在我的實驗室中進行的另一個實驗就是提出這個問題，基本上是首次記錄班克發現的那些神經元的活動，他把鹽放入山羊的實驗。我們回到這些神經元，現在是在小鼠身上，小鼠有相同的神經元，你也有相同的神經元，並在口渴的小鼠喝水時記錄它們的活動，並研究會發生什麼。我們看到的是，這些神經元並不等到血液再水化之後再行動。它們也不會像AGRP神經元那樣，不會查看水看他們將喝多少水。但相反地，他們從口腔獲得信號，每當口腔舔水時，他們的活動就會稍微下降。因此，他們以這種方式跟踪經過口腔的水量。他們還獲得來自血液的信號，傳遞血液的滲透濃度，然後將這兩者進行比較。基本上，當小鼠喝了足夠的水以預測血液滲透濃度將返回正常時，這隻小鼠就停止喝水。真是美妙。是的。這簡直美妙。這不可思議。
大腦似乎在以很高的準確度預測一個人需要喝多少水，將其與在口渴狀態下攝取清潔水的愉悅感聯繫起來，這是為了在20分鐘內調整血液的滲透壓。
沒錯。我是說，這種情況令我感到非常高興，因為這意味著大腦作為一個預測器官是如此準確。這也解釋了你可能從日常經驗中注意到的一些有趣的口渴現象。舉例來說，僅僅是讓口腔降溫就能緩解口渴，對吧？如果你在醫院裡不被允許喝任何液體，他們就會給你冰塊讓你吮吸，以緩解口渴。那為什麼會這樣呢？一種想法是，因為水的溫度通常低於你身體的溫度，水流經口腔的感覺總是會使口腔變冷。因此，你學會了，或者這可能是與生俱來的，口腔的降溫就意味著我將要得到補水。
這裡提到的克里斯是克里斯·齊默曼，一名研究生，他做了一個實驗，錄製了這些口渴神經元，只是在小鼠的舌頭上放了一塊冷金屬。當你這樣做時，可以看到這些口渴神經元的活動減少，然後你移走冷金屬時，它們又回升。真是令人驚奇。
這些日常經驗中的一些奇特現象都是與系統如何進化以預測身體會發生什麼有關。我是說，當一個人非常口渴時，喝到真正好的、清澈的、冷的水的感受，沒有什麼能與之相比。當我在聖地亞哥的實驗室時，我曾經帶我的狗去帕洛馬山。有一天，我犯了一個嚴重的錯誤，他是一只鬥牛犬和獒犬的混種。它們很容易過熱，而那天的氣溫比我們預想的要高很多。結果我們沒有帶夠水，實際上對他來說是一個危險的情況。最後我們安全到達山腳，謝天謝地，他還活著，然後遇到了一個水泵，據說是泉水，出來的水特別冷，而他看上去重新充滿了生命。我在知道他重新充滿生命的同時，也重新充滿了生命，這與飢餓時吃食物所帶來的獎勵感截然不同。
沒錯。在明顯缺水的狀況下，對水的基本需求無與倫比。它的美味在某種程度上是食物無法比擬的。我想對此說幾句話。你所提到的飢餓與口渴之間的區別非常有趣。當你刺激這些讓動物口渴的神經元時，小鼠會非常反感。它們會不惜一切代價來避免某些人為地讓它們口渴的事情。所以我們可以人為刺激這些神經元，創造一種虛擬的口渴狀態。它們會不斷按杠桿來讓這一切停下來。而我之前提到的控制飢餓的神經元AGRP則不太在乎。它們不會為了關掉這些神經元而做出太多行為。這就引出了問題：那麼，為什麼當你刺激飢餓神經元時，動物會吃東西呢？我們認為飢餓神經元刺激的主要作用是讓食物本身變得更加吸引人。它使得食物更美味，更具吸引力動機，就像一塊磁鐵一樣。它讓進食的體驗更加愉悅。但它本身並不是那種最不愉快的狀態。至少小鼠不願意為此做出太多反應。而對於口渴，我認為缺水的感覺確實是非常不愉快的。動物只是想避免這一點。因此，我認為這種區別很真實。我認為飢餓和口渴有兩種不同的動機機制。飢餓主要關乎食物的獎勵，而口渴主要是關於這種不愉快感的消除。
沒錯。而且你有篇論文，我本來想詢問你。這篇論文的標題是《前腦口渴迴路通過負增強驅動飲水》。我猜你那篇論文正好闡釋了你剛才提到的觀點。那是前腦迴路。那麼這是不是意味著在這方面有某種學習和認知的元素？還是我們大體上是在談論前腦的某些部分，例如下丘腦，它位於前腦中？
這很有趣。無論出於何種原因，口渴的迴路主要位於前腦。所以我們之前提到的NTS和後區域對飢餓和來自腸道的信號非常重要，而後區域是一種迴圈腦器官，意味著它位於血腦屏障之外。大腦中只有幾個這樣的器官。控制口渴的神經元位於前腦的兩個迴圈腦器官中。一個叫做下底腦器官，另一個叫做OVLT，不過那只是縮寫而已。但為什麼它進化到在前腦中有口渴神經元，而感知營養的神經元更多位於後腦，這一點還不是很清楚。所以肯定有學習的元素，但這些神經元也只是直接感知血液，並感知血液中鹽的濃度變化，以及促進口渴的荷爾蒙，如血管收縮素。
可以根據我們所聽到的內容顯著調整。而這也延伸到一些在我看來甚至更有趣的領域，譬如說，如果人們被告知某一頓餐點包含一小塊魚、一份蔬菜和一份碳水化合物，雖然這頓餐的卡路里可能略少於他們通常在一餐中所吃的食物，但如果他們被告知這是一頓富有營養的餐點，這對他們有益，那麼僅僅這個知識就可以提升飽足感、改善對這頓餐的感受，甚至我相信，我需要再確認一下，但據我記憶，對於這頓餐的美味感受也會提高。因此，人類對於食物的描述非常敏感，不論是與milkshake實驗中的不準確描述，或是準確的食物描述，這意味著這些描述會影響我們的感知，讓我們判斷某樣東西是否對我們有益、味道是否好，以及是否會導致更多或更少的飽足感。考慮到肥胖危機，這是很重要的，更不用說這些即將推出的藥物，人們常常把節食與剝奪和痛苦聯繫在一起。但是如果他們理解到某些食物是有營養的，這至少可以部分緩解卡路里限制帶來的一些痛苦。你對此有什麼看法？
是的。我一直在談論的一件事是這些神經迴路是具有預測性的。它們在進行預測，試圖估計未來會發生什麼。我談到過這些AGRP飢餓神經元，它們如何能夠看到食物，或者收到有關食物的氣味和外觀的輸入，從而預測老鼠將會吃多少卡路里。但我是說，這是老鼠對吧？這一切都是基於老鼠的。老鼠的神經元數量比你這個人少一千倍。所以人類大腦的計算能力用來進行這種預測是遙不可及的，與這些老鼠相比，差異非常巨大。而這些老鼠已經能做出驚人的事情。因此，當你思考人類大腦在預測傳統狀態變化方面的能力，以及所提供的信息如何改變預期的生理結果時，我是說，你是對的。這是一個非常難以研究的元素，因為這發生在人的大腦中，我們無法進行這樣的實驗。但我相信這是非常重要的。我之前提到過一些關於風味與營養條件的實驗。這些實驗的基本原理是，動物學會消費某種風味，因為它會與後來的營養成分關聯起來，這是如何學會消費苦味蔬菜的模型，因為這些蔬菜對你有好處，還能提供營養。因此，人們也對這些實驗進行過研究，這在人體上也是有效的。但他們發現這對於你告訴人類關於他們將要消費的東西的內容是非常敏感的。如果你放置了營養標籤，顯示不同的卡路里數量，那麼他們基本上會調整他們的預期，然後什麼都不會發生。因此，它真的必須非常敏感於你在實驗之前給他們的資訊。我認為這是一個這種情況的例子。
在沒有壓力要求下如何進行飲食，你對食物的知識如何影響你？我喜歡假設你可以坐下來吃一頓餐，而不必太多考慮你的AGRP神經元或其他那些。但鑑於你在這方面有深厚的知識，它是否影響了你對食物渴望的看法，或你身邊其他人的餵食行為，這些又是什麼樣的？知識如何影響了你的飲食行為？
好吧，我在吃東西的時候試圖不去思考太多我的AGRP神經元，因為我認為這種電路是如此複雜，而我們剛開始了解發生了什麼。因此在這個階段我不會使用這種信息，我們只是開始進行要求性的討論。但我認為從生理學和神經科學中有一套基本的建議來自於一些非常簡單的事情。你可能之前在播客上與人談過，這些是塑造你飲食以更健康的方式、限制食物攝入的一些建議。首先，我們已經討論過限制食用超加工食品，增加全食物的攝入，由於許多不同的原因，因為它們更具飽足感，因為它們不會有這種工程化的美味感導致你過量進食。另一個很重要的方面，你一定和一些嘉賓談過的是蛋白質攝入，確保你獲得足夠的蛋白質，因為存在著蛋白質利用的概念。因此如果你不攝入最低量的蛋白質，這將導致你吃更多的卡路里來達到那一最低的蛋白質量。此外，還有因為蛋白質更具飽足感，以及因為食物的熱效應，這意味著你代謝蛋白質所燃燒的卡路里比糖或脂肪更多。
在用餐過程中的液體消耗呢？我曾聽人說過，我們不應該攝入太多液體，因為這會稀釋消化食物的酶。我聽到其他人說這完全是迷思。我想這是一個迷思，因為我認為喝水，人類的確無法完全區分是餓還是渴，因此喝水可以確保你不會因為口渴而進食，也不存在稀釋問題。我認為稀釋並不是問題，儘管水提供的擴張信號有限，但胃和腸道的擴張是你終止進食的重要方式之一，因此從喝水中獲得的擴張感在某種程度上是存在的。
對不起，我說得太快了，這很有趣，因為我沒有意識到液體消耗僅提供有限的膨脹信號。不是液體，而是水，因此其想法是你可以用液體填滿胃，但液體從胃中排空的速度取決於它們的卡路里含量。所以基本上如果你喝水，它很快就會排空到你的腸道中，然後進入你的腸道，逐漸被吸收。如果你喝的是像一杯橙汁的東西，它的排空速度就會慢得多，如果你喝的東西真的脂肪含量很高、卡路里很高的話，排空的速度會極其緩慢，持續數小時，這是因為腸道有一個負反饋循環來控制胃排空。所以當這些第一批營養物質離開你的胃並進入你的腸道時，會產生一些激素，然後回到胃，減緩胃排空的速度。這樣做的目的在於，你不想讓營養物質進入腸道太快。這真的很不安全。感覺非常不愉快，你的腸道只能如此快速地代謝營養物質，所以如果存在卡路里，那麼它會大幅減慢胃的排空，但水卻會很快通過。真是一個美麗的系統。每個環節都有調節，從下丘腦、腦幹到腸道，排空速度則是基於水和橙汁之間的差異，這太了不起了。這也是我認為很難超越這個系統的原因之一，因為這些神經元根據食物的外觀和氣味做出預測，但腸道卻在做自己的計算並傳遞該信息。因此，在每一步都有這些檢查，基本上是在確認你第一次所想的實際上是發生了什麼，因此這是有道理的，因為這對於這些恆定系統的生存至關重要，因此是大量自然選擇的產物。我認為這至少部分解釋了為什麼像GLP1這樣的肽激素需要增加千倍，才能看到顯著且持久的體重變化，因為這個系統是受到強烈調節的。確實。確實。超越恆定狀態是很難的，而安全地超越它則更難，但聽起來你對現在所謂的抗肥胖藥物的整個領域還是相對樂觀的。我非常樂觀。我是說，看看，我覺得在這個階段，這些GLP1藥物已經取得了如此多的進展，令人難以置信的體重減輕，意想不到的健康益處，就我們所能看到的來說真的很安全。我是說，總有可能出現一些新副作用，但這些藥物已經在數百萬人身上使用過，而且使用已經很長一段時間了，目前似乎沒有任何問題出現。因此，我非常樂觀，我認為更重要的是，現在製藥行業重新振興，來調查這個問題。在五年內人們會有很多不同的選擇。它不會僅僅是ozempic或injaro。會有五種、十種不同的藥物可以選擇，它們有稍微不同的副作用概況、稍微不同的療效，或許用於稍微不同的新陳代謝條件的人。因此，真的會有一整套的藥物可以調整你的生理和飢餓感。這與對基本生物學的理解是如此一致，真是太神奇了。而這是我絕佳的機會，讓我能夠清楚地表達我心中的想法，以及所有聽眾和觀眾心中的想法，就是非常感謝您這個絕對全貌且異常清晰的對於飲食、口渴和鹽分調節的解釋，以及這些在每個人的心中、每個人都在聽說的新藥物。我今天學到了很多。我知道其他人也學到了很多。您經營著一個令人難以置信的實驗室。我已經長時間追蹤您的職業生涯。每篇論文都是壯觀的，您所在的領域競爭非常激烈，您在我們對這些重要過程的理解中做出了巨大貢獻。我不僅僅是出於形式這樣說，我知道這是真的，因為我們來自同一個領域，已經認識很長一段時間，並且對您的工作非常熟悉。今天能夠向您學習真是一種特權和禮物，我知道每個人都有同樣的感受。因此，感謝您在繁忙的研究日程和生活中其他重要範疇中抽出時間來這裡教育我們所有人。我學到了很多基本且實用的知識，我知道其他人也學到了很多。非常感謝您。謝謝。這實在是太有趣了。我很高興我們有機會這樣做。我們談論了一些我最喜歡的話題。因此，與另一位神經科學家一起討論這些事情真是太棒了。對。好吧，請再回來。與此同時，感謝您所做的一切。好吧，謝謝。關於今天與扎卡里·奈特博士的討論，想了解更多他的研究或支持他實驗室的工作，請參見節目說明中的連結。如果您從這個播客中獲得了學習或享受，請訂閱我們的YouTube頻道。您也可以在Spotify和Apple上訂閱播客，點擊跟隨按鈕。這是一種出色的零成本方式來支持我們。此外，在Spotify和Apple上，您可以為我們留下高達五顆星的評論。請也查看在今天節目開始和期間提到的贊助商。這是支持這個播客的最佳方式。如果您有問題或評論，或對於播客或您希望我考慮的話題或嘉賓有任何建議，請在YouTube的評論區中留言。我會閱讀所有評論。如果您還沒有在社交媒體上關注我，我在所有社交媒體平台上都是Huberman Lab。
所以這就是 Instagram、前身為 Twitter 的 X、Threads、Facebook 和 LinkedIn。在這些平台上，我探討科學及相關工具，這些內容有些與 Huberman Lab 播客的內容重疊，但大部分卻與 Huberman Lab 播客的內容有所不同。所以再次強調，請在所有社交媒體平台上查找 Huberman Lab。如果你還沒有訂閱我們的神經網路通訊，這是一份每月零成本的通訊，包括播客摘要以及我們所稱的協議的簡短一到三頁 PDF。這些協議涵蓋從學習和神經可塑性到多巴胺調節，再到改善你的睡眠。我們還有一個基礎健身協議，其中詳細介紹了心血管訓練和抗阻訓練的計劃，內容非常詳細。而所有這些都是完全免費的。你只需前往 HubermanLab.com，點擊菜單標籤，向下滾動到通訊並輸入你的電子郵件。我想指出，我們不會與任何人分享你的電子郵件。再次感謝你參加今天與 Dr. Zachary Knight 的討論，最後但同樣重要的是，感謝你對科學的興趣。
In this episode, my guest is Dr. Zachary Knight, Ph.D., a professor of physiology at the University of California, San Francisco (UCSF), and Howard Hughes Medical Institute (HHMI) investigator. We discuss how the brain controls our sense of hunger, satiety, and thirst. He explains how dopamine levels impact our cravings and eating behavior (amount, food choices, etc) and how we develop and can change our food preferences and adjust how much we need to eat to feel satisfied.
We discuss factors that have led to the recent rise in obesity, such as interactions between our genes and the environment and the role of processed foods and food combinations. We also discuss the new class of medications developed for the treatment of obesity and diabetes, including the GLP-1 agonists semaglutide (Ozempic, Wegovy) and tirzepatide (Mounjaro). We discuss how these medications work to promote weight loss, the source of their side effects, and the newer compounds soon to overcome some of those side effects, such as muscle loss.
Dr. Knight provides an exceptionally clear explanation for our sense of hunger, thirst, and food cravings that translates to practical knowledge to help listeners better understand their relationship to food, food choices, and meal size to improve their diet and overall health.
For show notes, including referenced articles and additional resources, please visit hubermanlab.com.
Thank you to our sponsors
AG1: https://drinkag1.com/huberman
BetterHelp: https://betterhelp.com/huberman
Eight Sleep: https://eightsleep.com/huberman
Waking Up: https://wakingup.com/huberman
LMNT: https://drinklmnt.com/huberman
Timestamps
00:00:00 Dr. Zachary Knight
00:02:38 Sponsors: BetterHelp, Helix Sleep & Waking Up
00:07:07 Hunger & Timescales
00:11:28 Body Fat, Leptin, Hunger
00:17:51 Leptin Resistance & Obesity
00:20:52 Hunger, Food Foraging & Feeding Behaviors, AgRP Neurons
00:30:26 Sponsor: AG1
00:32:15 Body Weight & Obesity, Genes & POMC Neurons
00:39:54 Obesity, Genetics & Environmental Factors
00:46:05 Whole Foods, Ultra-Processed Foods & Palatability
00:49:32 Increasing Whole Food Consumption, Sensory Specific Satiety & Learning
00:58:55 Calories vs. Macronutrients, Protein & Salt
01:02:23 Sponsor: LMNT
01:03:58 Challenges of Weight Loss: Hunger & Energy Expenditure
01:09:50 GLP-1 Drug Development, Semaglutide, Ozempic, Wegovy
01:19:03 GLP-1 Drugs: Muscle Loss, Appetite Reduction, Nausea
01:23:24 Pharmacologic & Physiologic Effects; GLP-1 Drugs, Additional Positive Effects
01:30:14 GLP-1-Plus Development, Tirzepatide, Mounjaro, AMG 133
01:34:49 Alpha-MSH & Pharmacology
01:40:41 Dopamine, Eating & Context
01:46:01 Dopamine & Learning, Water Content & Food
01:53:23 Salt, Water & Thirst
02:03:27 Hunger vs. Thirst
02:05:46 Dieting, Nutrition & Mindset
02:09:39 Tools: Improving Diet & Limiting Food Intake
02:14:15 Anti-Obesity Drug Development
02:17:03 Zero-Cost Support, Spotify & Apple Follow & Reviews, YouTube Feedback, Social Media, Neural Network Newsletter